Dapagliflozin viatris Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru Mechanismus účinku

Dapagliflozin je velmi účinný SGLT2 dapagliflozinem snižuje reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu v proximálním renálním
tubulu při souběžném snížení reabsorpce sodíku, což má za následek vylučování glukózy močí
a osmotickou diurézu. Dapagliflozin proto zvyšuje přísun sodíku do distálního tubulu, který zvyšuje
tubulo-glomerulární zpětnou vazbu a snižuje intraglomerulární tlak. To v kombinaci s osmotickou
diurézou vede ke snížení objemového přetížení, snížení krevního tlaku a snížení předtížení i dotížení další účinky patří zvýšení hematokritu a snížení tělesné hmotnosti. Přínosy dapagliflozinu pro srdce
a ledviny nezávisí pouze na snížení glykemie a nejsou omezeny pouze na pacienty s diabetem, jak
bylo prokázáno ve studiích DAPA-HF a DAPA-CKD.

Dapagliflozin zlepšuje plazmatické koncentrace glukózy jak nalačno, tak po jídle tím, že snižuje
reabsorpci glukózy v ledvinách vedoucí k vylučování glukózy močí. Toto vylučování glukózy
interval a udržuje se po dobu trvání léčby. Množství glukózy odstraněné tímto mechanismem
ledvinami závisí na koncentraci glukózy a GFR. U subjektů s normální glykemií má dapagliflozin
nízkou tendenci vyvolávat hypoglykemii. Dapagliflozin nemá vliv na normální endogenní tvorbu
glukózy jako reakci na hypoglykemii. Dapagliflozin účinkuje nezávisle na sekreci inzulinu a účinku
inzulinu. V klinických studiích s dapagliflozinem bylo pozorováno zlepšení v modelu homeostázy
hodnotícím funkci beta buněk
SGLT2 jsou selektivně exprimovány v ledvinách. Dapagliflozin neinhibuje jiné transportéry pro
glukózu důležité pro transport glukózy do periferních tkání a je > 1400krát selektivnější pro SGLTnež pro SGLT1, hlavní transportér v zažívacím traktu zodpovědný za absorpci glukózy.

Farmakodynamické účinky

U zdravých dobrovolníků a u pacientů s diabetem 2. typu bylo pozorováno zvýšené vylučování
glukózy močí po podání dapagliflozinu. U subjektů s diabetem mellitem 2. typu bylo pozorováno
vylučování přibližně 70 g glukózy do moči za den dapagliflozinu 10 mg denně po dobu 12 týdnů. Průkaz dlouhodobé exkrece glukózy byl podán
u subjektů s diabetem 2. typu, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg po dobu 2 let.

Tato exkrece glukózy do moči po podávání dapagliflozinu u subjektů s diabetem 2. typu je též
výsledkem osmotické diurézy a zvýšení objemu moči. Zvýšení objemu moči u subjektů s diabetem
2. typu léčených dapagliflozinem 10 mg bylo po 12 týdnech trvalé a dosahovalo přibližně 375 ml/den.
Zvýšení objemu moči bylo doprovázeno malým a přechodným zvýšením vylučování sodíku do moči,
které nemělo za následek změny sérových koncentrací sodíku.

Přechodně doprovázeno trvalým snížením sérové koncentrace kyseliny močové. Po 24 týdnech bylo snížení
sérové koncentrace kyseliny močové v rozmezí -48,3 až -18,3 mikromolů/l 0,33 mg/100 ml
Klinická účinnost a bezpečnost

Diabetes mellitus 2. typu
Nedílnou součástí léčby diabetu 2. typu je jak zlepšení glykemické kontroly, tak snížení
kardiovaskulární a renální morbidity a mortality.

Bylo provedeno čtrnáct dvojitě zaslepených randomizovaných kontrolovaných klinických studií
u 7 056 dospělých subjektů s diabetem mellitem 2. typu za účelem zhodnocení účinnosti na glykemii
a bezpečnosti dapagliflozinu; dapagliflozin byl v těchto studiích podáván celkem 4 737 subjektům. Ve
12 studiích byla doba léčby 24 týdnů, v 8 studiích s dlouhodobým pokračováním v rozmezí od 24 do
80 týdnů studie trvala 52 týdnů s dlouhodobým prodloužením studie o 52 a 104 týdnů studie 208 týdnů51 % subjektů byli muži, 84 % subjektů běloši, 8 % Asijci, 4 % černoši a 4 % subjektů jiné rasy.
Osmdesát jedna procent provedeny dvě 12týdenní, placebem kontrolované studie u pacientů s neadekvátně kontrolovaným
diabetem a hypertenzí.

Byla provedena studie vlivu na kardiovaskulární systém srovnání s placebem u 17 160 pacientů s diabetem 2. typu, kteří měli nebo neměli potvrzené
kardiovaskulární onemocnění, aby se vyhodnotil účinek na kardiovaskulární a renální příhody.

Kontrola glykemie
Monoterapie
U subjektů s diabetem 2. typu a neadekvátní kontrolou glykemie byla provedena dvojitě zaslepená
placebem kontrolovaná 24týdenní studie a účinnosti dapagliflozinu v monoterapii. Léčba dapagliflozinem jednou denně vedla ke statisticky
významnému
V období rozšíření studie bylo snížení HbA1c trvalé až do týdne 102 úpravě průměrné změny ve srovnání s výchozí hodnotou pro dapagliflozin 10 mg, resp. placebo
Tabulka 2. Výsledky ve 24. týdnu v monoterapii.

Monoterapie
Dapagliflozin
10 mg
Placebo
nb 70 HbA1c Výchozí Subjekty HbA1c < 7 %
po úpravě na výchozí hodnotu 50,8§ 31,Tělesná hmotnost Výchozí aLOCF: Poslední provedené sledování bVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijního léčivého přípravku v krátkodobém
dvojitě zaslepeném uspořádání
cNejmenší čtverec průměrné hodnoty upravené na výchozí hodnotu
*hodnota p < 0,0001 proti placebu
§ Nebylo hodnoceno z pohledu statistické významnosti, což je důsledkem sekvenčního testování sekundárních cílových
parametrů.

Přídavná kombinovaná léčba
V 52týdenní klinické studii non-inferiority s aktivní kontrolou dapagliflozin jako přídavná léčba k metforminu ve srovnání s derivátem sulfonylmočoviny Ve srovnání s glipizidem výsledky ukázaly podobné průměrné snížení HbA1c v týdnu 52 inferiorituHbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou –0,32 % pro dapagliflozin a –0,14 % pro glipizid.
V 208. týdnu byla upravená průměrná změna HbA1c –0,10 % pro dapagliflozin a 0,20 % pro glipizid.
V 52. týdnu, resp. 104. týdnu, resp. 208. týdnu byl ve skupině léčené dapagliflozinem 4,3 %, resp. 5,0 %hypoglykemie ve srovnání se skupinou léčenou glipizidem 104. týdnu, resp. 208. týdnu zůstávalo ve studii 56,2 %, resp. 39,7 % subjektů léčených
dapagliflozinem a 50,0 %, resp. 34,6 % subjektů léčených glipizidem.

Tabulka 3. Výsledky v 52. týdnu dapagliflozin a glipizid jako přídavnou léčbu k metforminu

Parametr Dapagliflozin +
metformin
Glipizid + metformin
nb 400 HbA1c Výchozí hodnota Tělesná hmotnost Výchozí hodnota a LOCF: Poslední provedené sledování
b Randomizované a léčené subjekty s výchozí a alespoň jednou další naměřenou hodnotou účinnosti
c Průměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
d Není inferiorní vůči glipizid + metformin
* hodnota p < 0,
Ve 24. týdnu studie bylo prokázáno statisticky významné snížení HbA1c po podávání dapagliflozinu
jako přídavné léčby k metforminu, glimepiridu, metforminu a derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptinu
placebo
Snížení hodnot HbA1c bylo trvalé i ve 24. týdnu ve studiích s kombinovanou léčbou a inzulin10 mg, resp. placebo přidáván k sitagliptinu průměrná změna ve 48. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou –0,30 %, resp. 0,38 %. Ve studii přidání
k metforminu bylo snížení HbA1c dále trvalé i ve 102. týdnu průměrnou změnu ve srovnání s výchozí hodnotou pro dapagliflozin 10 mg, resp. placebo104. týdnu pro inzulin bylo upravená průměrná změna snížení HbA1c –0,71 %, resp. –0,06 % pro dapagliflozin 10 mg, resp.
placebo. Ve 48. týdnu, resp. 104. týdnu byla dávka inzulinu u subjektů léčených dapagliflozinem
10 mg ve srovnání s výchozí dávkou stabilní na průměrné dávce 76 IU/den. V placebo skupině bylo ve
48. týdnu, resp. 104. týdnu zaznamenáno zvýšení průměrné dávky o 10,5 IU/den, resp. 18,3 IU/den ve
srovnání s výchozí hodnotou pokračujících ve studii ve 104. týdnu byl ve skupině s dapagliflozinem 10 mg 72,4 %, resp. 54,8 %
v placebové skupině.

Tabulka 4. Výsledky 24týdenních přidaným k metforminu nebo sitagliptinu
Kombinace přidání k
Metformin1 Inhibitor DPP-4 metformin Dapagliflozin
10 mg
Placebo Dapagliflozin
10 mg
Placebo
nb 135 137 223 HbA1c Výchozí hodnota
hodnotac -0,84 -0,30 -0,45 0,Rozdíl vs. placeboc -0,54* -0,48*
Subjekty dosáhly:
HbA1c < 7 %
Upraveno na výchozí
hodnotu 40,6** 25,9
Tělesná hmotnost Výchozí hodnota
hodnotac -2,86 -0,89 -2,14 0,Rozdíl vs. placeboc -1,97* -1,89*
Metformin ≥ 1 500 mg/den
Sitagliptin 100 mg/den
a LOCF: Poslední provedené sledování b Všechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijní léčby ve dvojitě zaslepené klinické studii
v krátkodobé dvojitě zaslepené části
c Průměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
* hodnota p < 0,0001 vs. placebo + perorální přípravek snižující hladinu glukózy
** hodnota p < 0,05 vs. placebo + perorální přípravek snižující hladinu glukózy

Tabulka 5. Výsledky 24týdenních placebem kontrolovaných klinických studií s dapagliflozinem
přidaným k derivátu sulfonylmočoviny sulfonylmočoviny

Kombinace přidání k
Derivát sulfonylmočoviny
Derivát sulfonylmočoviny
+ metformin Dapagliflozin
10 mg
Placebo Dapagliflozin
10 mg
Placebo
nb 151 145 108 HbA1c Výchozí hodnota Subjekty HbA1c < 7% Upraveno na výchozí
hodnotu 31,7* 13,0 31,8* 11, Kombinace přidání k
Derivát sulfonylmočoviny
Derivát sulfonylmočoviny
+ metformin Dapagliflozin
10 mg
Placebo Dapagliflozin
10 mg
Placebo
Tělesná hmotnost Výchozí hodnota Glimepirid 4 mg/den
Metformin která musí být alespoň polovinou maximální dávky derivátu sulfonylmočoviny po dobu nejméně 8 týdnů před zařazením do
studie.
a Randomizovaní a léčení pacienti s výchozí hodnotou a alespoň jednou další hodnotou měření účinnosti
b Sloupce 1 a 2, HbA1c analyzovaná za použití LOCF c Průměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
d LOCF: Poslední provedené sledování e LRM: Longitudinální analýza opakovaných měření
* p-hodnota < 0,0001 versus placebo + perorální přípravek
Tabulka 6. Výsledky ve 24. týdnu s dapagliflozinem v kombinaci s inzulinem hladinu glukózy
Parametr
Dapagliflozin 10 mg
+ inzulin
± perorální přípravky
snižující
hladinu glukózyPlacebo
+ inzulin
± perorální přípravky snižující
hladinu glukózynb 194 HbA1c Výchozí hodnota Tělesná hmotnost Výchozí hodnota Průměrná denní dávka inzulinu
Výchozí hodnota Subjekty s průměrným snížením
denní dávky inzulinu alespoň
o 10 % b Všechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijní léčby ve dvojitě zaslepeném uspořádání
v průběhu krátkodobé dvojitě zaslepené části klinické studie
c Průměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu a přítomnost léčivého přípravku snižujícího hladinu glukózy
* hodnota p < 0,0001 vs. placebo + inzulin ± perorální přípravek snižující hladinu glukózy
** hodnota p < 0,05 vs. placebo + inzulin ± perorální přípravek snižující hladinu glukózy
Režimy titrace inzulinu směrem nahoru byly možné pouze tehdy, pokud subjekty splnily předem definovaná kritéria FPG.
Na počátku bylo 50 % subjektů pouze na monoterapii inzulinem; 50 % bylo na 1 nebo 2 perorálních přípravcích snižujících
hladinu glukózy v kombinaci s inzulinem: z této druhé skupiny bylo 80 % na samotném metforminu, 12 % na metforminu
v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a zbytek na jiných perorálních přípravcích snižujících hladinu glukózy.

V kombinaci s metforminem u dříve neléčených pacientů
Celkem 1 236 dříve neléčených pacientů s neadekvátní kontrolou diabetu 2. typu a ≤ 12 %a bezpečnost dapagliflozinu pacientů ve srovnání s léčbou jednotlivými léčivými látkami.

Léčba dapagliflozinem 10 mg v kombinaci s metforminem zlepšení hodnoty HbA1c ve srovnání s podáváním jednotlivých složek snížení plazmatické glukózy nalačno hmotnosti
Tabulka 7. Výsledky ve 24. týdnu dapagliflozinem a metforminem u dříve neléčených pacientů
Parametr
Dapagliflozin
10 mg
+ Metformin
Dapagliflozin 10 mg

Metformin
nb 211b 219b 208b
HbA1c Výchozí hodnota hodnotouc -1,98 -1,45 -1,Rozdíl ve srovnání s dapagliflozinemc -0,53*
Rozdíl ve srovnání s metforminemc -0,54* -0,01
a LOCF: poslední provedené sledování b Všichni randomizovaní pacienti, kteří užili alespoň jednu dávku dvojitě zaslepeného studijního léčivého přípravku během
krátkodobého dvojitě zaslepeného období.
c Průměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu.
* Hodnota p < 0,
Kombinovaná léčba s exenatidem s prodlouženým uvolňováním
Ve 28týdenní dvojitě zaslepené studii s aktivní kontrolou byla srovnávána kombinace dapagliflozinu
a exenatidu s prodlouženým uvolňováním resp. samotným exenatidem s prodlouženým uvolňováním u subjektů s nedostatečnou kontrolou
glykemie na samotném metforminu snížení hodnoty HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou. Skupina s kombinovanou léčbou
dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vykazovala vyšší snížení hodnoty
HbA1c od výchozí hodnoty ve srovnání s podáním samotného dapagliflozinu, resp. s podáním
samotného exenatidu s prodlouženým účinkem
Tabulka 8. Výsledky jedné 28týdenní studie s dapagliflozinem a exenatidem s prodlouženým
uvolňováním ve srovnání se samotným dapagliflozinem, resp. se samotným exenatidem s
prodlouženým uvolňováním, v kombinaci s metforminem
Parametr
Dapagliflozin 10 mg QD
+
exenatid 2 mg
s prodlouženým
uvolňováním QW
Dapagliflozin
10 mg QD
+
placebo QW
Exenatid 2 mg
s prodlouženým
uvolňováním QW
+
placebo QD
n 228 230 HbA1c Výchozí hodnota srovnání s výchozí hodnotou pro
kombinaci a samotný léčivý
přípravek -0,59*

-0,38**

Parametr
Dapagliflozin 10 mg QD
+
exenatid 2 mg
s prodlouženým
uvolňováním QW
Dapagliflozin
10 mg QD
+
placebo QW
Exenatid 2 mg
s prodlouženým
uvolňováním QW
+
placebo QD
Subjekty, které dosáhly
HbA1c < 7 % 44,7 19,1 26,Tělesná hmotnost Výchozí hodnota hodnotoua -3,55 -2,22 -1,Průměrný rozdíl změny ve
srovnání s výchozí hodnotou pro
kombinaci a samotný léčivý
přípravek
-1,33*


-2,00*

QD = jednou denně, QW = jednou týdně, N = počet pacientů, CI = interval spolehlivosti
a Upravené průměry nejmenších čtverců hodnotou ve 28. týdnu jsou modelovány za pomoci smíšeného modelu s opakovaným měřením oblast, stratifikaci výchozí hodnoty HbA1c a výchozí hodnoty jako kovariační faktory.
* p < 0,001, **p < 0,Všechny hodnoty p jsou upraveny na multiplicitu.
Analýza nezahrnuje měření po záchranné léčbě a po předčasném ukončení léčby studijním léčivým
přípravkem.

Hladina plazmatické glukózy nalačno
Léčba dapagliflozinem 10 mg v monoterapii nebo po přidání k metforminu, glimepiridu, metforminu
a derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptinu ke statisticky významnému snížení FPG srovnání s placebem 1. týden a udržel se ve studiích trvajících 104 týdny.

Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vedla k
významně většímu snížení FPG ve 28. týdnu: -3,66 mmol/l dapagliflozinem -2,73 mmol/l
Ve studii zaměřené na pacienty s diabetem s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2, vedla léčba
dapagliflozinem ke snížení FPG ve 24. týdnu: -1,19 mmol/l
Postprandiální hladina glukózy
Léčba dapagliflozinem 10 mg přidaným ke glimepiridu vedla ke statisticky významnému snížení
hladiny glukózy 2 hodiny po jídle po 24 týdnech a účinek se udržel i po 48 týdnech. Léčba
dapagliflozinem 10 mg přidaným k sitagliptinu 24 týdnech ke snížení postprandiální hladiny glukózy 2 hodiny po jídle a byla trvalá i po 48 týdnech.
Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vedla ve
28. týdnu k významně většímu snížení postprandiální hladiny glukózy 2 hodiny po jídle ve srovnání
s kterýmkoli léčivým přípravkem samotným.

Tělesná hmotnost
Léčba dapagliflozinem 10 mg v monoterapii nebo jako přídavná léčba k metforminu, glimepiridu,
metforminu a derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptinu insulinu vedla ke statisticky významnému snížení tělesné hmotnosti po 24 týdnech tabulky 4 a 5dapagliflozinem přidaným k sitagliptinu s placebem –2,22 kg. Po 102 týdnech byl rozdíl pro dapagliflozin jako přídavné léčby k metforminu ve
srovnání s placebem, resp. jako přídavné léčby k inzulinu –2,14, resp. –2,88 kg.

Podávání dapagliflozinu jako přídavné léčby k metforminu ve studii non-inferiority s aktivní kontrolou
vedlo k významnému snížení tělesné hmotnosti o –4,65 kg po 52 týdnech ve srovnání s glipizidem
dapagliflozinu 10 mg a exenatidu s prodlouženým uvolňováním prokázala významně větší snížení
tělesné hmotnosti ve srovnání s kterýmkoli léčivým přípravkem samotným
Ve 24týdenní klinické studii se 182 diabetiky za použití dvouenergetické rentgenové absorpciometrie
s placebem plus metformin prokázáno snížení tělesné hmotnosti a hmotnosti tělesného tuku měřeného
metodou DXA, spíše než ztráta svalové tkáně nebo ztráta tekutin. V podstudii za použití zobrazení
magnetickou rezonancí vedla léčba dapagliflozinem plus metformin k číselnému snížení viscerální
tukové tkáně ve srovnání s léčbou placebem plus metformin.

Krevní tlak
V předem specifikované celkové analýze 13 placebem kontrolovaných klinických studií vedla léčba
dapagliflozinem 10 mg ve 24. týdnu ke změně systolického, resp. diastolického krevního tlaku ve
srovnání s výchozí hodnotou o –3,7 mmHg, resp. o –1,8 mmHg vs. –0,5 mmHg, resp. –0,5 mmHg ve
skupině, které bylo podáváno placebo. Podobný pokles byl pozorován po dobu až 104 týdnů.

Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vedla
k významně většímu snížení systolického krevního tlaku ve 28. týdnu samotným dapagliflozinem uvolňováním
Ve dvou 12týdenních, placebem kontrolovaných studiích bylo celkem 1 062 pacientů s neadekvátně
kontrolovaným diabetem typu 2 a hypertenzí nebo blokátory receptoru pro angiotensin v jedné studii a ACE inhibitory nebo blokátory receptoru pro
angiotensin plus jedno další antihypertenzivum v další studiiplacebem. Léčba dapagliflozinem 10 mg plus obvyklá antidiabetická léčba vedla v týdnu 12 u obou
studií ke zlepšení HbA1c a ke snížení systolického krevního tlaku korigovaného na placebo v průměru
o 3,1, resp. 4,3 mmHg.

Ve studii zaměřené na pacienty s diabetem s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2, vedla léčba
dapagliflozinem ke snížení systolického krevního tlaku v sedě ve 24. týdnu: -4,8 mmHg ve srovnání
s -1,7 mmHg pro placebo
Kontrola glykemie u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin CKD 3A
Účinnost dapagliflozinu byla hodnocena ve studii zaměřené na pacienty s diabetem s eGFR ≥ 45 až
< 60 ml/min/1,73 m2, kteří měli nedostatečnou kontrolu glykemie při obvyklé péči. Léčba
dapagliflozinem vedla ke snížení HbA1c a tělesné hmotnosti ve srovnání s placebem
Tabulka 9. Výsledky placebem kontrolované studie dapagliflozinu u pacientů s diabetem s eGFR
≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2 ve 24. týdnu


Dapagliflozina
10 mg
Placeboa
nb 159 HbA1c Výchozí hodnota
Dapagliflozina
10 mg
Placeboa
Tělesná hmotnost Výchozí hodnota hodnotyc -3,42 -2,Rozdíl v procentuální změně od
placebac -1,43*
a Metformin nebo metformin-hydrochlorid byly součástí obvyklé péče u 69,4 %, resp. 64,0 % pacientů na dapagliflozinu,
resp. placebu.
b Průměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
c Odvozeno od průměru nejmenších čtverců upravených na výchozí hodnotu
* p < 0,
Pacienti s bazální hodnotou HbA1c ≥ 9 %
Podle předem specifikované analýzy subjektů s bazální hodnotou HbA1c ≥ 9,0 % vedla léčba
dapagliflozinem 10 mg v monoterapii ke statisticky významnému snížení HbA1c ve 24. týdnu
resp. placebo1,32 %, resp. - 0,53 % pro dapagliflozin, resp. placebo
Vliv na kardiovaskulární a renální systém
Studie vlivu dapagliflozinu na kardiovaskulární systém randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie provedená za účelem zjištění
vlivu dapagliflozinu na kardiovaskulární systém ve srovnání s placebem, když byl dapagliflozin přidán
ke standardní léčbě. Všichni pacienti měli diabetes mellitus 2. typu a buďto nejméně dva další
kardiovaskulární rizikové faktory rizikových faktorů jako je dyslipidemie, hypertenze nebo současné používání tabákukardiovaskulární onemocnění.

Z celkového počtu 17 160 randomizovaných pacientů mělo 6 974 pacientů kardiovaskulární onemocnění a 10 186 pacientů onemocnění. 8 582 pacientů bylo randomizováno do ramene s dapagliflozinem 10 mg a 8 578 pacientů
do ramene s placebem a pacienti byli sledováni po dobu 4,2 let
Průměrný věk studované populace byl 63,9 let; 37,4 % ženského pohlaví. Celkem 22,4 % mělo
diabetes po dobu ≤ 5 let, průměrné trvání diabetu bylo 11,9 let. Průměrná hodnota HbA1c byla 8,3 %
a průměrná hodnota BMI byla 32,1 kg/m2.

Na začátku studie mělo 10,0 % pacientů v anamnéze srdeční selhání. Průměrná hodnota eGFR byla
85,2 ml/min/1,73 m2; 7,4 % pacientů mělo hodnotu eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 a 30,3 % pacientů
mělo mikro- nebo makroalbuminurii
Na začátku studie většina pacientů včetně metforminu Primárními složenými cílovými parametry byly čas do první příhody úmrtí z kardiovaskulárních
příčin, infarkt myokardu nebo ischemická cévní mozková příhoda hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Sekundárními složenými
cílovými parametry byly renální složený cílový parametr a úmrtí ze všech příčin.

Závažné kardiovaskulární příhody
Byla prokázána non-inferiorita dapagliflozinu 10 mg ve srovnání s placebem u složeného parametru
úmrtí z kardiovaskulárních
příčin, infarktu myokardu nebo ischemické cévní mozkové příhody
Srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin
Dapagliflozin 10 mg prokázal superioritu ve srovnání s placebem v prevenci kombinované
hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin v léčebném účinku byl akcentován hospitalizacemi pro srdeční selhání a nebyl zjištěn pro úmrtí
z kardiovaskulárních příčin
Prospěch z léčby dapagliflozinem ve srovnání s placebem byl pozorován u pacientů s potvrzeným
kardiovaskulárním onemocněním i bez kardiovaskulárního onemocnění, u pacientů se srdečním
selháním i bez srdečního selhání na počátku léčby a byl konzistentní ve všech klíčových podskupinách
zahrnujících věk, pohlaví, funkci ledvin
Obrázek 1: Čas do první hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních
příčin


Rizikoví pacienti zahrnují počet ohrožených pacientů na začátku sledovaného období.
HR=poměr rizik, CI=interval spolehlivosti.

Výsledky týkající se primárních a sekundárních cílových parametrů jsou uvedeny na obrázku 2. Pro
MACE nebyla prokázána superiorita dapagliflozinu ve srovnání s placebem renální cílový parametr a mortalita ze všech příčin proto nebyly testovány jako součást konfirmační
vyšetřovací metody.

Léčebná skupina
Dapagliflozin Placebo
Pacienti s příhodami
Dapagliflozin:
Placebo:
Rizikoví pacienti
Měsíce od randomizace
Dapagliflozin vs. Placebo
HR Obrázek 2: Vliv léčby na primární složené cílové parametry a jejich komponenty, resp.
sekundární cílové parametry a jejich komponenty


Složený renální cílový parametr definovaný jako: trvale potvrzený pokles ≥ 40 % eGFR na eGFR < 60 ml/min/1,73 ma/nebo konečné stadium onemocnění ledvin Hodnoty p jsou oboustranné. Hodnoty p pro sekundární složené renální cílové parametry a jednotlivé komponenty jsou
nominální. Čas do první příhody byl analyzován v modelu proporcionálních rizik dle Coxe. Počet prvních příhod pro
jednotlivé komponenty je skutečný počet prvních příhod pro každou komponentu a nezvyšuje počet příhod ve složeném
cílovém parametru.
CI=interval spolehlivosti

Nefropatie
Dapagliflozin snížil výskyt příhod složeného parametru potvrzeného trvalého poklesu eGFR,
konečného stadia onemocnění ledvin a úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin. Rozdíl mezi
skupinami byl ovlivněn zejména snížením výskytu příhod z renálních příčin; trvalým poklesem eGFR,
konečným stadiem onemocnění ledvin a úmrtím z renálních příčin
Poměr rizik a úmrtí z renální příčiny
Dále dapagliflozin snížil nový výskyt trvalé albuminurie regresi makroalbuminurie
Srdeční selhání

Dapagliflozin a prevence nežádoucích příhod srdečního selhání multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie u pacientů se srdečním
selháním a zhoršení srdečního selhání, k určení vlivu dapagliflozinu ve srovnání s placebem, pokud je
dapagliflozin přidán k standardní základní léčbě.

Z 4 744 pacientů bylo 2 373 pacientů randomizováno do skupiny s dapagliflozinem 10 mg a 2 pacientů do skupiny s placebem a obě skupiny byly sledovány po dobu 18 měsíců věk studované populace byl 66 let, muži tvořili 77 %.
Primární cílové parametry
Složený parametr hospitalizace pro srdeční selhání/úmrtí z kardiovaskulárních příčin
Složený parametr úmrtí z kardiovaskulárních příčin/infarktu myokardu/ischemická cévní mozková
příhoda
Komponenty složených cílových parametrů
Hospitalizace pro srdeční selhání
Úmrtí z kardiovaskulárních příčin Infarkt myokardu
Ischemická cévní mozková příhoda
Renální složený cílový parametr
Sekundární cílové parametry
Renální komponenty:
Trvalý pokles eGFR konečného stadia onemocnění ledvin
Úmrtí z renálních příčin
Úmrtí ze všech příčin
Lepší dapagliflozin Lepší placebo
Placebo n Hodnota p Poměr rizik 417 212 756 245 393 235 370 120 529 496 286 803 249 441 231 480 221 19 10 570 0.<0.0.0.0.0.<0.<0.0.0.0.0.83 0.93 0.98 0.89 1.01 0.76 0.54 0.31 0.60 0.93 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.
Na začátku léčby bylo 67,5 % pacientů klasifikováno jako NYHA II, 31,6 % pacientů jako III
a 0,9 % pacientů jako NYHA IV, medián LVEF byl 32 %, 56 % srdečních selhání bylo z
ischemických příčin, 36 % srdečních selhání z neischemických příčin a 8 % srdečních selhání bylo
neznámé etiologie. V každé léčebné skupině mělo 42 % pacientů v anamnéze diabetes mellitus 2. typu
a další 3 % pacientů v každé skupině byli klasifikováni jako pacienti s diabetem mellitem 2. typu na
základě HbA1c ≥ 6,5 % při zařazení do studie i randomizaci. Pacienti byli léčeni standardně;
94 % pacientů bylo léčeno ACE-I, ARB nebo inhibitorem neprilysinu receptoru pro angiotensin
mineralokortikoidních receptorů implantabilní zdravotnický prostředek
Do studie byli zařazení pacienti s eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2. Průměrná hodnota eGFR byla
66 ml/min/1,73 m2, 41 % pacientů mělo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 a 15 % pacientů mělo
eGFR < 45 ml/min/1,73 m2.

Úmrtí z kardiovaskulární příčiny a zhoršení srdečního selhání
Dapagliflozin prokázal superioritu ve srovnání s placebem v prevenci primárního složeného cílového
parametru kardiovaskulárního úmrtí, hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentního příjmu pro
srdeční selhání celou dobu trvání studie
Obrázek 3: Čas do prvního výskytu složeného parametru úmrtí z kardiovaskulární příčiny,
hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentní příjem pro srdeční selhání


Urgentní příjem pro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na pohotovostním
oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečního selhání Pacienti v riziku je počet pacientů v riziku na začátku období.

Pacienti s příhodou

Dapagliflozin:
Placebo:
Pacienti v riziku
Měsíce od randomizace
Dapagliflozin vs. Placebo
HR Dapagliflozin
Všechny tři složky primárního složeného cílového parametru se projevily jednotlivě v léčebném
účinku
Obrázek 4: Vlivy léčby na primární složený cílový parametr, na jeho složky a na úmrtí ze všech
příčin


Urgentní příjem pro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na pohotovostním
oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečního selhání Počet prvních příhod pro jednotlivé složky je skutečný počet prvních příhod pro každou složku zvlášť a nepřičítá se k počtu
příhod složeného cílového parametru.
Frekvence výskytu příhod je uvedena jako počet sledovaných subjektů s příhodou na 100 pacientoroků.
„p“ pro jednotlivé složky a úmrtí ze všech příčin jsou nominální hodnoty.

Dapagliflozin také snížil celkový počet příhod hospitalizací pro srdeční selhání a úmrtí z kardiovaskulárních příčin; ve skupině s dapagliflozinem bylo 567 příhod ve srovnání
s 742 příhodami ve skupině s placebem
Přínos léčby dapagliflozinem byl pozorován jak u pacientů se srdečním selháním a s diabetem
mellitem 2. typu, tak u pacientů bez onemocnění diabetem. Dapagliflozin snížil primární složený
cílový parametr úmrtí z kardiovaskulárních příčin a zhoršení srdečního selhání s HR 0,75 0,63; 0,90
Přínos léčby dapagliflozinem ve srovnání s placebem u primárního cílového parametru byl také
konzistentní v dalších klíčových podskupinách, včetně souběžné léčby srdečního selhání, funkce
ledvin
„Příhody“ hlášené pacientem - příznaky srdečního selhání
Účinek léčby dapagliflozinem na příznaky srdečního selhání byl hodnocen podle dotazníku Total
Symptom Score Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Charakteristiky HR příhodyPoměr rizik
Hodnota p
Zahrnuje úmrtí z kardiovaskulární
příčiny, hospitalizaci pro srdeční
selhání nebo urgentní příjem pro
srdeční selhání
Hospitalizace pro srdeční
selhání
Urgentní příjem pro
srdeční selhání
Úmrtí z kardiovaskulární
příčiny
Úmrtí ze všech příčin
Dapagliflozin lepší Placebo lepší
Dapagliflozin
Placebo
386 231 10 227 502 318 23 273 0.74 0.70 0.43 0.82 <0.<0.0.0.0.5 0.8 1 1.25 276 a ortopnoe. Skóre se pohybuje od 0 do 100, přičemž vyšší skóre představuje lepší zdravotní stav.

Léčba dapagliflozinem vedla u příznaků srdečního selhání ke statisticky významnému a klinicky
významnému prospěchu z léčby ve srovnání s placebem, měřeno změnou ve srovnání s výchozí
hodnotou v 8. měsíci podle dotazníku KCCQ-TSS, K výsledkům přispěla jak frekvence symptomů, tak zátěž v důsledku symptomů. Přínos léčby byl
patrný jak ve zlepšení symptomů srdečního selhání, tak v prevenci zhoršení symptomů srdečního
selhání.

V analýzách respondentů byl podíl pacientů s klinicky významným zlepšením podle dotazníku
KCCQ-TSS ve srovnání s výchozí hodnotou po 8 měsících, definované jako 5 a více bodů, vyšší ve
skupině léčené dapagliflozinem ve srovnání s placebem. Podíl pacientů s klinicky významným
zhoršením, definovaným jako 5 a více bodů, byl nižší ve skupině léčené dapagliflozinem ve srovnání
s placebem. Přínosy pozorované léčbou dapagliflozinem přetrvávaly při aplikaci konzervativnějších
mezních hodnot pro větší klinicky významnou změnu
Tabulka 10. Počet a procento pacientů s klinicky významným zlepšením a zhoršením
onemocnění podle dotazníku KCCQ-TSS po 8 měsících

Změna od výchozí hodnoty
v 8 měsících:
Dapagliflozin
10 mg
na = 2 Placebo
na =
Zlepšení n zlepšeníb
n zlepšeníb
Odds ratioc
Hodnota-pf
≥ 5 bodů 933 0,≥ 10 bodů 689 0,≥ 15 bodů 474 0,Zhoršení n zhoršeníd
n zhoršeníd
Odds ratioe
Hodnota-pf
≥ 5 bodů 537 < 0,≥ 10 bodů 395 < 0,a Počet pacientů pozorovaných podle dotazníku KCCQ-TSS, nebo kteří zemřeli do 8 měsíců.
b Počet pacientů, u kterých bylo pozorováno zlepšení alespoň o 5, 10 nebo 15 bodů ve srovnání s výchozí hodnotou. Pacienti,
kteří zemřeli před určeným časovým bodem se počítají jako pacienti bez zlepšení.
c Pro zlepšení, odds ratio > 1 upřednostňuje dapagliflozin 10 mg.
d Počet pacientů, u kterých bylo pozorováno zhoršení alespoň o 5 nebo 10 bodů ve srovnání s výchozí hodnotou. Pacienti,
kteří zemřeli před určeným časovým bodem se počítají jako pacienti se zhoršením.
e Pro zhoršení, odds ratio < 1 upřednostňuje dapagliflozin 10 mg.
f „p“ jsou nominální hodnoty

Nefropatie
Došlo k několika příhodám renálního složeného cílového parametru o ≥ 50 %, ESKD nebo úmrtí z renální příčinyve skupině s placebem.

Chronické onemocnění ledvin

Studie hodnotící účinek dapagliflozinu na ledviny a kardiovaskulární mortalitu u pacientů
s chronickým onemocněním ledvin dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin s eGFR ≥ 25 až < 75 ml/min/1,73 m2 a albuminurií dapagliflozinu ve srovnání s placebem, pokud se přidá k základní standardní léčbě, na výskyt
složeného cílového parametru ≥ 50 % trvalého poklesu eGFR, onemocnění ledvin v konečném stadiu
transplantace ledvin
Z 4 304 pacientů bylo 2 152 randomizováno do skupiny s dapagliflozinem 10 mg a 2 152 do skupiny
s placebem a sledováno s mediánem 28,5 měsíce. Léčba pokračovala, pokud eGFR během studie
poklesl na hladinu pod 25 ml/min/1,73 m2 a mohla pokračovat v případech, kdy byla nutná dialýza.

Průměrný věk studované populace byl 61,8 let, 66,9 % bylo mužů. Na začátku byla průměrná hodnota
eGFR 43,1 ml/min/1,73 m2 a střední hodnota UACR byla 949,3 mg/g, 44,1 % pacientů mělo eGFR až < 45 ml/min/1,73 m2 a 14,5 % mělo eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. 67,5 % pacientů mělo diabetes
mellitus 2. typu. Pacienti byli na terapii standardní péčí inhibitorem enzymu konvertujícího angiotensin
Studie byla z hlediska účinnosti před plánovanou analýzou na základě doporučení nezávislého výboru
pro monitorování údajů předčasně zastavena. Dapagliflozin byl superiorní v porovnání s placebem
v prevenci primárního složeného cílového parametru z ≥ 50% trvalého poklesu eGFR, dosažení
konečného stadia onemocnění ledvin, kardiovaskulární nebo renální smrti. Na základě Kaplan-
Meierova grafu pro dobu do prvního výskytu primárního složeného cílového parametru byl léčebný
účinek evidentní počínaje čtvrtým měsícem a byl zachován až do konce studie
Obrázek 5: Doba do prvního výskytu primárního složeného cílového parametru, ≥ 50% trvalý
pokles eGFR, konečné onemocnění ledvin, kardiovaskulární nebo renální smrt


Pacienti s rizikem je počet pacientů s rizikem na počátku období.

Všechny čtyři složky primárního složeného cílového parametru individuálně přispěly k léčebnému
účinku. Dapagliflozin také snížil výskyt složeného cílového parametru ≥ 50% trvalého poklesu eGFR,
konečného stadia onemocnění ledvin nebo smrti z renálních příčin a kombinovaného cílového
parametru kardiovaskulární smrti a hospitalizace pro srdeční selhání. Léčba dapagliflozinem zlepšila
celkové přežití u pacientů s chronickým onemocněním ledvin s významným snížením mortality ze
všech příčin
Pacienti s příhodou
Dapagliflozin:
Placebo:
HR Měsíce od randomizace
Dapagliflozin
Pacienti v riziku
Obrázek 6: Účinky léčby pro primární a sekundární složené cílové parametry, jejich jednotlivé
složky a úmrtnost ze všech příčin


Počet prvních událostí pro jednotlivé komponenty je skutečný počet prvních událostí pro každou komponentu a nepřičítá se
k počtu událostí ve složeném cílovém parametru.
Míra příhod je uvedena jako počet subjektů s příhodou na 100 pacientoroků sledování.
Odhady poměru rizik nejsou uvedeny pro podskupiny s celkovým počtem méně než 15 událostí, obě ramena dohromady.

Přínos léčby dapagliflozinem byl konzistentní u pacientů s chronickým onemocněním ledvin
s diabetem mellitem 2. typu a bez něj. Dapagliflozin snížil výskyt primárního složeného cílového
parametru ≥ 50% trvalého poklesu eGFR, konečného stadia onemocnění ledvin, kardiovaskulární nebo
renální smrti s HR 0,64 0,35; 0,72
Přínos léčby dapagliflozinem oproti placebu v primárním cílovém parametru byl rovněž konzistentní
v dalších klíčových podskupinách, včetně eGFR, věku, pohlaví a regionu.
≥ 50% trvalý pokles
eGFR
Charakteristiky HR HR Dapagliflozin Placebo
Sekundární cílový parametr
Složený cílový parametr z ≥
50% trvalého poklesu eGFR,
konečného stadia onemocnění
ledvin, kardiovaskulární nebo
renální smrti

Složený cílový parametr z
≥ 50% trvalého poklesu
eGFR, konečného stadia
onemocnění ledvin nebo
renální smrti
Složený cílový parametr z
kardiovaskulární smrti nebo
hospitalizace pro srdeční
selhání
Všechny příčiny úmrtí
Komponenty složených
cílových parametrů
Konečné stadium onemocnění
ledvin
Trvalý eGFR
< 15 ml/min/1,73 mChronická léčba dialýzou
Transplantace ledviny
Kardiovaskulární smrt
Renální smrt
Hospitalizace pro
srdeční selhání
Dapagliflozin – lepší Placebo – lepší
0.34 0.7 1 1.197 142 100 101 112 109 84 68 65 37 312 243 138 146 201 161 120 99 80 71 0.61 0.56 0.71 0.69 0.53 0.64 0.67 0.66 0.81 0.51 <0.<0.
Pediatrická populace

Diabetes mellitus 2. typu
V klinické studii u dětí a dospívajících ve věku 10-24 let s diabetem mellitem 2. typu bylo 39 pacientů
randomizováno na dapagliflozin 10 mg a 33 pacientů na placebo, jako přídavnou léčbu k metforminu,
inzulinu nebo ke kombinaci metforminu a inzulinu. Při randomizaci bylo 74 % pacientů ve věku
< 18 let. Upravená průměrná změna HbA1c pro dapagliflozin ve srovnání s placebem od výchozí
hodnoty do 24. týdne byla -0,75 % průměrná změna HbA1c pro dapagliflozin ve srovnání s placebem -0,59 % věkové skupině ≥ 18 let byla průměrná změna HbA1c od výchozí hodnoty -1,52 % ve skupině léčené
dapagliflozinem podobná jako u dospělé populace léčené dapagliflozinem. Bezpečnost a snášenlivost byly také
potvrzeny ve 28týdenním prodloužení studie bezpečnosti.

Srdeční selhání a chronické onemocnění ledvin
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s dapagliflozinem u všech podskupin pediatrické populace v prevenci kardiovaskulárních příhod
u pacientů s chronickým srdečním selháním a v léčbě chronického onemocnění ledvin o použití u pediatrické populace viz bod 4.2