Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
DALMEVIN 50 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje vildagliptinum 50 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 48 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Bílá až slabě nažloutlá, kulatá, plochá, z obou stran hladká nepotahovaná tableta se zkosenými okraji
o průměru 8 mm
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Vildagliptin je indikován jako přídatná léčba k dietě a cvičení ke zlepšení kontroly glykemie u dospělých
s diabetes mellitus typu 2:
• jako monoterapie u pacientů, u kterých metformin není vhodný kvůli kontraindikacím nebo
nesnášenlivosti.
• v kombinaci s ostatními léčivými přípravky, určenými k léčbě diabetu, včetně inzulinu, pokud
tyto léčivé přípravky neposkytují adekvátní kontrolu glykemie (viz body 4.4, 4.5 a 5.1 pro data
dostupná k různým kombinacím).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Při podávání jako monoterapie, v kombinaci s metforminem, v kombinaci s thiazolidindionem,
v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey nebo v kombinaci s inzulinem (s metforminem
nebo bez) se doporučuje denní dávka vildagliptinu 100 mg, podávaná jako jedna dávka 50 mg ráno
a jedna dávka 50 mg večer.
Při podávání ve dvojkombinaci s derivátem sulfonylurey se doporučuje dávka vildagliptinu 50 mg,
podávaná jednou denně ráno. U této skupiny pacientů nebyla dávka 100 mg vildagliptinu podávaná
jednou denně účinnější než dávka 50 mg vildagliptinu.
Pokud se přípravek užívá v kombinaci s derivátem sulfonylurey, může být zvážena nižší dávka derivátu
sulfonylurey ke snížení rizika hypoglykemie.
Dávky vyšší než 100 mg se nedoporučují.
Pokud se dávka vildagliptinu vynechá, má být užita, jakmile si pacient vzpomene. Dvojitá dávka nemá
být užita ve stejný den.
Bezpečnost a účinnost vildagliptinu jako perorální léčby v trojkombinaci s metforminem
a thiazolidindionem nebyla stanovena.
Další informace týkající se zvláštních skupin pacientů
Starší pacienti (≥ 65 roků)
U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz také body 5.1 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (clearance kreatininu
≥50 ml/min). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů
v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) je doporučená dávka vildagliptinu 50 mg jednou denně
(viz také body 4.4, 5.1 a 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů se zhoršením funkce jater nesmí být DALMEVIN podáván, včetně pacientů, kteří mají
zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) >3x nad horní
hranicí normálu (ULN) před zahájením léčby (viz také body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Podávání přípravku DALMEVIN dětem a dospívajícím (<18 let) se nedoporučuje. Bezpečnost
a účinnost přípravku DALMEVIN u dětí a dospívajících (<18 let) nebyla stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje (viz také bod 5.1).
Způsob podání
Perorální podání
DALMEVIN může být podáván s jídlem nebo na lačno (viz také bod 5.2).
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Obecně
Vildagliptin není substituentem inzulinu u pacientů, kteří vyžadují inzulin. DALMEVIN nemá být
užíván u pacientů s diabetem typu 1 nebo k léčbě diabetické ketoacidózy.
Porucha funkce ledvin
Zkušenosti u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) na hemodialýze jsou omezené.
DALMEVIN má proto být u těchto pacientů používán s opatrností (viz také body 4.2, 5.1 a 5.2).
Porucha funkce jater
DALMEVIN nemá být podáván pacientům se zhoršenou funkcí jater, včetně pacientů, kteří mají
zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) >3x nad horní
hranicí normálu (ULN) před zahájením léčby (viz také body 4.2 a 5.2).
Monitorování jaterních enzymů
Byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto případech byli pacienti
obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a výsledky funkčních jaterních testů se po vysazení
léčby vrátily k normálním hodnotám. Jaterní funkční testy mají být provedeny před zahájením léčby
vildagliptinem, aby byly známy jejich výchozí hodnoty. Jaterní funkční testy mají být během prvního
roku léčby vildagliptinem monitorovány v tříměsíčních intervalech, dále pak pravidelně v průběhu
léčby. Pacientům, u kterých se zjistí zvýšení hladin transamináz, má být pro potvrzení nálezů provedeno
další vyšetření funkce jater. U těchto pacientů má být prováděno i nadále vyšetření jaterních funkcí, a to
až do doby, než se abnormalita(y) vrátí k normálním hodnotám. Pokud by zvýšení AST nebo ALT bylo
3x vyšší než horní hranice normálu (ULN) nebo zvýšení přetrvávalo, doporučuje se léčbu vildagliptinem
ukončit.
U pacientů, u kterých se objeví žloutenka nebo jiné příznaky naznačující poškození funkce jater, má být
léčba vildagliptinem ukončena.
Po vysazení vildagliptinu a normalizaci výsledků jaterních funkčních testů nesmí být léčba
vildagliptinem znovu zahájena.
Srdeční selhání
Klinická studie s podáváním vildagliptinu u pacientů s funkční klasifikací podle NYHA (New York
Heart Association) třídy I-III ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se změnou funkce levé
komory nebo se zhoršením preexistujícího městnavého srdečního selhání v porovnání s placebem.
Klinická zkušenost u pacientů s funkční třídou NYHA III léčených vildagliptinem je dosud omezená
a výsledky jsou nejednoznačné (viz bod 5.1).
Nejsou zkušenosti s podáváním vildagliptinu v klinických studiích pacientům s NYHA funkční třídy
IV, proto se jeho podávání těmto pacientům nedoporučuje.
Poruchy kůže
Ve studiích toxicity byly u opic zaznamenány kožní léze včetně puchýřů a ulcerace na končetinách (viz
bod 5.3). Ačkoli v klinických studiích nebyl pozorován zvýšený výskyt kožních lézí, byla získána
omezená zkušenost u pacientů s diabetickými kožními komplikacemi. Po uvedení přípravku na trh byly
navíc hlášeny bulózní nebo exfoliativní kožní léze. Proto je u pacientů s diabetem doporučena pravidelná
kontrola a sledování kožních poruch, jako je tvorba puchýřů nebo vředů.
Akutní pankreatitida
Užívání vildagliptinu bylo spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienti mají být informováni
o typickém příznaku akutní pankreatitidy.
Pokud je podezření na pankreatitidu, vildagliptin je třeba vysadit; pokud je potvrzena akutní
pankreatitida, léčba vildagliptinem nemá být znovu zahájena. U pacientů s akutní pankreatitidou
v anamnéze je třeba dbát opatrnosti.
Hypoglykemie
Deriváty sulfonylurey jsou známé tím, že způsobují hypoglykemii. Pacienti užívající vildagliptin
v kombinaci s derivátem sulfonylurey mohou být ohroženi hypoglykemií. Proto může být zvážena nižší
dávka derivátu sulfonylurey, aby se snížilo riziko hypoglykemie.
Pomocné látky
DALMEVIN obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Vildagliptin má nízký potenciál pro interakce se souběžně podávanými léčivými přípravky. Protože
vildagliptin není substrát pro enzymy cytochromu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje enzymy
CYP 450, není pravděpodobné, že by ovlivňoval léčivé látky, které jsou substráty, inhibitory nebo
induktory těchto enzymů.
Kombinace s pioglitazonem, metforminem a glibenklamidem
Výsledky studií provedené s těmito perorálními antidiabetiky neprokázaly klinicky relevantní
farmakokinetické interakce.
Digoxin (Pgp substrát), warfarin (CYP2C9 substrát)
Klinické studie provedené u zdravých jedinců neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické
interakce. Tyto studie však nebyly provedeny na cílové populaci.
Kombinace s amlodipinem, ramiprilem, valsartanem nebo simvastatinem
Studie interakce lék-lék na zdravých jedincích byly provedeny s amlodipinem, ramiprilem, valsartanem
a simvastatinem. V těchto studiích nebyly při souběžném podávání vildagliptinu pozorovány žádné
klinicky relevantní farmakokinetické interakce.
Kombinace s ACE-inhibitory
U pacientů užívajících současně ACE-inhibitory může být zvýšené riziko vzniku angioedému (viz bod
4.8).
Stejně jako u jiných perorálních antidiabetik může být hypoglykemický účinek vildagliptinu snížen
určitými léčivými látkami, jako jsou thiazidy, kortikosteroidy, thyroidální přípravky
a sympatomimetika.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití vildagliptinu u těhotných žen. Studie na zvířatech
prokázaly ve vysokých dávkách reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není
známé. Z důvodu nedostatku údajů u člověka se DALMEVIN během těhotenství nemá užívat.
Kojení
Není známo, zda se u člověka vildagliptin vylučuje do mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly,
že vildagliptin do mléka vylučován je. DALMEVIN se během kojení nesmí užívat.
Fertilita
S vildagliptinem nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek na lidskou fertilitu (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti, u kterých
se jako nežádoucí účinek objeví závratě, nesmí řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Údaje o bezpečnosti byly získány z celkového počtu 5 451 pacientů exponovaných vildagliptinu v denní
dávce 100 mg (50 mg dvakrát denně) v randomizovaných, dvojitě-zaslepených, placebem
kontrolovaných klinických studiích, které trvaly alespoň 12 týdnů. Z tohoto počtu pacientů dostávalo
622 vildagliptin v monoterapii a 829 pacientů dostávalo placebo.
Většina nežádoucích účinků v těchto studiích byla mírného a přechodného charakteru a nevyžadovala
přerušení léčby. Nebyla nalezena souvislost mezi nežádoucími účinky a věkem, etnikem, délkou léčby
nebo denní dávkou. Hypoglykemie byla hlášena u pacientů užívajících vildagliptin souběžně
s derivátem sulfonylurey a inzulinem. Při užívání vildagliptinu bylo hlášeno riziko akutní pankreatitidy
(viz bod 4.4).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin ve dvojitě slepé studii jako monoterapii
a kteří dostávali přídavnou terapii, jsou uvedeny níže pro každou indikaci podle třídy orgánových
systémů a absolutní frekvence. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až
<1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny
podle klesající závažnosti.
Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin v monoterapii nebo jako
přídatnou léčbu v kontrolovaných klinických studiích a v postmarketingovém sledování
Třída orgánových systémů – nežádoucí účinek Frekvence
Infekce a infestace
Nazofaryngitida Velmi časté
Infekce horních cest dýchacích Časté
Poruchy metabolismu a výživy
Hypoglykemie Méně časté
Poruchy nervového systému
Závrať Časté
Bolest hlavy Časté
Třes Časté
Poruchy oka
Rozmazané vidění Časté
Gastrointestinální poruchy
Zácpa Časté
Nauzea Časté
Gastroesofageální refluxní choroba Časté
Průjem Časté
Bolest břicha, včetně bolesti v nadbřišku Časté
Zvracení Časté
Plynatost Méně časté
Pankreatitida Vzácné
Poruchy jater a žlučových cest
Hepatitida Není známo*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Hyperhidróza Časté
Vyrážka Časté
Pruritus Časté
Dermatitida Časté
Kopřivka Méně časté
Exfoliativní a bulózní kožní léze včetně bulózního
pemfigoidu
Není známo*
Kožní vaskulitida Není známo*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Třída orgánových systémů – nežádoucí účinek Frekvence
Artralgie Časté
Myalgie Časté
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Erektilní dysfunkce Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Asténie Časté
Periferní edém Časté
Únava Méně časté
Zimnice Méně časté
Vyšetření
Abnormální jaterní funkční testy Méně časté
Zvýšení hmotnosti Méně časté
*Na základě postmarketingového sledování
Popis vybraných nežádoucích účinků
Porucha funkce jater
Byly hlášeny vzácné případy hepatální dysfunkce (včetně hepatitidy). V těchto případech byli pacienti
obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a jaterní funkce se vrátily k normálu po vysazení
léčby. V údajích z klinických studií kontrolované monoterapie a přídavné terapie v trvání až 24 týdnů
byl výskyt zvýšených hodnot ALT nebo AST ≥ 3x ULN (klasifikovaný jako současný na alespoň 2 za
sebou jdoucích měřeních nebo při konečné návštěvě za trvání léčby) 0,2 % pro vildagliptin 50 mg jednou
denně, 0,3 % pro vildagliptin 50 mg dvakrát denně a 0,2 % pro všechny komparátory. Tato zvýšení
transamináz byla obvykle asymptomatická, neprogresivní ve své povaze a nebyla spojena s cholestázou
nebo žloutenkou.
Angioedém
Při podávání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy angioedému s podobnou četností jako u kontrol.
Větší podíl případů byl hlášen, když byl vildagliptin podáván v kombinaci s inhibitorem angiotenzin
konvertujícího enzymu (ACE inhibitorem). Většina případů byla z hlediska závažnosti mírná a byla
vyřešena s pokračující léčbou vildagliptinem.
Hypoglykemie
Případy hypoglykemie byly méně časté, když byl vildagliptin (0,4%) používán v monoterapii ve
srovnávacích kontrolovaných studiích monoterapie s aktivním komparátorem nebo placebem (0,2%).
Nebyly hlášeny žádné těžké nebo závažné případy hypoglykemie. Při užívání jako přídatná terapie
k metforminu se hypoglykemie vyskytla u 1 % pacientů léčených vildagliptinem a u 0,4 % pacientů
léčených placebem. Když byl přidán pioglitazon, vyskytla se hypoglykemie u 0,6 % pacientů léčených
vildagliptinem a u 1,9 % pacientů léčených placebem. Když byl přidán derivát sulfonylurey, vyskytla
se hypoglykemie u 1,2 % pacientů léčených vildagliptinem a u 0,6 % pacientů léčených placebem. Když
byl přidán derivát sulfonylurey a metformin, vyskytla se hypoglykemie u 5,1 % pacientů léčených
vildagliptinem a u 1,9 % pacientů léčených placebem. U pacientů užívajících vildagliptin v kombinaci
s inzulinem byl výskyt hypoglykemie 14 % u vildagliptinu a 16 % u placeba.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Informace týkající se předávkování vildagliptinem jsou omezené.
Symptomy
Informace o možných symptomech předávkování byly převzaty ze studie snášenlivosti se vzrůstající
dávkou, kdy byl zdravým jedincům podáván vildagliptin po dobu 10 dnů. Po dávce 400 mg byly tři
případy bolesti svalů a jednotlivé případy mírné a transientní parestezie, horečka, otoky a přechodné
zvýšení hladin lipázy. Při dávce 600 mg se u jednoho subjektu objevily otoky nohou a rukou, zvýšení
kreatinfosfokinázy (CPK), aspartátaminotransferázy (AST), C-reaktivního proteinu (CRP) a hladiny
myoglobinu. U tří dalších jedinců byly zjištěny otoky nohou a ve dvou případech parestezie. Všechny
symptomy a laboratorní abnormality vymizely bez léčby po vysazení studovaného léčivého přípravku.
Léčba
V případě předávkování se doporučuje podpůrná léčba. Vildagliptin nelze odstranit hemodialýzou.
Nicméně hlavní metabolit vznikající hydrolýzou (LAY 151) může být hemodialýzou odstraněn.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léky užívané při léčbě diabetu, inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4),
ATC kód: A10BHVildagliptin patří do skupiny stimulátorů ostrůvků a je účinným a selektivním DPP-4 inhibitorem.
Mechanismus účinku
Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením
endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 (glukagonu-podobný peptid 1) a GIP
(glukózo-dependentní insulinotropní polypeptid) na lačno i po jídle.
Farmakodynamické účinky
Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta buněk ke
glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba vildagliptinem
50–100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery funkce beta buněk včetně
HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), poměr proinzulinu a inzulinu a měření citlivosti funkce
beta buněk na opakované toleranční testy. U nediabetických jedinců (s normální glykemií) vildagliptin
nestimuluje sekreci inzulinu ani nesnižuje hladiny glukózy.
Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze
s výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.
Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin
inkretinového hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným snížením
glykemie.
Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku není při léčbě
vildagliptinem pozorován.
Klinická účinnost a bezpečnost
Více než 15 000 pacientů s diabetem typu 2 se účastnilo dvojitě slepých, placebem nebo aktivně
kontrolovaných klinických studiích, kdy doba léčby byla více než dva roky. V těchto studiích byl
vildagliptin podáván více než 9 000 pacientům v denní dávce 50 mg jednou denně, 50 mg dvakrát denně
nebo 100 mg jednou denně. Počet mužů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg jednou denně nebo 100 mg
denně, byl přes 5 000; počet žen byl přes 4 000. Více než 1 900 pacientů, kteří dostávali vildagliptin
50 mg jednou denně nebo 100 mg denně, bylo starších ≥ 65 roků. V těchto studiích byl vildagliptin
podáván jako monoterapie pacientům s diabetem typu 2 bez předchozí léčby nebo v kombinaci
pacientům, u kterých nebyl diabetes adekvátně upraven jinými antidiabetiky.
Souhrnně, vildagliptin zlepšoval regulaci glykemie, pokud byl podáván formou monoterapie nebo
užíván v kombinaci s metforminem, derivátem sulfonylurey, a thiazolidindionem. Toto bylo hodnoceno
klinicky relevantním snížením HbA1c od výchozí hodnoty endpointu studie (viz Tabulka 2).
Snížení HbA1c v klinických studiích s vildagliptinem bylo větší u pacientů s vyšší výchozí hodnotou
HbA1c.
V 52týdenní dvojitě slepé kontrolované studii snížil vildagliptin (50 mg dvakrát denně) výchozí hodnotu
HbA1c o -1 % v porovnání s -1,6 % u metforminu (titrován na 2 g/den), i když nebylo dosaženo
statisticky významné non-inferiority. Pacienti léčení vildagliptinem hlásili signifikantně nižší výskyt
gastrointestinálních nežádoucích reakcí ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni metforminem.
Ve 24týdenní dvojitě slepé kontrolované studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván
s rosiglitazonem (8 mg jednou denně). Průměrné snížení bylo -1,20 % s vildagliptinem a -1,48 % pro
rosiglitazon u pacientů při výchozí hodnotě HbA1c 8,7 %. U pacientů, kteří dostávali rosiglitazon, bylo
pozorováno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti (+1,6 kg), zatímco u pacientů, kteří dostávali
vildagliptin, nedošlo ke zvýšení tělesné hmotnosti (-0,3 kg). Incidence periferních edémů byla nižší
u skupiny s vildagliptinem, než u skupiny s rosiglitazonem (2,1 % proti 4,1 %).
V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s gliklazidem (až
320 mg/den). Po dvou letech bylo průměrné snížení HbA1c -0,5 % u vildagliptinu a -0,6 % u gliklazidu,
ze střední výchozí hodnoty HbA1c 8,6 %. Nebylo dosaženo statistické non-inferiority. Vildagliptin byl
asociován s méně hypoglykemickými událostmi (0,7 %) než gliklazid (1,7 %).
Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (v dávce 50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg
jednou denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem (průměrná denní dávka:
020 mg). Průměrné snížení z výchozích hodnot HbA1c 8,4 % bylo -0,9 % při přidání vildagliptinu
k metforminu a -1,0 % při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon spolu
s metforminem byl pozorován průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg ve srovnání s 0,3 kg u pacientů, kteří
užívali vildagliptin současně s metforminem.
V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až
mg/den - průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní
dávka: 1 894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,4 % při kombinaci vildagliptinu
a metforminu a -0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, ze střední výchozí hodnoty HbA1c
7,3 %. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence
hypoglykemie byla signifikantně nižší ve skupině vildagliptinu (1,7 %) ve srovnání se skupinou
glimepiridu (16,2 %). V době hodnocení (po 2 letech) byl HbA1c v obou léčených skupinách podobný
výchozím hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly v hypoglykemii zůstaly stejné.
V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem
(průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem (dávka
metforminu na začátku léčby 1 928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,81 % při
kombinaci vildagliptinu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1c 8,4 %) a -0,85 % při kombinaci
gliklazidu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1c 8,5 %); bylo dosaženo statistické
non-inferiority (95 % CI -0,11–0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg
v porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.
V klinické studii trvající 24 týdnů byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených
pacientů hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu (postupně titrovaných
do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1 000 mg dvakrát denně). Vildagliptin/metformin
50 mg/1 000 mg dvakrát denně redukovaly HbA1c o -1,82 %, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg
dvakrát denně o -1,61 %, metformin 1 000 mg dvakrát denně o -1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát
denně o -1,09 % ze střední výchozí hodnoty HbA1c 8,6 %. Pokles HbA1c pozorovaný u pacientů
s výchozí hodnotou ≥10,0 % byl vyšší.
Ve 24týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii
byl hodnocen léčebný účinek vildagliptinu 50 mg jedenkrát denně v porovnání s placebem u pacientů s diabetem typu 2 a středně těžkou poruchou funkce ledvin (N=294) nebo těžkou poruchou
funkce ledvin (N=221). 68,8 % pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 80,5 % pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin bylo léčeno při vstupu do studie inzulínem (průměrná denní dávka
56 jednotek a 51,6 jednotek, v uvedeném pořadí). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
vildagliptin významně snižoval HbA1c v porovnání s placebem (rozdíl -0,53 %) z průměrné výchozí
hodnoty 7,9 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin vildagliptin významně snižoval HbA1c,
v porovnání s placebem (rozdíl -0,56 %) z průměrné výchozí hodnoty 7,7 %.
24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
v kombinaci s metforminem (≥ 1 500 mg denně) a glimepiridem (≥ 4 mg denně). Vildagliptin
v kombinaci s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s placebem. Průměrné
placebem korigované snížení HbA1c bylo o -0,76 % z průměrné výchozí hodnoty 8,8 %.
24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
v kombinaci se stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu (průměrná denní
dávka 41 jednotek), při současném užívání metforminu (N=276) nebo bez současného užívání
metforminu (N=173). Vildagliptin v kombinaci s inzulinem významně snížil HbA1c v porovnání
s placebem. V celkové populaci bylo placebem korigované průměrné snížení -0,72 % HbA1c
z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,8 %. V podskupině léčené inzulinem se současným užíváním
metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c -0,63 % a v podskupině léčené
inzulinem bez současného užívání metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení
HbA1c -0,84 %. Četnost výskytu hypoglykemie v celkové populaci byla 8,4 % ve skupině
s vildagliptinem a 7,2 % v placebo skupině. U pacientů užívajících vildagliptin nebyl pozorován téměř
žádný nárůst hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek
hmotnosti (-0,7 kg).
V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který nebyl odpovídajícím
způsobem kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu
80 IU/den), bylo průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
přidaného k inzulinu významně větší než u placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Četnost výskytu
hypoglykemie byla nižší u skupiny s vildagliptinem než v placebo skupině (22,9 % oproti 29,6 %).
V 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii, vedené u pacientů s diabetem
typu 2 a městnavým srdečním selháním (NYHA funkční třída I-III) se hodnotil účinek vildagliptinu
50 mg dvakrát denně (N=128) v porovnání s placebem (N=126) na ejekční frakci levé komory (LVEF).
Podávání vildagliptinu nebylo spojeno se změnou funkce levé komory nebo zhoršením předcházejícího
městnavého srdečního selhání. Přisouzené kardiovaskulární příhody byly celkově vyrovnané.
U pacientů se srdečním selháním NYHA třídy III léčených vildagliptinem bylo o něco více srdečních
příhod v porovnání s placebem. Při počátečním stanovení kardiovaskulárního rizika však byla porušena
rovnováha upřednostňující placebo a počet příhod byl nízký, což znemožňuje stanovit spolehlivé závěry.
Vildagliptin významně snižuje HbA1c v porovnání s placebem (rozdíl o 0,6 %), z průměrné výchozí
hodnoty 7,8 % v týdnu 16. V podskupině třídy NYHA III byl pokles HbA1c ve srovnání s placebem
nižší (rozdíl 0,3 %), ale tento závěr je omezen malým počtem pacientů (N=44). Výskyt hypoglykemie
v celkové populaci byl 4,7 % ve skupině s vildagliptinem a 5,6 % ve skupině s placebem.
Pětiletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie (VERIFY) byla vedena u pacientů s
diabetem typu 2, s cílem zhodnotit vliv časné kombinační terapie vildagliptinem a metforminem (N =
998) oproti iniciální monoterapii metforminem ve standardním režimu podávání, následovaném
kombinací s vildagliptinem (následná léčebná skupina) (N = 1 003) u nově diagnostikovaných pacientů
s diabetem typu 2.
Kombinační režim vildagliptin 50 mg dvakrát denně plus metformin vedl ke statisticky a klinicky
významné relativní redukci rizika pro „dobu do potvrzeného selhání počáteční léčby“ (hodnota HbA1c
≥ 7%) vs monoterapie metforminem v léčbě naivních pacientů s diabetem typu 2 po dobu 5-letého trvání
studie (HR [95% CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidence selhání počáteční léčby (hodnota HbA1c ≥
7%) byla 429 pacientů (43,6%) v kombinační léčebné skupině a 614 pacientů (62,1%) v následné
léčebné skupině.
Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky
(průměrná expozice 50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza ukázala,
že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti komparátorům.
Kombinovaný cílový parametr určených významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE
- Major Adverse Cardiovascular Events) včetně akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody
nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin byl podobný u vildagliptinu versus kombinované aktivní
komparátory a placebo [Mantel-Haenszel relativní riziko (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61–1,11)]. MACE
se objevila u 83 z 9599 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 85 ze 7102 (1,20 %) pacientů
léčených komparátorem. Hodnocení každé jednotlivé komponenty MACE neukázalo žádné zvýšení
rizika (stejné M-H RR). Potvrzené příhody srdečního selhání (HF) definované jako srdeční selhání
vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených
vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI 0,68–1,70).
Tabulka 2 - Nejdůležitější výsledky účinnosti vildagliptinu u placebem kontrolované studie
s monoterapií a ve studiích kombinované terapie (primární účinnost ITT populace)
Studie monoterapie
kontrolovaná
placebem
Průměrná
výchozí hodnota
u HbA1c (%)
Průměr změn od
výchozí hodnoty
u HbA1c (%)
v týdnu 24
Placebem-korigované
průměrné změny
u HbA1c (%) v týdnu (95% CI)
Studie 2301:
Vildagliptin 50 mg
dvakrát denně (N=90)
8,6 -0,8 -0,5* (-0,8, -0,1)
Studie 2384:
Vildagliptin 50 mg
dvakrát denně (N=79)
8,4 -0,7 -0,7* (-1,1, -0,4)
* p<0,05 srovnání proti placebu

Studie s kombinovanou
léčbou
Průměrná
výchozí
hodnota
u HbA1c (%)
Průměr změn od
výchozí hodnoty
u HbA1c (%)
v týdnu 24
Placebem-korigované
průměrné změny
u HbA1c (%) v týdnu (95% CI)
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně + metformin (N=143)
8,4 -0,9 -1,1* (-1,4, -0,8)
Vildagliptin 50 mg denně +
glimepirid (N=132)
8,5 -0,6 -0,6* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně + pioglitazon (N=136)
8,7 -1,0 -0,7* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně + metformin +
glimepirid (N=152)
8,8 -1,0 -0,8* (-1,0, -0,5)
* p<0,05 srovnání proti placebu + komparátor
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem vildagliptin u všech podskupin pediatrické populace s diabetes mellitus typu 2 (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání na lačno je vildagliptin rychle absorbován a vrchol koncentrace v plazmě byl
pozorován za 1,7 hodiny. Potrava mírně prodlužuje dobu dosažení vrcholu koncentrace v plazmě na
2,5 hodiny, ale nemění celkovou expozici (AUC). Podávání vildagliptinu s jídlem má za následek
snížení Cmax (19 %). Velikost změny však není klinicky významná, takže vildagliptin může být podáván
s nebo bez jídla. Absolutní biologická dostupnost je 85 %.
Distribuce
Vazba vildagliptinu na proteiny plazmy je nízká (9,3 %) a vildagliptin je rovnoměrně distribuován mezi
plazmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v rovnovážném stavu je po
intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární distribuci.
Biotransformace
Metabolizmus je hlavní eliminační cestou vildagliptinu u člověka. Odhaduje se, že se takto vyloučí 69 %
dávky. Hlavní metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní, je výsledkem hydrolýzy kyanové části
molekuly a odpovídá 57 % podané dávky s následnou glukuronidovou (BQS867) a amidovou
hydrolýzou (4 % dávky). Údaje in vitro u mikrozomů lidských ledvin nasvědčují, že ledviny mohou být
hlavním orgánem přispívajícím k hydrolýze vildagliptinu na jeho hlavní inaktivní metabolit LAY 151.
Podle in vivo studií u DPP-4 deficientních potkanů přispívá DPP-4 částečně k hydrolýze vildagliptinu.
Vildagliptin není metabolizován enzymy CYP 450 v jakémkoli kvantifikovatelném rozsahu. Podle
metabolické clearance vildagliptinu se nedá předpokládat, že by byl ovlivněn souběžně podávanými
léky, které jsou CYP 450 inhibitory nebo induktory. V in vitro studiích bylo demonstrováno, že
vildagliptin neinhibuje/neindukuje enzymy CYP 450. Proto není pravděpodobné, že by vildagliptin
ovlivňoval metabolickou clearance souběžně podávaných léků metabolizovaných enzymy CYP 1A2,
CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo CYP 3A4/5.
Eliminace
Po perorálním podání [14C] vildagliptinu bylo přibližně 85 % vyloučeno do moči a 15 % dávky bylo
nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23 % dávky vildagliptinu
v nezměněné formě. Po intravenózní aplikaci zdravým jedincům byla celková plazmatická a renální
clearance 41 a 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním podání je přibližně 2 hodiny.
Eliminační poločas po perorálním podání je 3 hodiny.
Linearita/nelinearita
V terapeutickém rozmezí dávek Cmax vildagliptinu a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace za čas
(AUC) stoupaly v závislosti na dávce.
Charakteristika u specifických skupin pacientů
Pohlaví
U zdravých jedinců, mužů a žen v širokém rozmezí věkovém a body mass indexu (BMI) nebyly
pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky. DPP-4 inhibice vildagliptinem není
pohlavím ovlivněna.
Starší jedinci
U zdravých starších jedinců (≥70 roků) byla celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou denně)
zvýšena o 32 %, s 18 % zvýšením vrcholové koncentrace v plazmě, ve srovnání s mladými zdravými
jedinci (18–40 roků). Tyto změny však nejsou považovány za klinicky významné. Inhibice DPP-vildagliptinem není ovlivněna věkem.
Porucha funkce jater
Vliv zhoršené funkce jater na farmakokinetiku vildagliptinu byl studován u pacientů s mírným, středně
závažným a závažným zhoršením funkce jater, podle Child-Pugh skóre (rozmezí od 6 pro mírné do pro závažné) ve srovnání se zdravými jedinci. Po jedné dávce pacientům s mírným až středně závažným
zhoršením funkce jater byla expozice vildagliptinu snížena (20 % a 8 %), zatímco u pacientů se
závažným zhoršením funkce jater byla expozice vildagliptinu zvýšena o 22 %. Maximální změna
(zvýšení nebo snížení) v expozici vildagliptinu je ~ 30 %, což není považováno za klinicky relevantní.
Není korelace mezi závažností onemocnění jater a změnami expozice vildagliptinu.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s různými stupni chronické poruchy funkce ledvin, definovanými pomocí clearance
kreatininu (mírný: 50 až <80 ml/min, středně těžký: 30 až <50 ml/min a těžký: <30 ml/min), byla
provedena otevřená studie opakovaných dávek ke zhodnocení farmakokinetiky nižší terapeutické dávky
vildagliptinu (50 mg jednou denně), v porovnání s kontrolní skupinou zdravých dobrovolníků.
AUC vildagliptinu se zvýšila v průměru 1,4krát u pacientů s mírným stupněm poruchy funkce ledvin,
1,7krát u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 2krát u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin, v porovnání s normálními zdravými jedinci. AUC metabolitů LAY151 a BQS867 se zvýšila
v průměru o 1,5násobek u pacientů s mírným stupněm poruchy funkce ledvin, o 3násobek u pacientů se
středně těžkou poruchou funkce ledvin a o 7násobek u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.
Omezené údaje u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) ukazují, že expozice
vildagliptinu je podobná expozici vildagliptinu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.
Koncentrace LAY151 byly přibližně 2–3násobně vyšší než u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.
Vildagliptin byl v omezeném množství eliminován hemodialýzou (3 % po 3–4hodinové hemodialýze,
iniciované 4 hodiny po podání dávky).
Etnická skupina
Omezené údaje naznačují, že rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku vildagliptinu.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Do dávky 15 mg/kg (7násobek expozice u člověka založené na Cmax) nebylo u psů pozorováno
zpomalení přenosu intrakardiálních impulzů.
U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních makrofágů. Do
dávky 25 mg/kg u potkanů (5násobek expozice u člověka dle AUC) a 750 mg/kg u myší (142násobek
expozice u člověka) nebyl pozorován žádný efekt.
U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice, průjem
a při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.
Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity.
Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility, reprodukce
nebo časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální toxicita byla hodnocena
u potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných žeber spojená se sníženou
hmotností matek, přičemž dávka 75 mg/kg (10násobek expozice u lidí) byla bez efektu. Snížení
hmotnosti plodů a změny na skeletu indikující opožděný vývoj byly pozorovány u králíků pouze při
závažné toxicitě pro matky, dávky do 50 mg/kg (9násobek expozice u člověka) neměly žádný účinek.
Studie pre- a postnatálního vývoje byly provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze
v souvislosti s toxicitou pro matku při dávce ≥ 150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné
hmotnosti a pokles motorické aktivity u F1 generace.
Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do 900 mg/kg
(přibližně 200násobek expozice u člověka při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence
nádorů přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie kancerogenity byla
provedena na myších po perorálním podávání dávek až do 1 000 mg/kg. Byla pozorována zvýšená
incidence výskytu mamárních adenokarcinomů a hemangiosarkomů, dávky do 500 mg/kg (59násobek
expozice u člověka) a 100 mg/kg (16násobek expozice u člověka) nevyvolaly žádné takové změny.
Zvýšená incidence těchto nádorů u myší není považována za reprezentativní a signifikantní riziko pro
člověka na základě nedostatečné genotoxicity vildagliptinu a jeho základních metabolitů, výskytu
nádorů pouze u jednoho druhu a vysokého stupně systémové expozice, při kterém byly nádory
pozorovány.
Ve 13týdenní studii toxicity u opic cynomolgus byly při dávce ≥5 mg/kg/den zaznamenány kožní léze.
Ty byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při dávce 5 mg/kg/den
(přibližně ekvivalent AUC expozici při dávce 100 mg u člověka) byly pozorovány pouze puchýře, které
byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly spojeny s histopatologickými změnami. Šupinatění
kůže, odlupování kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s odpovídajícími histopatologickými změnami
nebyly zaznamenány při dávkách ≥20 mg/kg/den (přibližně 3násobek AUC expozice při dávce 100 mg
u člověka). Nekrotické změny na ocasu byly pozorovány při dávce ≥80 mg/kg/den. Kožní léze nebyly
reverzibilní u opic léčených dávkou 160 mg/kg/den během 4týdenního období regenerace.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mikrokrystalická celulosa
Laktosa
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Magnesium-stearát
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Krabičky obsahující 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 nebo 336 tablet v Al-Al (PA/Al/PVC-Al)
blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
18/599/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 8. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 22. 10. 10. DATUM REVIZE TEXTU
13. 3.