Convulex Užívání po expiraci, upozornění a varování

Program prevence početí

Valproát má vysoký teratogenní potenciál a u dětí exponovaných valproátu in utero je vysoké
riziko vrozených malformací a poruch vývoje nervového systému (viz bod 4.6).

Convulex je kontraindikován v následujících situacích:
Léčba epilepsie
• v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body 4.3 a
4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí
(viz body 4.3 a 4.6).

Léčba bipolární poruchy a profylaxe záchvatů migrény
• v období těhotenství (viz body 4.3 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí
(viz body 4.3 a 4.6).

Podmínky Programu prevence početí:
Předepisující lékař musí zajistit, aby

• v každém případě byly vyhodnoceny individuální okolnosti, včetně diskuse s pacientkou,
aby se zajistilo její zapojení, aby byly prodiskutovány terapeutické možnosti a pacientka
porozuměla rizikům a opatřením nezbytným k minimalizaci rizika.

• u všech pacientek byla zhodnocena možnost otěhotnění.

• pacientka porozuměla a pochopila rizika vrozených malformací a poruch vývoje
nervového systému, včetně závažnosti těchto rizik pro děti exponované valproátu in

utero.

• pacientka porozuměla nutnosti podstoupit těhotenský test před zahájením léčby a v
průběhu léčby, podle potřeby.

• pacientka byla poučena ohledně antikoncepce a je schopna používat účinnou
antikoncepci (další informace naleznete v podbodu Antikoncepce v tomto upozornění v
rámečku) bez přerušení po celou dobu trvání léčby valproátem.

• pacientka porozuměla potřebě pravidelného (alespoň jednou ročně) přehodnocování
léčby specialistou se zkušenostmi v léčbě epilepsie, bipolární poruchy nebo migrény

• pacientka porozuměla nutnosti konzultace se svým lékařem, jakmile plánuje těhotenství,
aby se zajistila včasná konzultace a převedení na jiné alternativní léčebné možnosti před
početím a přerušením používání antikoncepce.

• pacientka porozuměla, že v případě těhotenství je třeba se neprodleně poradit se svým
lékařem.
• pacientka obdržela příručku pro pacienta.
• pacientka potvrdila, že rozumí rizikům a nezbytným opatřením v souvislosti s léčbou
valproátem (Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku).

Tyto podmínky se týkají také žen, které nejsou v současné době sexuálně aktivní, pokud
předepisující lékař zvážil, že nemá přesvědčivé důkazy o nemožnosti otěhotnění.

Dívky

• Předepisující lékař musí zajistit, že rodiče/opatrovníci dívky rozumí nutnosti kontaktovat
specialistu, jakmile u dívky, užívající valproát, nastane menarché.

• Předepisující lékař musí zajistit, že rodičům/opatrovníkům dívky, u níž nastalo menarché,
byly poskytnuty veškeré informace o riziku vrozených malformací a poruch vývoje
nervového systému, včetně závažnosti těchto rizik u dětí exponovaných valproátu in utero.

• U pacientek, u nichž nastalo menarché, musí předepisující specialista každoročně
přehodnocovat potřebu léčby valproátem a zvažovat alternativní léčebné možnosti. Pokud
je valproát jedinou vhodnou léčbou, je třeba prodiskutovat potřebu použití účinné
antikoncepce a všechny další podmínky programu prevence početí. Specialista musí
vynaložit veškeré úsilí, aby převedl dívku na alternativní léčbu před dosažením její
dospělosti.

Těhotenský test
Před zahájením léčby valproátem musí být vyloučeno těhotenství. Léčba valproátem nesmí být
zahájena u žen, které by mohly otěhotnět, bez negativního výsledku těhotenského testu
(těhotenský test z krevní plasmy) potvrzeného zdravotníkem, aby se vyloučilo neúmyslné použití
v těhotenství.

Antikoncepce

Ženy, které by mohly otěhotnět, a kterým je předepsán valproát, musí používat účinnou
antikoncepci bez přerušení po celou dobu trvání léčby valproátem. Těmto pacientkám musí být

poskytnuty veškeré informace o prevenci početí a doporučeno poradenství, pokud nepoužívají
účinnou antikoncepci. Má se použít alespoň jedna účinná metoda antikoncepce (nejlépe nezávislá
na uživatelce, jako je nitroděložní tělísko nebo implantát) nebo dvě doplňkové formy
antikoncepce, včetně bariérové metody. V každém případě mají být při výběru kontracepční
metody posouzeny individuální okolnosti včetně diskuse s pacientkou, aby se zajistilo její
zapojení a dodržování zvolených opatření. I v případě, že pacientka má amenoreu, musí dodržovat
všechna doporučení ohledně účinné antikoncepce.

Přípravky obsahující estrogen
Současné užívání s přípravky obsahujícími estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující
estrogen, může potenciálně vést ke snížení účinnosti valproátu (viz bod 4.5). Předepisující lékaři
mají sledovat klinickou odpověď (kontrola záchvatů) při zahájení nebo přerušení léčby přípravky
obsahujícími estrogen.

Každoroční přehodnocení léčby specialistou
Specialista má alespoň jednou ročně zhodnotit, jestli je valproát pro pacientku nejvhodnější
léčbou. Specialista má s pacientkou prodiskutovat Každoročně podepisovaný formulář s
informacemi o riziku při zahájení léčby a během každoročního přehodnocení a zaručit, že
pacientka rozumí jeho obsahu.

Plánování těhotenství

Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie
přehodnotit léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré
úsilí k přechodu na vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání
kontracepce (viz bod 4.6). Není-li změna léčby možná, má být žena dále poučena o rizicích
valproátu pro nenarozené dítě pro podporu jejího informovaného rozhodování ohledně
plánování rodičovství.

Pokud žena s bipolární poruchou nebo migrénou plánuje otěhotnět, musí se poradit se
specialistou se zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy nebo migrény a léčba valproátem musí
být přerušena a podle potřeby nahrazena jinou alternativní léčbou v době před početím a před
přerušením používání kontracepce.

V případě těhotenství
Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby byla
přehodnocena léčba valproátem a zváženy alternativní možnosti léčby. Pacientky exponované
valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke specialistovi se zkušenostmi v
teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně expozice v těhotenství (viz bod
4.6).

Lékárník musí zajistit, že
• při každém výdeji valproátu je pacientce poskytnuta karta pacienta a pacientka rozumí
jejímu obsahu.
• pacientky jsou upozorněny, aby v případě plánování nebo podezření na těhotenství
nepřerušovaly léčbu valproátem, ale okamžitě kontaktovaly specialistu.

Edukační materiály


V rámci pomoci zdravotnickým pracovníkům a pacientkám vyvarovat se expozice valproátu
během těhotenství, poskytuje držitel rozhodnutí o registraci edukační materiály, aby zdůraznil
upozornění a poskytl doporučení ohledně užívání valproátu u žen, které by mohly otěhotnět, a
detaily Programu prevence početí. Příručka pacienta a karta pacienta musí být poskytnuty všem
ženám užívajícím valproát, které by mohly otěhotnět.

Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku musí být použit při zahájení léčby a
při každoročním přehodnocení léčby valproátem prováděném specialistou.


Poškození jater
Opatření pro časnou detekci poruchy funkce jater
Před zahájením léčby a pak opakovaně během prvních 6 měsíců terapie je třeba provést vyšetření
jaterních funkcí, zejména u vysoce rizikových pacientů a u pacientů s jaterním onemocněním
v anamnéze. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat (viz také bod 4.8).
Testy jaterních funkcí musí zahrnovat testy odrážející syntézu proteinů, zejména protrombinový čas,
transaminázy a/nebo bilirubin a/nebo degradační produkty fibrinogenu. Zpočátku se může objevit
zvýšení transamináz, které je obvykle přechodné a odpovídá na snížení dávky.
U pacientů s biochemickými abnormalitami je třeba opakované klinické vyšetření a sledování testů
jaterních funkcí (včetně protrombinového času) do té doby, než dojde k návratu do normálního stavu. Při
potvrzení abnormálně nízkého protrombinového času, zejména ve spojení s dalšími biologickými
abnormalitami (výrazný pokles fibrinogenu a koagulačních faktorů, zvýšení hladiny bilirubinu a
transamináz) je třeba léčbu valproátem ukončit.
Vzhledem k tomu, že laboratorní výsledky nemusí být vždy změněny, neměl by se lékař výlučně spoléhat
pouze na vyšetření krve. Pro klinické zhodnocení je nezbytná anamnéza a klinický stav pacienta. Pokud
je třeba, je možné zvážit úpravu dávky.
Je třeba ukončit současné užívání salicylátů, neboť se metabolizují stejnou metabolickou cestou a tím
zvyšují riziko jaterního selhání (viz bod 4.5).
Ošetřující lékař musí vzít v úvahu, že v izolovaných případech může dojít k přechodnému zvýšení
jaterních enzymů bez poruchy jaterní funkce, zejména na začátku léčby.

Byla hlášena závažná porucha funkce jater, v některých případech s fatálním zakončením.
Nejrizikovější jsou děti, zejména děti do 3 let, trpící vážnými epileptickými záchvaty. Riziko poškození
jater se výrazně zvyšuje, když je kyselina valproová kombinována s několika antikonvulzivy nebo pokud
je současně přítomno poškození mozku, mentální retardace, kongenitální metabolické a/nebo
degenerativní onemocnění. U této skupiny pacientů má být kyselina valproová podávána se zvláštní
opatrností a v monoterapii.
Ve většině případů je poškození jater pozorováno během prvních šesti měsíců léčby, zejména mezi
druhým a dvanáctým týdnem. Od 3 let věku významně klesá incidence tohoto onemocnění.
Průběh onemocnění může být fatální. Současný rozvoj hepatitidy a pankreatitidy zvyšuje riziko letálního
průběhu.
Pro správnou diagnózu v časném stadiu jaterní nedostatečnosti jsou více nápomocné klinické příznaky
než laboratorní vyšetření.
Při podezření na těžkou poruchu funkce jater nebo pankreatitidu je třeba okamžitě valproát vysadit.
Pokud pacient současně užívá léčivé přípravky, které jsou metabolizovány stejnou cestou a mohou
způsobit podobné nežádoucí účinky, je třeba preventivně tyto léčivé přípravky také vysadit.
V izolovaných případech se navzdory výše uvedenému opatření může klinický stav zhoršit.

Možné příznaky
Pro časnou diagnózu je třeba si uvědomit možné klinické příznaky. V úvahu je třeba vzít, zejména u
rizikových pacientů, následující příznaky a známky, které mohou předcházet poškození jater:
• nespecifické příznaky, které se objevují náhle, např. astenie, ztráta chuti k jídlu, malátnost, edém,
anorexie, letargie a ospalost, někdy provázené opakovaným zvracením a bolestmi břicha, žloutenka
• u pacientů s epilepsií recidiva záchvatů.

Tyto příznaky jsou indikací pro okamžité ukončení podávání tohoto léčivého přípravku. Pacientům (nebo
rodině v případě dětí) je třeba vysvětlit, aby okamžitě hlásili svému lékaři výskyt jakýchkoli podobných
příznaků. V takových případech je třeba ihned provést příslušná klinická vyšetření a laboratorní vyšetření
jaterních funkcí.

Poškození pankreatu
Velmi vzácně byly hlášeny případy těžké pankreatitidy, některé s fatálním zakončením. Riziko fatálního
zakončení je nejvyšší u malých dětí, riziko se snižuje s rostoucím věkem. Rizikovými faktory těžké
pankreatitidy mohou být těžké záchvaty nebo těžká neurologická poškození se současně podávanou
antikonvulzívní terapií. Jestliže se vyskytne jaterní selhání společně s pankreatitidou, riziko fatálních
následků se zvyšuje. Pacienty je třeba poučit, aby v případě, že se objeví příznaky pankreatitidy (např.
bolest břicha, nauzea, zvracení), okamžitě navštívili lékaře. U těchto pacientů je třeba provést pečlivé
lékařské vyšetření (včetně vyšetření sérové amylázy). V případě rozvoje pankreatitidy musí být léčba
valproátem ihned přerušena. Pacienty s pankreatitidou v anamnéze je třeba pečlivě klinicky sledovat (viz
také bod 4.8).

Zvýšení tělesné hmotnosti
Valproát často způsobuje zvýšení tělesné hmotnosti, které může být významné a progresivní. Pacient má
být informován o riziku zvýšení tělesné hmotnosti na začátku terapie. Má být zvolena vhodná strategie
k minimalizaci takového rizika (viz bod 4.8).

Systémový lupus erythematodes
Vzácně může valproát indukovat systémový lupus erythematodes nebo již existující lupus erythematodes
zhoršit. U pacientů s tímto onemocněním lze valproát podávat pouze po pečlivém zvážení rizik a přínosů
léčby.

Karbapenemy
Současné podávání valproátu a karbapenemů se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Hyperamonemie
Z důvodu rizika hyperamonemie při užívání valproátu (viz také bod 4.8) je třeba při podezření na
enzymatický defekt v oblasti cyklu močoviny provést před zahájením léčby metabolické vyšetření. U
pacientů, u kterých se objeví příznaky, jako je apatie, somnolence, zvracení, hypotenze nebo zvýšení
frekvence záchvatů, je třeba vyšetřit sérovou hladinu valproátu a amoniaku a případně snížit dávku
valproátu.

Hormony štítné žlázy
V závislosti na plasmatické koncentraci může valproát vytěsnit hormony štítné žlázy z jejich vazby na
plasmatické bílkoviny a zvýšit jejich metabolismus, což může vést k falešnému podezření na
hypotyreozu.

Sebevražedné myšlenky a chování
U pacientů, kterým byla podávána antiepileptika v různých indikacích, byly hlášeny případy
sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných klinických studií kontrolovaných
placebem, ve kterých byla hodnocena antiepileptika, rovněž prokázala mírně zvýšené riziko
sebevražedných představ a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují
možnost zvýšeného rizika u natrium-valproátu. Proto mají být u pacientů sledovány příznaky
sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům
péči) mají být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování,
mají vyhledat lékařskou pomoc.

Pacienti s diabetes mellitus
Jelikož je valproát eliminován zejména ledvinami, zčásti ve formě ketonů, může se objevit falešně pozitivní
výsledek vyšetření moči u pacientů s diabetem.

Epilepsie

Náhlé ukončení léčby valproátem může vést ke zvýšení frekvence záchvatů.

Dlouhodobá terapie
Během dlouhodobé léčby v kombinaci s jinými antiepileptiky, zejména fenytoinem, se mohou objevit
příznaky a známky poškození mozku (encefalopatie) – zvýšení četnosti záchvatů, nedostatek elánu, stupor,
svalová slabost, motorické poruchy (parkinsonismus, dystonie, choreatické dyskineze), závažné změny
v EEG) (viz bod 4.5).

Hematologické vyšetření
Z důvodu zjištění možných krvácivých komplikací je třeba před zahájením léčby a také před chirurgickým
výkonem a v případě modřin nebo spontánního krvácení provést příslušné krevní testy (krevní obraz včetně
počtu trombocytů, doby krvácení, testy koagulace) (viz také bod 4.8). Opatrnosti je třeba, pokud
prodloužený tromboplastinový čas (nižší Quickův test) je spojen s dalšími změnami laboratorních výsledků,
jako je snížená hladina fibrinogenu, snížené koagulační faktory, zvýšený bilirubin nebo zvýšení jaterních
enzymů.

Poškození kostní dřeně
Je třeba pečlivě kontrolovat pacienty s poškozením kostní dřeně.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin může být zapotřebí snížit dávku. Dávku je třeba upravit podle klinické
odpovědi, neboť kontrola plasmatické koncentrace může být zavádějící.

Deficit karnitinpalmitoyltransferázy (CPT) II
Při terapii valproátem je třeba pacienty s deficitem karnitinpalmitoyltrasferázy (CPT) II upozornit na
zvýšené riziko rozvoje rhabdomyolýzy.

Pacienti se známou nebo suspektní mitochondriální poruchou
Valproát může vyvolat nebo zhoršit klinické projevy základních mitochondriálních onemocnění, které
jsou způsobeny mutacemi mitochondriální DNA i nukleárního genu kódujícího POLG. U pacientů s
dědičnými neurometabolickými syndromy způsobenými mutacemi genu pro mitochondriální enzym
polymerázu γ (POLG), například Alpersův-Huttenlocherův syndrom, se ve zvýšené míře vyskytuje
valproátem indukované akutní jaterní selhání a s ním související případy úmrtí.
Na poruchy související s POLG je třeba pomýšlet u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou nebo u
pacientů s projevy, které by mohly svědčit pro poruchu spojenou s POLG. Jedná se mimo jiné o
encefalopatii nejasného původu, refrakterní epilepsii (fokální, myoklonickou), status epilepticus při
přijetí, vývojové opoždění, regresi psychomotorického vývoje, axonální senzoricko-motorickou
neuropatii, myopatii, cerebelární ataxii, oftalmoplegii nebo komplikovanou migrénu s okcipitální aurou.
Testování na mutace POLG je třeba provádět v souladu se současnou klinickou praxí diagnostického
hodnocení těchto poruch (viz bod 4.3).

Zhoršení záchvatů
Stejně jako u jiných antiepileptik může i při užívání valproátu u některých pacientů dojít místo zlepšení k
reverzibilnímu zhoršení četnosti a závažnosti záchvatů (včetně status epilepticus) nebo k výskytu záchvatu
nového typu. V případě zhoršení záchvatů musí pacienti okamžitě kontaktovat svého lékaře (viz bod 4.8).

Děti mladší než 3 roky
U dětí mladších 3 let se doporučuje valproát podávat v monoterapii. Před zahájením léčby je nutné zvážit
přínosy antiepileptické léčby oproti riziku jaterního poškození nebo pankreatitidy. Z důvodu rizika
hepatotoxity je třeba u těchto pacientů předejít současnému užívání salicylátů.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 42,9 mg sodíku v jenom ml perorálního roztoku, což odpovídá 2,15 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.