Dalmevin Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání na lačno je vildagliptin rychle absorbován a vrchol koncentrace v plazmě byl
pozorován za 1,7 hodiny. Potrava mírně prodlužuje dobu dosažení vrcholu koncentrace v plazmě na
2,5 hodiny, ale nemění celkovou expozici (AUC). Podávání vildagliptinu s jídlem má za následek
snížení Cmax (19 %). Velikost změny však není klinicky významná, takže vildagliptin může být podáván
s nebo bez jídla. Absolutní biologická dostupnost je 85 %.
Distribuce
Vazba vildagliptinu na proteiny plazmy je nízká (9,3 %) a vildagliptin je rovnoměrně distribuován mezi
plazmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v rovnovážném stavu je po
intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární distribuci.
Biotransformace
Metabolizmus je hlavní eliminační cestou vildagliptinu u člověka. Odhaduje se, že se takto vyloučí 69 %
dávky. Hlavní metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní, je výsledkem hydrolýzy kyanové části
molekuly a odpovídá 57 % podané dávky s následnou glukuronidovou (BQS867) a amidovou
hydrolýzou (4 % dávky). Údaje in vitro u mikrozomů lidských ledvin nasvědčují, že ledviny mohou být
hlavním orgánem přispívajícím k hydrolýze vildagliptinu na jeho hlavní inaktivní metabolit LAY 151.
Podle in vivo studií u DPP-4 deficientních potkanů přispívá DPP-4 částečně k hydrolýze vildagliptinu.
Vildagliptin není metabolizován enzymy CYP 450 v jakémkoli kvantifikovatelném rozsahu. Podle
metabolické clearance vildagliptinu se nedá předpokládat, že by byl ovlivněn souběžně podávanými
léky, které jsou CYP 450 inhibitory nebo induktory. V in vitro studiích bylo demonstrováno, že
vildagliptin neinhibuje/neindukuje enzymy CYP 450. Proto není pravděpodobné, že by vildagliptin
ovlivňoval metabolickou clearance souběžně podávaných léků metabolizovaných enzymy CYP 1A2,
CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo CYP 3A4/5.
Eliminace
Po perorálním podání [14C] vildagliptinu bylo přibližně 85 % vyloučeno do moči a 15 % dávky bylo
nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23 % dávky vildagliptinu
v nezměněné formě. Po intravenózní aplikaci zdravým jedincům byla celková plazmatická a renální
clearance 41 a 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním podání je přibližně 2 hodiny.
Eliminační poločas po perorálním podání je 3 hodiny.
Linearita/nelinearita
V terapeutickém rozmezí dávek Cmax vildagliptinu a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace za čas
(AUC) stoupaly v závislosti na dávce.
Charakteristika u specifických skupin pacientů
Pohlaví
U zdravých jedinců, mužů a žen v širokém rozmezí věkovém a body mass indexu (BMI) nebyly
pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky. DPP-4 inhibice vildagliptinem není
pohlavím ovlivněna.
Starší jedinci
U zdravých starších jedinců (≥70 roků) byla celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou denně)
zvýšena o 32 %, s 18 % zvýšením vrcholové koncentrace v plazmě, ve srovnání s mladými zdravými
jedinci (18–40 roků). Tyto změny však nejsou považovány za klinicky významné. Inhibice DPP-vildagliptinem není ovlivněna věkem.
Porucha funkce jater
Vliv zhoršené funkce jater na farmakokinetiku vildagliptinu byl studován u pacientů s mírným, středně
závažným a závažným zhoršením funkce jater, podle Child-Pugh skóre (rozmezí od 6 pro mírné do pro závažné) ve srovnání se zdravými jedinci. Po jedné dávce pacientům s mírným až středně závažným
zhoršením funkce jater byla expozice vildagliptinu snížena (20 % a 8 %), zatímco u pacientů se
závažným zhoršením funkce jater byla expozice vildagliptinu zvýšena o 22 %. Maximální změna
(zvýšení nebo snížení) v expozici vildagliptinu je ~ 30 %, což není považováno za klinicky relevantní.
Není korelace mezi závažností onemocnění jater a změnami expozice vildagliptinu.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s různými stupni chronické poruchy funkce ledvin, definovanými pomocí clearance
kreatininu (mírný: 50 až <80 ml/min, středně těžký: 30 až <50 ml/min a těžký: <30 ml/min), byla
provedena otevřená studie opakovaných dávek ke zhodnocení farmakokinetiky nižší terapeutické dávky
vildagliptinu (50 mg jednou denně), v porovnání s kontrolní skupinou zdravých dobrovolníků.
AUC vildagliptinu se zvýšila v průměru 1,4krát u pacientů s mírným stupněm poruchy funkce ledvin,
1,7krát u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 2krát u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin, v porovnání s normálními zdravými jedinci. AUC metabolitů LAY151 a BQS867 se zvýšila
v průměru o 1,5násobek u pacientů s mírným stupněm poruchy funkce ledvin, o 3násobek u pacientů se
středně těžkou poruchou funkce ledvin a o 7násobek u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.
Omezené údaje u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) ukazují, že expozice
vildagliptinu je podobná expozici vildagliptinu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.
Koncentrace LAY151 byly přibližně 2–3násobně vyšší než u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.
Vildagliptin byl v omezeném množství eliminován hemodialýzou (3 % po 3–4hodinové hemodialýze,
iniciované 4 hodiny po podání dávky).
Etnická skupina
Omezené údaje naznačují, že rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku vildagliptinu.