Darifenacin aristo Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti


Darifenacin je metabolizován CYP3A4 a CYP2D6. Vzhledem ke genetické rozdílnosti, přibližně 7 %
bělochů nemá enzym CYP2D6, proto jsou uváděni jako slabí metabolizátoři. Několik procent populace
má zvýšenou hladinu enzymu CYP2D6 (velmi rychlí metabolizátoři). Následující informace se vztahují
k jedincům s normální aktivitou CYP2D6 (silní metabolizátoři), pokud není uvedeno jinak.

Absorpce
Vzhledem k extenzivnímu first pass metabolismu je biologická dostupnost darifenacinu v ustáleném
stavu přibližně 15 % po denní dávce 7,5 mg a 19 % po denní dávce 15 mg. Maximálních hladin v plazmě
je dosaženo přibližně za 7 hodin po podání tablet s prodlouženým uvolňováním a rovnovážného stavu
je dosaženo šestý den aplikace. V rovnovážném stavu je kolísání mezi vrcholovou a minimální hladinou
darifenacinu malé (Peak-to-Trough Fluctuations = PTF: 0,87 pro dávku 7,5 mg a 0,76 pro 15 mg), a tak
je mezi jednotlivými dávkami dobře udržovaná terapeutická koncentrace v plazmě. Při opakovaném
podávání tablet s prodlouženým uvolňováním nemá potrava vliv na farmakokinetiku darifenacinu.

Distribuce
Darifenacin je lipofilní povahy a z 98 % se váže na proteiny plazmy (primárně na kyselý alfa-glykoprotein). Distribuční prostor (Vss) stanovený v ustáleném stavu je odhadován na 163 litrů.

Metabolismus
Po perorálním podání je darifenacin extenzivně metabolizován v játrech.

Darifenacin je významně metabolizován cytochromy CYP3A4 a CYP2D6 v játrech a CYP3A4 ve stěně
střevní. Tři hlavní metabolické cesty jsou:
monohydroxylace v dihydrobenzfuranovém kruhu;
otevření dihydrobenzfuranového kruhu;
N-dealkylace pyrolidinového dusíku.

Výchozími produkty hydroxylace a N-dealkylačního procesu jsou především cirkulující metabolity, ale
žádný významně nepřispívá k celkovému klinickému účinku darifenacinu.

Farmakokinetika darifenacinu v ustáleném stavu je závislá na dávce vzhledem k saturaci enzymu
CYP2D6.

Zdvojení dávky darifenacinu ze 7,5 mg na 15 mg má za následek zvýšení expozice v ustáleném stavu na
150 %. Tato závislost na dávce je pravděpodobně vyvolána saturací katabolického metabolismu
enzymem CYP2D6 s určitou saturací metabolismu CYP3A4 ve stěně střevní.

Vylučování
Po perorálním podání dávky roztoku 14C-darifenacinu zdravým dobrovolníkům bylo přibližně 60 %
radioaktivity nalezeno v moči a 40 % ve stolici. Pouze malé procento (3 %) vyloučené dávky
darifenacinu bylo nalezeno nezměněno. Odhadovaná clearance darifenacinu je 40 litrů/hodinu.
Eliminační poločas darifenacinu po dlouhodobém podávání je přibližně 13-19 hodin.

Zvláštní populace pacientů
Pohlaví

Populační farmakokinetická analýza dat pacientů naznačila, že expozice k darifenacinu byla o 23 % nižší
u mužů než u žen (viz bod 5.1).

Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza dat pacientů naznačila tendenci snížení clearance v závislosti na
věku (19 % na dekádu na základě populační farmakokinetické analýzy studií fáze III u pacientů ve věku
60 až 89 let), viz bod 4.2.

Pediatrická populace
V pediatrické populaci nebyla farmakokinetika darifenacinu stanovena.

CYP2D6 slabí metabolizátoři
Metabolismus darifenacinu u slabých metabolizátorů CYP2D6 je v zásadě zprostředkován CYP3A4.
V jedné farmakokinetické studii byla expozice v ustáleném stavu u slabých metabolizátorů o 164 % a
99 % vyšší v průběhu léčby dávkami 7,5 mg a 15 mg jednou denně. Avšak údaje získané v populační
farmakokinetické analýze fáze III ukazují, že průměrná expozice v ustáleném stavu je o 66 % vyšší
u slabých metabolizátorů ve srovnání se silnými metabolizátory. Bylo zde však významné překrytí
v rozmezí expozic pozorovaných u těchto dvou populací (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
V malé studii jedinců (n=24) s různým stupněm poškození ledvin (clearance kreatininu mezi 10 a
136 ml/min), kterým byl podáván darifenacin 15 mg jednou denně až do dosažení rovnovážného stavu,
nebyl prokázán vztah mezi funkcí ledvin a clearance darifenacinu (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
Farmakokinetika darifenacinu byla studována u jedinců s lehkou (Child Pugh A) nebo středně těžkou
(Child Pugh B) poruchou funkce jater, kterým byl podáván darifenacin 15 mg jednou denně do dosažení
rovnovážného stavu. Mírně zhoršená funkce jater neměla vliv na farmakokinetiku darifenacinu. Avšak
středně těžká porucha funkce jater měla vliv na vazbu darifenacinu na proteiny. Expozice
k nenavázanému darifenacinu byla 4,7krát vyšší u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater než
u jedinců s normální funkcí jater (viz bod 4.2).

Ostatní nejvíce nakupují
 
Skladem | Doprava od 79 Kč
99 Kč
 
Skladem | Doprava od 79 Kč
1 790 Kč
 
Skladem | Doprava od 79 Kč
199 Kč
 
Skladem | Doprava od 79 Kč
609 Kč
 
Skladem | Doprava od 79 Kč
135 Kč
 
Skladem | Doprava od 79 Kč
609 Kč
 
Skladem | Doprava od 79 Kč
499 Kč
 
Skladem | Doprava od 79 Kč
435 Kč
 
Skladem | Doprava od 79 Kč
15 Kč
 
Skladem | Doprava od 79 Kč
309 Kč
 
Skladem | Doprava od 79 Kč
155 Kč
 
Skladem | Doprava od 79 Kč
39 Kč
 
Skladem | Doprava od 79 Kč
99 Kč
 
Skladem | Doprava od 79 Kč
145 Kč
 
Skladem | Doprava od 79 Kč
85 Kč

O projektu

Volně dostupný nekomerční projekt za účelem laického srovnání léčiv na úrovni interakcí, vedlejších účinků, stejně jako cen léčiv a jejich a alternativ

Více informací

  • Email:
  • Eshop