Clozapin desitin Bezpečnost (v těhotenství)

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clozapin Desitin 25 mg tablety
Clozapin Desitin 100 mg tablety

Clozapin Desitin může vyvolávat agranulocytózu. Jeho užití musí být omezeno na pacienty:
• kteří trpí schizofrenií a kteří nesnášejí nebo jsou rezistentní na klasická
antipsychotika nebo na pacienty se schizofrenií či schizoafektivní poruchou, kteří
mají riziko recidivujícího sebevražedného chování (viz bod 4.1);
• kteří mají normální počáteční počet leukocytů (počet leukocytů ≥ 3500/mm(≥3,5 x 109/l) a absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥2000/mm3 (≥2,0 x 109/l));
• u kterých může být pravidelně prováděna kontrola bílého krevního obrazu a
absolutního počtu neutrofilů následovně: po dobu prvních 18 týdnů léčby každý
týden, dále nejméně jednou za 4 týdny po dobu léčby. Sledování krevního obrazu
musí pokračovat po celou dobu léčby a ještě 4 týdny po kompletním ukončení léčby
přípravkem Clozapin Desitin (viz bod 4.4).
Lékař, který předepisuje lék, by měl plně dodržet výše uvedená bezpečnostní opatření. Při
každé návštěvě má být pacientovi, který užívá Clozapin Desitin, připomenuto, že při
jakémkoliv příznaku infekčního onemocnění musí neprodleně vyhledat lékaře. Zvláštní
pozornost musí být věnována příznakům podobným chřipce, jako jsou teplota, bolest
v krku nebo jiné projevy infekčního onemocnění, které mohou ukazovat na výskyt
neutropenie (viz bod 4.4).

Clozapin Desitin musí být podáván pod přísným lékařským dohledem, v souladu
s oficiálními doporučeními (viz bod 4.4).

Myokarditida
Podávání klozapinu je doprovázeno zvýšeným rizikem výskytu myokarditidy, která může
být ve vzácných případech i fatální. Riziko myokarditidy je nejvyšší v prvních 2 měsících
léčby. Vzácně byly hlášeny fatální případy kardiomyopatie.

Výskyt myokarditidy nebo kardiomyopatie lze očekávat zvláště u pacientů s anamnézou
klidové, přetrvávající tachykardie, především v prvních 2 měsících léčby, a/nebo s
palpitacemi, arytmiemi, bolestí na hrudi a dalšími příznaky srdečního selhání (např.
nevysvětlitelná únava, dušnost, zrychlené dýchání) nebo příznaky imitující infarkt
myokardu.
V případě podezření na myokarditidu nebo kardiomyopatii musí být léčba přípravkem
Clozapin Desitin okamžitě ukončena a pacient neprodleně odeslán na kardiologii.

Pacienti, u kterých se po léčbě klozapinem objevila myokarditida nebo kardiomyopatie,
nesmějí být znovu léčeni klozapinem (viz bod 4.4).


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

25mg tableta: jedna tableta obsahuje clozapinum 25 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: 48 mg monohydrátu laktózy v 1 tabletě

100mg tableta: jedna tableta obsahuje clozapinum 100 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: 192 mg monohydrátu laktózy v 1 tabletě

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety
Popis přípravku:
Tablety 25 mg: žluté, kulaté, ploché tablety s půlicí rýhou na obou stranách, označené CPN 25 na
jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Tablety 100 mg: žluté, kulaté, ploché tablety s půlicí rýhou na obou stranách, označené CPN na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Clozapin Desitin je indikován k léčbě pacientů s rezistentní formou schizofrenie a pacientů se
schizofrenií, kteří mají závažné, neléčitelné neurologické nežádoucí účinky na ostatní
antipsychotika, včetně atypických antipsychotik.

Rezistence na léčbu je definována jako nedostatečné klinické zlepšení, navzdory podávání
nejméně dvou rozdílných antipsychotik, včetně atypických, v dostatečných dávkách po
odpovídající dobu.

Clozapin Desitin je také indikován v průběhu Parkinsonovy choroby u pacientů s psychotickými
poruchami, u kterých standardní léčba selhala.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávkování musí být stanoveno individuálně. Každý pacient musí dostávat nejnižší účinnou
dávku. Opatrná titrace a rozdělené dávkovací schéma je nezbytné k minimalizaci rizika
hypotenze, záchvatů a sedace.

Zahájení léčby přípravkem Clozapin Desitin musí být omezeno na pacienty s počtem leukocytů ≥
3500/mm3 (≥3,5 x 109/l) a ANC ≥ 2000/mm3 (≥2,0 x 109/l) v rozmezí standardních normálních
hodnot.
Úprava dávkování je indikována u pacientů užívajících léky, které mohou vyvolávat
farmakodynamické a farmakokinetické interakce s klozapinem, jako jsou benzodiazepiny nebo
selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (viz bod 4.5).

Přechod z předchozí antipsychotické léčby na Clozapin Desitin
Obecně se nedoporučuje kombinovat Clozapin Desitin s jinými antipsychotickými léky. Před
zahájením léčby přípravkem Clozapin Desitin se doporučuje nejdříve současnou perorální
antipsychotickou léčbu snížit nebo vysadit postupným snižováním dávky. Rozhodnutí, zda
vysadit ostatní antipsychotickou léčbu před zahájením léčby přípravkem Clozapin Desitin, by
mělo být provedeno předepisujícím lékařem na základě klinických okolností.

Léčba pacientů s rezistentní formou schizofrenie

Zahájení léčby
První den léčby má být zahajovací dávka přípravku Clozapin Desitin 12,5 mg (půl 25mg tablety)
jednou nebo dvakrát denně, druhý den jedna nebo dvakrát jedna 25mg tableta. Pokud je Clozapin
Desitin dobře snášen, mohou být denní dávky pomalu zvyšovány o 25 až 50 mg denně tak, aby se
v průběhu 2 - 3 týdnů dosáhlo denní dávky do 300 mg. Poté, vyžaduje-li to stav pacienta, lze
denní dávku zvyšovat o 50 - 100 mg ve tří až čtyřdenních, ale spíše týdenních intervalech.

Terapeutické rozmezí dávek
U většiny pacientů lze antipsychotický účinek očekávat při dávce 200 - 450 mg/den rozdělené do
několika dílčích dávek. Celková denní dávka může být rozdělena během dne nerovnoměrně a to
tak, že nejvyšší dávku podáváme před spaním.

Maximální dávka
K zajištění plného terapeutického účinku je jen u minima pacientů potřeba podávat větší dávky. V
těchto případech je přípustné rozvážné zvyšování dávek (ne o více než 100 mg) maximálně do
900 mg/den. Avšak je třeba mít na paměti, že se při dávkách nad 450 mg/den mohou častěji
objevit nežádoucí účinky (zvláště epileptické záchvaty).

Udržovací dávka
Po dosažení maximálního terapeutického účinku může být mnoho pacientů udržováno na nižších
dávkách. Doporučuje se tedy dávky postupně opatrně snižovat. Léčba má trvat alespoň 6 měsíců.
Jestliže denní dávka nepřesahuje 200 mg/den, je vhodné ji podávat celou před spaním.

Ukončení léčby
V případě plánovaného ukončení léčby přípravkem Clozapin Desitin se doporučuje postupně
snižovat dávku po dobu 1 - 2 týdnů. Pokud je nutné léčbu ukončit náhle (např. v případě
leukopenie), musí být pacient pečlivě sledován kvůli možnému návratu psychotických příznaků a
symptomů vzniklých v souvislosti s cholinergním rebound fenoménem (viz bod 4.4).

Znovuzahájení léčby
U pacientů, kteří přerušili léčbu přípravkem Clozapin Desitin na více než 2 dny, musí být léčba
první den znovu zahájena dávkou 12,5 mg (polovina tablety 25 mg) jednou až dvakrát denně. Je-
li tato dávka přípravku Clozapin Desitin dobře snášena, je možné dávku titrovat na terapeutickou
hladinu rychleji, než tomu bylo při původním zahájení léčby. Nicméně, u některých pacientů, u
kterých došlo při zahajovací dávce k zástavě dechu či srdeční akce (viz bod 4.4), ale poté byla
dávka úspěšně dotitrována na terapeutickou dávku, musí být při opakovaném zahájení léčby
dávka zvyšována nesmírně opatrně.

Psychotické poruchy vyskytující se v průběhu Parkinsonovy choroby v případech, kdy standardní
léčba selhala

Zahájení léčby
Zahajovací dávka nesmí překročit 12,5 mg (polovina 25mg tablety), užívá se večer. Následné
zvýšení musí být o 12,5 mg, maximálně 2krát týdně, do maximální dávky 50 mg, které nemá být
dosaženo před koncem druhého týdne. Celková denní dávka má být podávána jednorázově,
přednostně večer.

Terapeutické rozmezí dávek
Průměrná účinná denní dávka je obvykle 25 až 37,5 mg/den. V případě, že při léčbě dávkou
50 mg po dobu jednoho týdne není dosaženo uspokojivé terapeutické odpovědi, může být dávka
opatrně zvýšena o 12,5 mg/týden.

Maximální dávka
Dávka 50 mg může být překročena jen ve výjimečných případech a maximální dávka 100 mg/den
nesmí být nikdy překročena.
V případě, že se vyskytne ortostatická hypotenze, nadměrný útlum nebo zmatenost, musí být
zvyšování dávky omezeno nebo odloženo. Během prvních týdnů léčby musí být sledován krevní
tlak.

Udržovací dávka
Při dosažení kompletní remise, po dobu nejméně dvou týdnů, je možné zvýšení antiparkinsonické
léčby, pokud je to podle motorického stavu pacienta indikováno. Jestliže má tento přístup za
následek návrat psychotických projevů, může být dávka přípravku Clozapin Desitin zvýšena o
12,5 mg/týden, maximálně však do dávky 100 mg/den. Tuto dávku je možné užívat jednorázově
nebo rozdělenou do dvou dávek (viz výše).

Ukončení léčby
Doporučuje se postupně snižovat dávku o 12,5 mg minimálně během jednoho, lépe však během
dvou týdnů. Při výskytu neutropenie nebo agranulocytózy musí být léčba okamžitě přerušena tak,
jak je uvedeno v bodu 4.4. V takovéto situaci je podstatné pečlivé psychiatrické sledování,
protože může rychle dojít návratu symptomů.

Zvláštní populace

Pacienti s kardiovaskulárními poruchami
U pacientů s kardiovaskulárními poruchami (závažné kardiovaskulární poruchy jsou
kontraindikací) má být podána první den zahajovací dávka 12,5 mg jednou denně a tato dávka má
být zvyšována pomalu.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin má být podána první den
zahajovací dávka 12,5 mg jednou denně a tato dávka má být zvyšována pomalu.

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater má být přípravek Clozapin Desitin podáván s opatrností spolu
s pravidelnou kontrolou jaterních testů (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Žádné studie u pediatrické populace nebyly prováděny. Bezpečnost a účinnost přípravku
Clozapin Desitin nebyla u dětí a dospívajících stanovena.

Pacienti ve věku 60 let a starší
Doporučuje se zvláště nízká zahajovací dávka (12,5 mg jednou denně první den) a následné
zvyšování dávky omezit na 25 mg/den.

Způsob podání
Clozapin Desitin se podává perorálně a má se zapít dostatečným množstvím vody.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Pacienti, u kterých není možná pravidelná kontrola krevního obrazu.
• Toxická nebo idiosynkratická granulocytopenie/agranulocyóza v anamnéze (s výjimkou
granulocytopenie/agranulocytózy vyvolané předchozí chemoterapií).
• Snížená funkce kostní dřeně.
• Nedostatečně stabilizovaná epilepsie.
• Alkoholové a jiné toxické psychózy, intoxikace léky, komatózní stavy.
• Oběhové selhání, útlum CNS jakékoliv etiologie.
• Závažné onemocnění ledvin a choroby srdce (např. myokarditida).
• Aktivní onemocnění jater doprovázené nauzeou, anorexií nebo žloutenkou, progresivní
jaterní onemocnění, jaterní selhání.
• Paralytický ileus.
• Léky, o kterých je známo, že mohou vyvolat agranulocytózu, nesmí být používány
současně s přípravkem Clozapin Desitin. Je též potřeba zabránit současnému užívání
depotních antipsychotik.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní bezpečnostní opatření

Agranulocytóza
Clozapin Desitin může vyvolat agranulocytózu, proto jsou povinná následující preventivní
opatření:
• Léky, o kterých je známo, že mohou vyvolat agranulocytózu, nesmí být používány
současně s přípravkem Clozapin Desitin. Je též potřeba zabránit současnému užívání
depotních antipsychotik, protože tyto léky, které mohou být potenciálně myelotoxické,
nemohou být z těla odstraněny dostatečně rychle v případě potřeby, například u
granulocytopenie (viz bod 4.3).
• Pacienti s anamnézou primárních poruch kostní dřeně mohou být léčeni jen v případě, že
přínos převáží riziko. Před léčbou mají být pečlivě zhodnoceni hematologem.
• Pacientům s nízkými počty leukocytů v důsledku benigní etnické neutropenie má být
věnována zvláštní opatrnost a přípravkem Clozapin Desitin mohou být léčeni po souhlasu
hematologa.

Clozapin Desitin musí být vydáván pod přísným lékařským dohledem v souladu s oficiálními
doporučeními.

Monitorování počtu leukocytů (WBC) a absolutního počtu neutrofilů (ANC)
Počet leukocytů a krevní obraz s diferenciálním rozpočtem musí být změřeny během 10 dnů před
zahájením léčby přípravkem Clozapin Desitin, aby se zajistilo, že přípravkem Clozapin Desitin
budou léčeni jen pacienti s normálním počtem leukocytů (WBC ≥ 3500/mm3 (≥3,5 x 109/l)) a
neutrofilů (ANC ≥ 2000/mm3 (≥2,0 x 109/l)). Po zahájení léčby přípravkem Clozapin Desitin
musí být pravidelně každý týden po dobu prvních 18 týdnů, dále pak přinejmenším každé
týdny, testován a sledován počet leukocytů a absolutní počet neutrofilů. Sledování musí
pokračovat ještě 4 týdny po kompletním ukončení léčby přípravkem Clozapin Desitin.
Předepisující lékař musí plně dodržovat požadovaná bezpečnostní opatření. Při každém
kontrolním vyšetření je třeba pacientům připomenout, aby kontaktovali svého lékaře okamžitě při
objevení se jakýchkoliv známek rozvíjející se infekce. Zvláštní pozornost má být věnována
chřipkovým potížím, jako je horečka, bolest v krku a jiným příznakům infekce, které mohou být
známkou neutropenie. Pokud se objeví jakékoliv známky infekce, je nutno okamžitě provést
diferenciální krevní rozpočet.

Snížení počtu leukocytů (WBC) nebo absolutního počtu neutrofilů (ANC)
Pokud dojde během prvních 18 týdnů léčby přípravkem Clozapin Desitin k poklesu WBC mezi
3,5 x 109/l a 3,0 x 109/l a/nebo poklesu ANC mezi 2,0 x 109/l a 1,5 x 109/l, musí být
hematologické zhodnocení prováděno alespoň dvakrát týdně.
Po 18 týdnech léčby přípravkem Clozapin Desitin má být hematologické zhodnocení prováděno
alespoň dvakrát týdně, pokud klesne počet leukocytů mezi 3,0 x 109/l a 2,5 x 109/l a/nebo ANC
mezi 1,5 x 109/l a 1,0 x 109/l.
Dále během léčby přípravkem Clozapin Desitin mají být vyšetření počtu leukocytů a diferenciální
rozpočet zopakovány, pokud dojde k významnému poklesu počtu leukocytů ve srovnání
s výchozí hodnotou. Významný pokles je definován jako samostatný pokles počtu leukocytů o
3,0 x 109/l nebo více či kumulativní pokles o 3,0 x 109/l nebo více za 3 týdny.
Okamžité přerušení léčby přípravkem Clozapin Desitin je povinné, pokud dojde k poklesu počtu
leukocytů pod 3,0 x 109/l nebo ANC pod 1,5 x 109/l během prvních 18 týdnů, nebo poklesu počtu
leukocytů pod 2,5 x 109/l nebo ANC pod 1,0 x 109/l po prvních 18 týdnech léčby přípravkem
Clozapin Desitin. Stanovení počtu leukocytů a diferenciální rozpočet pak mají být prováděny
denně a pacienti mají být pečlivě sledování s ohledem na chřipkové příznaky či jiné známky
infekce. Po vysazení přípravku Clozapin Desitin je nutné hematologické sledování až do úpravy
hematologických parametrů.

Pokud je Clozapin Desitin vysazen a počet leukocytů dále klesne pod 2 000/mm3 (2,0 x 109/l)
nebo ANC klesne pod 1 000/mm3 (1,0 x 109/l), musí být léčba tohoto stavu vedena zkušeným
hematologem.
Pacienti, u kterých byl Clozapin Desitin vysazen z důvodu deficitu bílé krevní řady (viz výše),
nesmí být znovu vystaveni klozapinu.

Doporučuje se potvrdit krevní hodnoty dvěma měřeními ve dvou po sobě následujících dnech,
nicméně Clozapin Desitin má být vysazen již po prvním měření.


Tabulka 1: Sledování krevních parametrů během prvních 18 týdnů léčby přípravkem Clozapin
Desitin

Počet leukocytů
Požadovaná opatření
WBC/mm3 (/l)

ANC/mm3 (/l)

≥ 3500 (≥3,5 x 109)

≥ 2000 (≥ 2,0 x 109)
Pokračovat v léčbě přípravkem Clozapin
Desitin
Mezi ≥ 3000 a
< 3500 (≥ 3,0 x a < 3,5 x 109)
Mezi ≥ 1500 a < (≥ 1,5 x 109 a
< 2,0 x 109)
Pokračovat v léčbě přípravkem Clozapin
Desitin, 2krát týdně kontrolovat krevní
obraz, dokud se počet nestabilizuje nebo
nestoupne
< 3000 (<3,0 x 109) < 1500 (<1,5 x 109) Okamžitě přerušit léčbu přípravkem
Clozapin Desitin, kontrola krevního obrazu
denně, dokud se hematologické abnormality
neupraví, sledovat infekce. Nikdy nepodávat
pacientovi přípravek znovu.

Tabulka 2: Sledování krevních parametrů po 18 týdnech léčby přípravkem Clozapin Desitin

Počet leukocytů
Požadovaná opatření
WBC/mm3 (/l)

ANC/mm3 (/l)

≥ 3000 (≥3,0 x 109)

≥ 1500 (≥ 1,5 x 109)
Pokračovat v léčbě přípravkem Clozapin
Desitin
Mezi ≥ 2500 a
< 3000
(≥ 2,5 x 109 a
< 3,0 x 109)
Mezi ≥ 1000 a < (≥ 1,0 x 109 a
< 1,5 x 109)
Pokračovat v léčbě přípravkem Clozapin
Desitin, dvakrát týdně kontrolovat krevní
obraz, dokud se počet nestabilizuje nebo
nestoupne
< 2500 (<2,5 x 109) < 1000 (<1,0 x 109) Okamžitě přerušit léčbu přípravkem
Clozapin Desitin, kontrola krevního obrazu
denně, dokud se hematologické abnormality
neupraví, sledovat infekce. Nikdy nepodávat
pacientovi přípravek znovu.

Ukončení léčby z jiných důvodů
U pacientů léčených přípravkem Clozapin Desitin po dobu více než 18 týdnů, u kterých byla
léčba přerušena na dobu více než 3 dny a méně než 4 týdny, musí být krevní obraz týdně
kontrolován (počet leukocytů a absolutní počet neutrofilů) po dobu dalších 6 týdnů. Pokud se
nevyskytly hematologické abnormality, může kontrola pokračovat ve 4týdenních intervalech.
Pokud byla léčba přípravkem Clozapin Desitin přerušena na 4 týdny nebo déle, musí být krevní
obraz pacienta kontrolován týdně po dobu následujících 18 týdnů (viz bod 4.2).

Další opatření:

Eosinofilie
V případě výskytu eosinofilie, kdy je počet eosinofilů vyšší než 3000/mm3 (3,0 x 109/l), se
doporučuje léčbu přípravkem Clozapin Desitin přerušit a zahájit ji znovu teprve, až počet klesne
pod hodnotu 1000/mm3 (1,0 x 109/l).

Trombocytopenie
V případě trombocytopenie, kdy hodnota trombocytů klesne pod 50 000/mm3 (50 x 109/l), se
doporučuje léčbu přípravkem Clozapin Desitin přerušit.

Kardiovaskulární poruchy
Během léčby přípravkem Clozapin Desitin se může objevit ortostatická hypotenze provázená
synkopou nebo bez ní. Vzácně (přibližně 1 případ na 3000 pacientů léčených přípravkem
Clozapin Desitin) se kolaps může prohloubit a může být doprovázen srdeční a/nebo dechovou
zástavou. Tyto příhody jsou pravděpodobnější během počáteční titrace v souvislosti s rychlým
zvýšením dávky; velmi vzácně se mohou vyskytnout i po první dávce. Proto pacienti při zahájení
léčby vyžadují pečlivý lékařský dohled.

Myokarditida a kardiomyopatie
Tachykardie přetrvávající v klidu doprovázená arytmií, dušností nebo známkami a příznaky
srdečního selhávání se může vzácně objevit na začátku léčby a velmi vzácně i později. Výskyt
těchto známek a příznaků vyžaduje okamžité vyšetření s ohledem na možnou přítomnost
myokarditidy, především v období titrace dávky. Pokud je diagnóza myokarditidy potvrzena, má
by být Clozapin Desitin vysazen. Stejné známky a příznaky se mohou velmi vzácně objevit i
později v léčbě a mohou souviset s kardiomyopatií. Mají být provedena další vyšetření, a pokud
je diagnóza potvrzena, léčba by měla být přerušena, mimo případy, kdy přínos pro pacienta
jednoznačně převažuje nad rizikem.
Starší pacienti, především ti, kteří trpí poruchou srdeční činnosti, mohou být citlivější k těmto
účinkům přípravku Clozapin Desitin.

U pacientů, u nichž byla během léčby přípravkem Clozapin Desitin diagnostikována
kardiomyopatie, se může rozvinout insuficience mitrální chlopně. Případy insuficience mitrální
chlopně byly u případů kardiomyopatie související s klozapinem hlášeny a při dvojrozměrné
echokardiografii (2DEcho) se projevovaly jako mírná nebo středně významná mitrální
regurgitace (viz bod 4.8).
V prvních týdnech léčby je u pacientů s Parkinsonovou chorobou nezbytné sledovat krevní tlak
v poloze vleže a ve stoje.

Infarkt myokardu
V postmarketingových hlášeních se objevily případy infarktu myokardu, včetně fatálních případů.
U těchto případů bylo těžké posoudit souvislost vzhledem k již závažným existujícím srdečním
onemocněním a možným alternativním příčinám.

Prodloužení QT intervalu
Podobně jako u jiných antipsychotik se doporučuje obezřetnost u pacientů s kardiovaskulárním
onemocněním nebo rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu.
Podobně jako u jiných antipsychotik je nutná obezřetnost, pokud je Clozapin Desitin předepsán
s přípravky, které prodlužují QT interval.

Cerebrovaskulární příhody
V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s atypickými antipsychotiky u
pacientů s demencí bylo zjištěno přibližně trojnásobné zvýšení rizika cerebrovaskulárních příhod.
Mechanismus tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit ani pro jiná
antipsychotika nebo další populace pacientů. U pacientů s rizikovými faktory pro
cerebrovaskulární příhodu je nutno Clozapin Desitin užívat s opatrností.

Riziko tromboembolie
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE).
Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové
faktory pro VTE, mají být před i během léčby přípravkem Clozapin Desitin tyto rizikové faktory
rozpoznány a následně mají být uplatněna preventivní opatření.

Metabolické změny
Užívání atypických antipsychotik, kam patří Clozapin Desitin, je spojováno s metabolickými
změnami, které mohou zvýšit kardiovaskulární/cerebrovaskulární riziko. Tyto metabolické změny
mohou zahrnovat hyperglykemii, dyslidipemii a nárůst tělesné hmotnosti.

Hyperglykemie
Během léčby klozapinem byla vzácně hlášena zhoršená glukózová tolerance nebo její rozvoj či
zhoršení diabetes mellitus. Mechanismus tohoto možného spojení nebyl určen. Případy závažné
hyperglykemie s ketoacidózou nebo hyperosmolárním kómatem byly u pacientů bez předchozí
hyperglykémie v anamnéze hlášeny velmi vzácně. Některé případy byly fatální. Přestože příčinná
souvislost s přípravkem Clozapin Desitin nebyla definitivně potvrzena, u většiny pacientů se po
vysazení přípravku Clozapin Desitin hladiny glukózy vrátily do normálního rozmezí nebo
zhoršená glukózová tolerance vymizela a znovunasazení léčby v několika případech vedlo
k rekurenci hyperglykemie. Vliv přípravku Clozapin Desitin na metabolismus glukózy u pacientů
s diabetem nebyl studován. Pacienti s diagnózou diabetes mellitus, kteří začali užívat atypická
antipsychotika, mají mít pravidelně kontrolovanou hladinu glukózy v krvi. Pacienti s rizikovými
faktory pro diabetes mellitus (např. obezita, rodinná anamnéza diabetu), kteří začali užívat
atypická antipsychotika, mají podstoupit vyšetření glykémie nalačno na začátku léčby a
pravidelně během léčby. Na exacerbaci je třeba pomýšlet u pacientů, u kterých se rozvinou
příznaky hyperglykemie, jako jsou polydipsie, polyurie, polyfagie nebo slabost. Pacienti,
u kterých se během léčby atypickými antipsychotiky rozvíjí příznaky hyperglykemie, mají
podstoupit vyšetření glykémie nalačno. V některých případech se hyperglykemie vyřešila po
vysazení atypických antipsychotik, ale u některých pacientů bylo potřeba pokračovat v léčbě
antidiabetiky i přes vysazení podezřelého přípravku. U pacientů, u kterých se při léčbě rozvine
významná hyperglykemie, má být zváženo vysazení přípravku Clozapin Desitin.

Existuje riziko, že změna metabolické rovnováhy vede k mírnému zhoršení glukózové
homeostázy a možnosti odhalení prediabetického stavu nebo zhoršení již existujícího diabetu.

Dyslipidemie
Nežádoucí změny u lipidů byly pozorovány u pacientů léčených atypickými antipsychotiky,
včetně přípravku Clozapin Desitin. U pacientů užívající klozapin se doporučuje klinické
monitorování, zahrnující vyšetření na začátku léčby a následně pravidelné sledování hladiny
lipidů.

Zvýšení tělesné hmotnosti
Nárůst tělesné hmotnosti byl pozorován při užívání atypických antipsychotik, včetně přípravku
Clozapin Desitin. Je doporučováno klinické monitorování tělesné hmotnosti.

Epileptické záchvaty
Clozapin Desitin může snížit práh záchvatů. U pacientů s anamnézou epileptických záchvatů má
být úvodní dávka 12,5 mg jednou denně a tato by měla být zvyšována pomalu a v malých krocích
(viz bod 4.2).

Anticholinergní účinky
Clozapin Desitin vykazuje anticholinergní aktivitu, která může vyvolat nežádoucí účinky.
Zvýšený dohled je indikován u pacientů se zvětšením prostaty a glaukomem s úzkým úhlem.
Pravděpodobně kvůli těmto anticholinergním vlastnostem je léčba přípravkem Clozapin Desitin
dávána do souvislosti se zhoršením střevní peristaltiky různého stupně, od zácpy až po střevní
obstrukci, zaklínění stolice, paralytický ileus, megakolon a intestinální infarkt/ischemii (viz
bod 4.8). Ve vzácných případech mohou být tyto případy fatální.
Starší pacienti mohou být zvláště citliví k anticholinergním účinkům přípravku Clozapin Desitin,
jako je retence moče a zácpa.
Aby se předešlo komplikacím a včas se zachytil počátek zácpy, doporučuje se během léčby
přípravkem Clozapin Desitin pečlivé sledování a následná vhodná léčba zácpy.

Horečka
Během léčby přípravkem Clozapin Desitin může dojít k přechodnému zvýšení teploty nad 38 ºC
s vrcholem výskytu během prvních tří týdnů léčby. Tato teplota je obvykle benigní. Někdy může
být doprovázena zvýšeným nebo sníženým počtem leukocytů. Pacienti s horečkou mají být
pečlivě vyšetřeni, aby byla vyloučena možnost základního infekčního onemocnění nebo
agranulocytózy. Při vysoké horečce musí být zvážena možnost výskytu neuroleptického
maligního syndromu (NMS). Pokud je diagnóza NMS potvrzena, má být okamžitě přerušena
léčba přípravkem Clozapin Desitin a provedeny odpovídající zdravotní opatření.

Riziko intoxikace klozapinem kvůli souběžné infekci/zánětu
Během léčby klozapinem bylo pozorováno zvýšené riziko intoxikace klozapinem u pacientů se
souběžnou závažnou infekcí nebo zánětem.
Předpokládá se, že je to způsobeno inhibicí metabolismu klozapinu. Cytokiny uvolněné během
zánětu mohou inhibovat určité izoenzymy CYP450, což vede ke zvýšení sérové koncentrace
klozapinu.
U pacientů se závažnou infekcí či zánětem léčených klozapinem se doporučuje terapeutické
monitorování léčivého přípravku a, nebude-li možné, přechodné snížení dávky.

Pády
Clozapin Desitin může způsobit záchvaty, somnolenci, posturální hypotenzi, motorickou a
senzorickou nestabilitu, což může vyústit v pády a následně fraktury nebo jiná poranění. U
pacientů s onemocněními, stavy nebo léčbou, které by mohly zhoršit tyto účinky, je třeba při
zahajování antipsychotické léčby posoudit možná rizika pádů a opakovaně je hodnotit u pacientů
na dlouhodobé antipsychotické léčbě.

Zvláštní skupiny populace
Pacienti s poruchou funkce jater
Pacienti se stabilní poruchou funkce jater mohou přípravek Clozapin Desitin užívat, musí však
být podrobeni pravidelné kontrole jaterních funkcí. Jaterní testy mají být provedeny okamžitě u
pacientů, u nichž se během léčby přípravkem Clozapin Desitin vyvinou příznaky možné poruchy
jaterních funkcí, jako je nauzea, zvracení nebo anorexie. Je-li zvýšení hodnot jaterních testů
klinicky významné, nebo objeví-li se příznaky žloutenky, musí být léčba přípravkem Clozapin
Desitin ukončena. Léčbu lze obnovit (viz Znovuzahájení léčby v bodě 4.2), jen pokud se hodnoty
jaterních testů vrátí do normálu. V těchto případech je nezbytné po obnovení léčby jaterní funkce
pečlivě sledovat.

Pacienti ve věku 60 let a starší s psychózou při demenci
Účinnost s bezpečnost klozapinu nebyla studována u pacientů ve věku 60 let a starších
s psychózou při demenci. Observační studie naznačují, že pacienti ve věku 60 let a starší
s psychózou při demenci léčení antipsychotiky mají zvýšené riziko úmrtí. Rizikové faktory
publikované v literatuře, které mohou u této populace pacientů zvyšovat riziko úmrtí při léčbě
antipsychotiky, zahrnují sedaci, přítomnost srdečních onemocnění (např. srdeční arytmie) či
plicních onemocnění (např. pneumonie s aspirací nebo bez ní). Clozapin Desitin má být
u pacientů ve věku 60 let a starších s demencí používán s opatrností.

Účinky po vysazení
Pokud je nezbytné náhlé vysazení přípravku Clozapin Desitin (např. z důvodu leukopenie),
pacient má být sledován kvůli rekurenci psychotických symptomů a symptomů spojených
s cholinergním rebound fenoménem, jako je nadměrné pocení, bolest hlavy, nauzea, zvracení a
průjem.

Přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento
přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Předpokládané farmakodynamické interakce, jejichž současné použití není doporučováno
Současně s přípravkem Clozapin Desitin nesmějí být podávány přípravky, o kterých je známo, že
mají významný potenciál způsobit útlum kostní dřeně (např. karbamazepin, chloramfenikol,
sulfonamidy (např. kotrimoxazol), pyrazolová analgetika (např. fenylbutazon), penicilamin,
cytotoxické látky a dlouhodobě působící depotní injekční antipsychotika) (viz bod 4.3 a 4.).
Podobně jako u jiných antipsychotik je nutná obezřetnost, pokud je Clozapin Desitin předepsán
s přípravky, které prodlužují QTc interval nebo vyvolávají nerovnováhu elektrolytů.

Pozorované farmakodynamické interakce, které je třeba zvážit
Zvláštní opatrnost se doporučuje při zahájení léčby přípravkem Clozapin Desitin u pacientů, kteří
jsou léčeni nebo byli nedávno léčeni benzodiazepiny nebo jinými psychotropními přípravky.
U těchto pacientů může být zvýšené riziko cirkulačního kolapsu, který se může v ojedinělých
případech prohloubit a vést k srdeční a/nebo dechové zástavě.
Současné podávání lithia nebo jiných látek působících na CNS může zvýšit riziko rozvoje
neuroleptického maligního syndromu (NMS).
Byly hlášeny vzácné, ale závažné případy křečových záchvatů, včetně nově vzniklých u pacientů
bez epilepsie, a izolované výskyty deliria v případech, kdy byl Clozapin Desitin podáván
současně s kyselinou valproovou. Tyto účinky mohou být v důsledku farmakodynamické
interakce, jejíž mechanismus nebyl ještě objasněn.

Předpokládané farmakodynamické interakce, které je třeba zvážit
Klozapin může zesilovat centrální účinky alkoholu, inhibitorů MAO a látek tlumících CNS, jako
jsou opioidy, antihistaminika a benzodiazepiny.
Vzhledem k možným aditivním účinkům je při současném podávání léků, které mají
anticholinergní, hypotenzní nebo tlumivé respirační účinky, nezbytná opatrnost. Při současném
podávání přípravku Clozapin Desitin s antihypertenzivy je potřeba upozornit pacienty na zvýšené
riziko hypotenze především v počáteční době titrace léčiva.
Vzhledem k anti--adrenergním účinkům může klozapin snižovat zvýšení krevního tlaku po
norepinefrinu nebo jiných, převážně -adrenergních látkách a obrátit presorický účinek
epinefrinu.

Farmakokinetické interakce

Klozapin je substrátem více izoenzymů CYP450, především 1A2 a 3A4. Riziko metabolické
interakce způsobené ovlivněním jedné izoformy je tedy sníženo. Nicméně je zapotřebí opatrnosti
u pacientů léčených současně léky, které jsou inhibitory či induktory těchto enzymů.
Zatím nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce s tricyklickými antidepresivy,
fenothiaziny nebo antiarytmiky třídy 1c se známou vazbou na cytochrom P450 2D6.

Pozorované farmakokinetické interakce, které je třeba zvážit
Současné podávání látek indukujících cytochrom P450 může vést k poklesu plazmatických hladin
klozapinu.
• Látky indukující aktivitu 3A4, u kterých byla hlášena interakce s klozapinem, jsou
například karbamazepin, fenytoin a rifampicin. Pokud musí být fenytoin používán, má
být pacient pečlivě sledován s ohledem na zhoršení nebo recidivu psychotických
příznaků.
Současné podávání léčiv, o kterých je známo, že inhibují enzymy cytochromu P450, může mít za
následek zvýšení plazmatické hladiny klozapinu.
• Látky, které inhibují aktivitu hlavních izoenzymů účastnících se metabolismu klozapinu,
u kterých byla hlášeny interakce, jsou například cimetidin, erytromycin (3A4),
fluvoxamin (1A2), perazin (1A2), ciprofloxacin (1A2) a perorální antikoncepce (1A2,
3A4, 2C19).
• Plazmatické hladiny klozapinu jsou zvyšovány kofeinem (1A2) a klesají takřka o 50 %
po 5denním období bez kofeinu. V případě, kdy dochází ke změně režimu pití kávy, je
nutné zvážit úpravu dávky klozapinu.
• Zvýšení hladiny klozapinu bylo popsáno i u pacientů léčených v kombinaci se
selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), jako jsou paroxetin
(1A2), sertralin, fluoxetin a citalopram.

Předpokládané farmakokinetické interakce, které je třeba zvážit
Současné podávání látek indukujících cytochrom P450 může vést k poklesu plazmatických hladin
klozapinu.
• Známé induktory 1A2 zahrnují například omeprazol a tabákový kouř. V případě, že
pacient přestane náhle kouřit, může dojít ke zvýšení koncentrace klozapinu v plazmě, což
může vést ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků.
Současné podávání léčiv, o kterých je známo, že inhibují enzymy cytochromu P450, může mít za
následek zvýšení plazmatické hladiny klozapinu.
• Silné inhibitory CYP3A, jako jsou azolová antimykotika a inhibitory proteáz, mohou také
potenciálně zvýšit plazmatické hladiny klozapinu; zatím však nebyly hlášeny žádné
interakce.
• Současné podávání klozapinu a látek, které se silně vážou na plazmatické bílkoviny,
může vést k vzestupu plazmatických koncentrací těchto látek. Klozapin může způsobit
vzestup plazmatických koncentrací látek, které se silně vážou na plazmatické bílkoviny,
jako je warfarin nebo digoxin, kvůli jejich vytěsnění z vazby na plazmatické bílkoviny.
Za těchto okolností je nutné pečlivě sledovat klinický stav pacienta a případně zvážit
úpravu dávky těchto přípravků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
U některých žen léčených antipsychotiky jinými než Clozapin Desitin se může objevit amenorea.
Návrat k normální menstruaci může být výsledkem změny léčby z jiných antipsychotik na
Clozapin Desitin. Žena ve fertilním věku musí proto používat antikoncepci.

Těhotenství
Studie na zvířatech neukázaly žádné poškození fertility nebo plodu v důsledku expozice
klozapinu. Bezpečnost užívání přípravku Clozapin Desitin v těhotenství nebyla nicméně
stanovena. Proto má být Clozapin Desitin předepisován těhotným jen v případech, kdy přínos
jednoznačně převažuje nad rizikem.

U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik
(včetně přípravku Clozapin Desitin), existuje riziko nežádoucích účinků včetně
extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce
trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru,
somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě
monitorováni.

Kojení
Studie provedené na zvířatech naznačují, že je Clozapin Desitin vylučován do mateřského mléka
a má efekt na kojené potomstvo. Proto ženy užívající Clozapin Desitin nemají kojit.

Fertilita
Omezená data o vlivu klozapinu na lidskou fertilitu, která jsou k dispozici, nejsou průkazná. U
potkaních samců a samic neměl klozapin v dávkách do 40 mg/kg/den vliv na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k tomu, že Clozapin Desitin způsobuje útlum a snižuje práh epileptických záchvatů,
pacient nemá řídit a obsluhovat stroje, a to zejména v počátečních týdnech léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Z větší části je profil nežádoucích účinků klozapinu předpověditelný na základě jeho
farmakologických vlastností s výjimkou agranulocytózy (viz 4.4).
Kvůli tomuto riziku je jeho použití omezeno na léčbu rezistentní schizofrenie a psychóz
vyskytujících se u Parkinsonovy choroby, kdy standardní léčba selhala. Zatímco monitorování
krve je nezbytnou součástí péče o pacienty s klozapinem, lékaři by měli brát v úvahu i další méně
časté nežádoucí účinky, které mohou být diagnostikovány již na počátku léčby. Pacient by měl
být pečlivě sledován k zabránění morbidity a mortality.
Nejzávažnější nežádoucí účinky klozapinu jsou agranulocytóza, epileptické záchvaty, účinky na
kardiovaskulární systém a horečka (viz bod 4.4). Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou
ospalost/sedace, závratě, tachykardie, zácpa a nadměrné slinění.
Z údajů z klinického hodnocení vyplývá, že 7,1-15,6 % případů, kdy došlo k vysazení léčby, lze
přičíst nežádoucím účinkům klozapinu. Častějšími příčinami přerušení léčby byly případy
leukopenie, ospalosti, závratí (kromě vertiga) a psychotických poruch.

Nežádoucí účinky jsou řazeny podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA (viz
tabulka 3). V každé třídě orgánových systémů jsou řazeny podle frekvence za použití následující
konvence:
Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100,  1/10), méně časté ( 1/1 000,  1/100), vzácné ( 1/10000,
 1/1000), velmi vzácné ( 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3: Frekvence nežádoucích účinků souvisejících s léčbou, stanovených na základě
spontánních hlášení a hlášení z klinických studií

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté


Méně časté
Vzácné
Velmi vzácné

Leukopenie/pokles počtu
leukocytů/neutropenie, eosinofílie, leukocytóza
Agranulocytóza

Anemie
Trombocytopenie, trombocytemie
Poruchy imunitního systému
Není známo

Angioedém*, leukocytoklastická vaskulitida*,
poléková vyrážka s eosinofilií a systémovými
příznaky (DRESS)*
Endokrinní poruchy
Není známo

Pseudofeochromocytom*
Poruchy metabolismu a výživy
Časté
Vzácné

Velmi vzácné

Zvýšení tělesné hmotnosti
Diabetes mellitus (de novo nebo exacerbace),
porucha glukózové tolerance, obezita*
Hyperosmolární kóma, ketoacidóza, závažná
hyperglykemie, hypercholesterolemie,
hypertriglyceridemie
Psychiatrické poruchy
Časté
Méně časté
Vzácné

Dysartrie
Dysfemie
Agitovanost, neklid
Poruchy nervového systému
Velmi časté
Časté


Méně časté
Vzácné
Velmi vzácné

Není známo

Ospalost/útlum, závratě
Křeče/záchvaty/myoklonické záškuby,
extrapyramidové symptomy, akatizie, třes,
rigidita, bolest hlavy
Neuroleptický maligní syndrom
Zmatenost, delirium
Tardivní dyskinesie, obsedantně-kompulzivní
symptomy
Cholinergní syndrom (po náhlém vysazení)*,
EEG změny*, pleurototonus*, syndrom
neklidných nohou*

Poruchy oka
Časté

Rozmazané vidění
Srdeční poruchy
Velmi časté
Časté
Vzácné

Velmi vzácné
Není známo

Tachykardie
Změny na EKG
Oběhové selhání, arytmie, myokarditida,
perikarditida/perikardiální výpotek
Kardiomyopatie, srdeční zástava
Infarkt myokardu*,**, myokarditida *,**,
bolest na hrudi/angina pectoris*, palpitace*,
fibrilace síní*, insuficience mitrální chlopně
spojovaná s kardiomyopatií*
Cévní poruchy
Časté
Vzácné

Není známo

Synkopa, posturální hypotenze, hypertenze
Tromboembolismus (včetně případů plicní
embolie a hluboké žilní trombózy)
Hypotenze*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Vzácné


Velmi vzácné
Není známo

Aspirace potravy, pneumonie a infekce dolních
cest dýchacích, které mohou být i fatální.
syndrom spánkové apnoe*
Respirační deprese/zástava dechu
Pleurální výpotek*, nasální kongesce*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Časté
Vzácné
Velmi vzácné

Není známo

Zácpa, hypersalivace
Nauzea, zvracení, anorexie, sucho v ústech
Dysfagie
Střevní obstrukce, paralytický ileus, zaklínění
stolice, zvětšení příušní žlázy
Megakolon *,**, intestinální
infarkt/ischemie*,**, intestinální nekróza*,**,
intestinální ulcerace*,** a intestinální
perforace*,**, průjem*, abdominální
dyskomfort/pálení žáhy/dyspepsie*, kolitida*
Poruchy jater a žlučových cest
Časté
Vzácné

Velmi vzácné
Není známo

Zvýšení hladiny jaterních enzymů
Pankreatitida, hepatitida, cholestatická
žloutenka
Fulminantní nekróza jater
Jaterní steatóza*, jaterní nekróza*,
hepatotoxicita*, jaterní fibróza*, jaterní
cirhóza*, poruchy jater včetně těch případů,
které vedly k život ohrožujícím následkům,
jako je poškození jater (jaterní, cholestatické a
smíšené), selhání jater, které může být fatální a
transplantace jater*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné
Není známo

Kožní reakce
Porucha pigmentace*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Není známo


Rhabdomyolýza*, svalová slabost*, svalové
spazmy*, bolest svalů*, systémový lupus
erythematodes*
Poruchy ledvin a močových cest
Časté
Velmi vzácné
Není známo

Retence moče, inkontinence moče
Intersticiální nefritida
Selhání ledvin*, noční pomočování*
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a
perinatálním obdobím
Není známo


Syndrom z vysazení léku u novorozenců (viz
bod 4.6.)
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácné
Není známo

Priapismus
Retrográdní ejakulace*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté

Velmi vzácné
Není známo

Benigní hypertermie, horečka, poruchy
pocení/tepelné regulace, únava
Náhlé nevysvětlitelné úmrtí
Polyserozitida*
Vyšetření
Vzácné

Zvýšení CPK
Infekce a infestace
Není známo

Sepse
Poranění, otravy a komplikace
Méně časté

Pády (spojené se záchvaty, somnolencí,
posturální hypotenzí, motorickou a
senzorickou nestabilitou, vyvolanou
klozapinem)*

*Nežádoucí účinky získané při postmarketingovém použití prostřednictvím spontánních hlášení a
z literatury.
** Tyto nežádoucí účinky mohou mít fatální následky.

Byly pozorovány velmi vzácné případy tachykardie, srdeční zástavy a prodloužení QT intervalu,
které mohou být spojovány s torsades de pointes, nicméně příčinná souvislost s užitím tohoto
přípravku nebyla prokázána.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V případech akutního záměrného nebo náhodného předávkování přípravkem Clozapin Desitin,
které jsou dokumentovány, byla mortalita kolem 12 %. Většina úmrtí byla doprovázena srdečním
selháním nebo aspirační pneumonií a vyskytla se při dávkách nad 2000 mg. Byly hlášeny i
případy, že se pacienti zotavili i po předávkování dávkou více než 10 000 mg. Avšak u několika
dospělých pacientů, především těch, kteří předtím Clozapin Desitin neužívali, vyvolala i tak nízká
dávka, jako je 400 mg, život ohrožující komatózní stav a v jednom případě úmrtí. U malých dětí
vyvolala dávka od 50 do 200 mg silný útlum a komatózní stav, který však nebyl letální.

Příznaky a projevy
Ospalost, letargie, areflexie, kóma, zmatenost, halucinace, agitovanost, delirium,
extrapyramidové příznaky, hyperreflexie, epileptické záchvaty, nadměrné slinění, mydriáza,
neostré vidění, termolabilita, hypotenze, kolaps, tachykardie, srdeční arytmie, aspirační
pneumonie, dušnost, respirační útlum až dechové selhání.

Léčba
Neexistuje speciální antidotum pro Clozapin Desitin.
Výplach žaludku a/nebo podání aktivního uhlí během prvních 6 hodin po intoxikaci. Peritoneální
dialýza a hemodialýza jsou pravděpodobně neúčinné.
Symptomatická léčba za kontinuálního monitorování srdečních funkcí, sledování respirace,
monitorování elektrolytů a acidobazické rovnováhy. Užití epinefrinu k léčbě hypotenze je, pro
možnost zvratu účinku epinefrinu, zakázáno.
Pro možnost výskytu pozdních reakcí je zapotřebí přísný lékařský dohled po dobu nejméně 5 dnů
po intoxikaci.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika, neuroleptika
ATC kód: N05AH
Mechanismus účinku
Clozapin Desitin je antipsychotický přípravek, který se liší od klasických antipsychotik.
Farmakologickými studiemi bylo prokázáno, že látka nevyvolává katalepsii a ani netlumí
stereotypní chování indukované apomorfinem nebo amfetaminem. Slabě blokuje aktivitu
dopaminových receptorů D1, D2, D3 a D5, ale silně blokuje dopaminové receptory D4 a mimoto
má silné anti-α-adrenergní, anticholinergní, antihistaminové účinky a tlumí budivé reakce. Bylo
prokázáno, že má také antiserotoninové vlastnosti.

Farmakodynamické účinky
Klinicky se účinek přípravku klozapinu projevuje rychlou a silnou sedací s velmi silným
antipsychotickým účinkem u pacientů rezistentních na léčbu jinými antipsychotiky. U těchto
případů bylo prokázáno účinné zmírnění jak pozitivních, tak i negativních symptomů
schizofrenie, hlavně v krátkodobých studiích.
Clozapin Desitin nevyvolává takřka žádné závažné extrapyramidové nežádoucí účinky, jako je
akutní dystonie nebo tardivní dyskineze. I nežádoucí účinky podobné parkinsonismu a akatisie
jsou vzácné. Na rozdíl od klasických antipsychotik působí Clozapin Desitin malé nebo žádné
zvýšení prolaktinu, a tím brání nežádoucím účinkům, jako je gynekomastie, amenorea, galaktorea
nebo impotence.

Potenciálně závažné nežádoucí účinky vyvolané léčbou přípravkem Clozapin Desitin jsou
granulocytopenie a agranulocytóza, jejichž incidence byla stanovena na 3 % a 0,7 % (viz bod
4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání je absorbováno 90 – 95 % klozapinu, přičemž ani rychlost ani míra
absorpce není ovlivněna požitím potravy.
Při prvním průchodu játry je klozapin středně silně metabolizován s výslednou absolutní
biologickou dostupností 50 – 60 %.

Distribuce v organismu
Za rovnovážného stavu, při podání 2krát denně, se vrcholu koncentrace v krvi dosáhne průměrně
za 2,1 hodiny (rozmezí 0,4 - 4,2 hodiny) a distribuční objem činí 1,6 l/kg. Klozapin je přibližně
z 95 % vázán na plazmatické proteiny.

Biotransformace
Klozapin je před vyloučením z organizmu téměř zcela metabolizován CYP1A2 a 3A4, do jisté
míry CYP2C19 a 2D6. Z hlavních metabolitů byl shledán aktivním pouze demetyl-metabolit.
Jeho farmakologické účinky odpovídají účinkům klozapinu, ale jsou však výrazně slabší a mají
kratší trvání.

Eliminace z organismu
Vylučování je dvoufázové s průměrným terminálním poločasem 12 hodin (rozmezí 6 – 26 hodin).
Po jednorázovém podání 75 mg je průměrný terminální poločas 7,9 hodiny; po dosažení
rovnovážného stavu po opakovaných dávkách 75 mg po dobu nejméně 7 dnů se prodlouží na
14,2 hodiny.
V moči a ve stolici bylo detekováno pouze stopové množství látky v nezměněné formě; přibližně
50 % z podané látky je vyloučeno močí ve formě metabolitů a 30 % stolicí.

Linearita/nelinearita
Zvýšení dávky z 37,5 mg na 75 mg a na 150 mg 2krát denně se za rovnovážného stavu projevilo
lineárním zvětšením plochy pod křivkou (AUC) a změnou maximální (vrcholové) a minimální
koncentrace v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity
po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční (viz
bod 4.6) toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Mutagenita
Klozapin a/nebo jeho metabolity byly prosty genotoxického potenciálu při hodnocení genových
mutací, chromozomálních aberací a primárního poškození DNA ve škále in vitro testů
mutagenity. Stejně tak in vivo nebyla pozorována žádná genotoxická aktivita (mikronukleus test v
kostní dřeni myší).

Kancerogenita
U potkanů Sprague-Dawley (CD) léčených v dietě po dobu 2 let neukázala maximální tolerovaná
dávka 35 mg/kg/den žádný kancerogenní potenciál klozapinu. Podobně nebyly žádné důkazy pro
tumorigenní efekt ve dvou 1,5letých studiích krmení Charles-River (CD) myší. V jedné studii
byly podávány perorální dávky až 64 mg/kg/den samcům a až 75 mg/kg/den samicím. Ve druhé
studii byla nejvyšší dávka 61 mg/kg/den u obou pohlaví.

Reprodukční toxicita
U potkanů ani králíků při perorální dávce až 40 mg/kg/den nebyla pozorována žádná
embryotoxicita nebo teratogenní potenciál. U samců potkanů dostávajících stejné dávky 70 dní
před pářením nebyla fertilita ovlivněna.
U samic potkanů (při dávce až 40 mg/kg/den) nebyla fertilita, stejně jako pre- a postnatální vývoj
potomků klozapinem podávaným před pářením nijak nepříznivě ovlivněna. Pokud byli potkani
léčeni stejnými dávkami v pozdějších fázích březosti a během kojení, přežívání potomků kojících
samic bylo nižší a mláďata byla hyperaktivní. Nebyl nicméně pozorován žádný trvalý efekt na
mláďata po ukončení kojení.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy
Povidon
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Kukuřičný škrob
Mastek
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

a) blistr bílý PVC/PVDC/Al, krabička.
b) bílý HDPE obal, vata, Al folie, bezpečnostní PP uzávěr, krabička
Velikost balení: 30, 60, 90 nebo 300 tablet (blistr), 500 tablet (HDPE kontejner).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Desitin Arzneimittel GmbH
Weg beim Jäger D-22335 Hamburg
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Clozapin Desitin 25 mg: 68/115/01-C
Clozapin Desitin 100 mg: 68/116/01-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 21. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 1.