Clopidogrel medreg Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antikoagulancia, antitrombotika, antiagregancia kromě heparinu, ATC
kód: B01AC
Mechanismus účinku
Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí
být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci
destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu (ADP) na jeho
destičkový receptor P2Y12 a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu
GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po
celou délku jejich života (přibližně 7–10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se
stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty
jinými, než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným
ADP.

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit vzniká působením enzymů CYP450, z nichž některé jsou
polymorfní nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů
k adekvátní inhibici agregace destiček.

Farmakodynamické účinky
Opakované denní dávky 75 mg vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů
již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7.
dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní
dávce 75 mg 40–60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním hodnotám
během 5 dnů po ukončení terapie.

Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena v 7 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých
bylo zahrnuto přes 100 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA, a CURE,
CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT a ACTIVE-A, studie porovnávající klopidogrel a placebo,
přičemž oba léčivé přípravky byly podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.

Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění
periferních tepen

Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19 185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným
infarktem myokardu (< 35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo
prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (ICHDK). Pacienti byli randomizováni do skupin
užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni
po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala po dobu
prvních několika dnů po infarktu ASA.

Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr
zahrnoval infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání
s ASA. V analýze „intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a 1 příhod ve skupině ASA (snížení relativního rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval spolehlivosti
IS: 0,2–16,4]; p = 0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1 000 léčených po dobu 2 let
[IS: 0–20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza celkové úmrtnosti, jako
druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný rozdíl mezi klopidogrelem (5,8 %) a ASA
(6,0 %).

V analýze podskupin podle kvalifikace onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková
příhoda a ICHDK) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je
u pacientů zahrnutých do studie pro ICHDK (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt
myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9–36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u
pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7–18,7 [p = 0,258]). U pacientů, kteří byli
do studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný,
ale statisticky shodný s ASA (RRR = -4,0 %; IS: -22,5–11,7 [p = 0,639]). Dále se při analýze
podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u
pacientů ve věku ≤ 75 let.

Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin,
není jasné, zda rozdíly v hodnotách snížení relativního rizika, které se objevily u jednotlivých
kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

Akutní koronární syndrom

Do studie CURE bylo zahrnuto 12 562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace
(nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od
počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischemii. Pacienti museli mít
buď EKG změny odpovídající nové ischemii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu
I nebo T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do
klopidogrelové (nárazová dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6 259) nebo placebové
(N=6 303) skupiny. V obou skupinách byla současně podávána ASA (75–325 mg jednou denně) a
další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE (6,6 %)
bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90 % pacientů bylo léčeno současně i
heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a skupině pacientů
léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.

Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (IM) nebo cévní mozková
příhoda] byl zaznamenán u 582 (9,3 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719 (11,4 %) ve
skupině léčené placebem. Snížení relativního rizika (RRR) bylo ve skupině léčené klopidogrelem
20 %, (95% IS 10–28%, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem (17% snížení relativního rizika
při konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární
angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10% když podstoupili aortokoronární
bypass (CABG)). V následujících časových intervalech 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 a 9–12 měsíců bylo snížení
relativního rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový parametr) následující: 22%
(IS 8,6, 33,4), 32 % (IS: 12,8, 46,4), 4 % (IS: -26,9, 26,7), 6 % (IS: -33,5, 34,3) a 14 % (IS: -31,6,
44,2). Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby klopidogrel + ASA již
nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4).

Užití klopidogrelu v CURE bylo spojeno s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3 %;
IS: 24,3 %, 57,5 %) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2 %; IS: 6,5 %, 28,3 %).

Druhý primární cílový parametr sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo
refrakterní ischemie) byl zaznamenán u 1 035 (16,5 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a
187 (18,8 %) pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14% snížení relativního rizika
(95% IS 6–21%, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo především
statisticky významným snížením incidence IM [287 (4,6 %) ve skupině léčené klopidogrelem a (5,8 %) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet rehospitalizací pro nestabilní
anginu pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např. nestabilní angina pectoris
nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,
věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy
u 2 172 pacientů (17 % z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE),
prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: snížení RRR pro
koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP) dosáhlo 26,2 % a pro
sekundární koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, CMP nebo
refrakterní ischémie) dosáhlo RRR 23,9 %. Bezpečnostní profil klopidogrelu v této podskupině
pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této podskupiny pacientů ve
shodě s celkovými výsledky studie.

Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouhodobých
terapiích kardiovaskulárního systému (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa, hypolipidemika,
betablokátory a inhibitory ACE). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA (75–325 mg 1x
denně).

Infarkt myokardu s ST elevací

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací (STEMI) byla bezpečnost a účinnost
klopidogrelu ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích,
CLARITY, prospektivní podskupinové analýze studie CLARITY (CLARITY PCI) a COMMIT.

Studie CLARITY zahrnovala 3 491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku
akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům
byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1 752) nebo placebo (n =
739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150–325 mg, následované 75–162 mg/den),
fibrinolytikem a ve vhodných případech heparinem. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým
parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou
před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením
koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým
parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění
z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2 % pacientů bylo ve věku 65 a více
let. Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7 % fibrin specifickými fibrinolytiky,
31,1 % fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5 % heparinem, 78,7 % betablokátory, 54,7 %
inhibitory ACE a 63 % statiny.

Patnáct procent (15,0 %) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7 % pacientů v placebové skupině
dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení absolutního rizika a 36%
snížení relativního rizika ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24, 47%; p <0,001). Tento výsledek byl
dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem
specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace
infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.

Podskupinová analýza CLARITY PCI zahrnovala 1 863 STEMI pacientů podstupujících PCI.
Pacienti užívající nárazovou dávku (LD) 300 mg klopidogrelu (n=933) měli po provedeném PCI
významný pokles incidence kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo CMP ve srovnání s
pacienty užívajícími placebo (n=930) (3,6 % s předléčením klopidogrelem oproti 6,2 % s placebem,
OR: 0,54; 95% CI: 0,35-0,85; p=0,008). Pacienti užívající nárazovou dávku (LD) 300 mg klopidogrelu
měli v průběhu 30 dní po provedeném PCI významný pokles incidence kardiovaskulárního úmrtí,
infarktu myokardu nebo CMP ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (7,5 % s předléčením
klopidogrelem oproti 12,0 % s placebem, OR: 0,59; 95% CI: 0,43-0,81; p=0,001). Nicméně tento
kompozitní cílový parametr nebyl při hodnocení v celkové populaci studie CLARITY tak statisticky
významný jako sekundární cílový parametr. U obou typů léčby nebyl pozorován žádný významný
rozdíl v míře velkého nebo malého krvácení (2,0 % s předléčením klopidogrelem oproti 1,9 % s
placebem, p>0,99). Zjištění této analýzy podporují časné použití nárazové dávky klopidogrelu u
STEMI a strategii rutinní předléčby klopidogrelem u pacientů podstupujících PCI.

Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři
do 24 hodin od počátku příznaků suspektního IM s abnormálním nálezem na EKG (tj. s elevací ST,
s depresí ST nebo s blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podáván klopidogrel
(75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci a ASA (162 mg/den) po dobu 28 dní
nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo úmrtí z
jakékoli příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci bylo 27,% žen, 58,4 % nemocných bylo ve věku ≥ 60 let (26 % ≥ 70 let) a 54,5 % pacientů bylo léčeno
fibrinolytiky.

Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7 % (p=0,029) a relativní riziko
kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9 % (p=0,002),
což představuje snížení absolutního rizika o 0,5 % resp. 0,9 %. Tento prospěch byl konzistentní
nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.

Nárazová dávka 600 mg klopidogrelu u pacientů s akutním koronárním syndromem podstupujících
PCI

Studie CURRENT-OASIS-7 (Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent
Events Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes)
Tato randomizovaná faktoriální studie zahrnovala 25 086 jedinců s akutním koronárním syndromem
(AKS) určených k brzké PCI. Pacientům byla náhodně přidělěna buď dvojitá dávka klopidogrelu
(600 mg ve dni 1, pak 150 mg ve dnech 2-7, a pak 75 mg denně) oproti standardní dávce klopidogrelu
(300 mg ve dni 1 a pak 75 mg denně) a vysoká dávka ASA (300-325 mg denně) oproti nízké dávce
ASA (75-100 mg denně). 24 835 zahrnutých pacientů s AKS podstoupilo koronární angiografii a
17 263 podstoupilo PCI. U 17 263 pacientů, kteří podstoupili PCI léčbu, snižovala dvojitá dávka
klopidogrelu ve srovnání se standardní dávkou míru primárního cílového parametru (3,9 % oproti
4,5 % upravený HR= 0,86, 95% CI: 0,74-0,99, p=0,039) a významně snížila trombózu stentu (1,6 %
oproti 2,3 %, HR: 0,68, 95% CI: 0,55- 0,85; p=0,001). Velké krvácení bylo častější při dvojité dávce
klopidogrelu než při standardní dávce (1,6 % oproti 1,1 %, HR=1,41, 95% CI: 1,09-1,83, p=0,009). V
této studii vykazovala nárazová dávka 600 mg klopidogrelu konzistentní účinnost u pacientů ve věku
≥75 let i u pacientů ve věku <75 let.

Studie ARMYDA-6 MI (The Antiplatelet therapy for Reduction of Myocardial Damage during
Angioplasty - Myocardial Infarction)
Tato randomizovaná, prospektivní, mezinárodní, multicentrická studie hodnotila předléčbu nárazovou
dávkou 600 mg klopidogrelu oproti dávce 300 mg klopidogrelu při urgentní PCI u STEMI. Pacienti
dostali nárazovou dávku 600 mg klopidogrelu (n=103) nebo nárazovou dávku 300 mg klopidogrelu
(n=98) před PCI, a poté jim byla předepsána dávka 75 mg/den k užívání od prvního dne po PCI po
dobu až 1 roku. Pacienti užívající nárazovou dávku 600 mg klopidogrelu měli významně menší rozsah
infarktu ve srovnání s pacienty užívajícími nárazovou dávku 300 mg klopidogrelu. U nárazové dávky
600 mg klopidogrelu byla nižší frekvence trombolýzy u MI průtokového stupně <3 po PCI (5,8 %
oproti 16,3%, p=0,031), zlepšená LVEF při propuštění (52,1 ±9,5 % oproti 48,8 ±11,3 %, p=0,026), a
30-denní závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody se vyskytovaly méně (5,8 % oproti 15 %,
p=0,049). Nebylo pozorováno žádné zvýšené krvácení nebo vstupní komplikace (sekundární cílové
parametry ve dni 30).

Studie HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute
Myocardial Infarction)
Tato post-hoc analýza byla provedena za účelem vyhodnocení, zda nárazová dávka 600 mg
klopidogrelu umožňuje rychlejší a větší inhibici aktivace krevních destiček. Tato analýza zkoumala
vliv nárazové dávky 600 mg klopidogrelu oproti dávce 300 mg na 30denní klinické výsledky u 3 pacientů z hlavní studie (n=1 153; skupina s nárazovou dávkou 300 mg; n=2 158; skupina s nárazovou
dávkou 600 mg) před srdeční katetrizací následovanou dávkou 75 mg/den po dobu ≥ 6 měsíců po
propuštění. Výsledky ukázaly významně nižší 30denní neupravenou míru úmrtnosti (1,9 % oproti 3,%, p=0,03), reinfarktu (1,3 % oproti 2,3 %, p=0,02) a jednoznačné nebo pravděpodobné trombózy
stentu (1,7 % oproti 2,8 %, p=0,04) s nárazovou dávkou 600 mg bez vyšší míry krvácení.
Podle multivariabilní analýzy byla nárazová dávka 600 mg nezávislým prediktorem nižšího výskytu
30denních závažných nežádoucích srdečních příhod (HR: 0,72 [95% CI: 0,53-0,98], p = 0,04).
Výskyt velkého krvácení (bez souvislosti s CABG) byl 6,1 % ve skupině s nárazovou dávkou 600 mg
a 9,4 % ve skupině s nárazovou dávkou 300 mg (p = 0,0005). Výskyt malého krvácení byl 11,3 % ve
skupině s nárazovou dávkou 600 mg a 13,8 % ve skupině s nárazovou dávkou 300 mg (p = 0,03).

Dlouhodobá léčba (12 měsíců) klopidogrelem u STEMI pacientů po PCI

Studie CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation)
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena v USA a
Kanadě s cílem zhodnotit přínos dlouhodobé (12 měsíční) léčby klopidogrelem po PCI. 2 116 pacientů
bylo randomizováno tak, že dostávali buď nárazovou dávku 300 mg klopidogrelu (n=1 053) anebo
placebo (n=1 063) 3 až 24 hodin před PCI. Všichni pacienti také dostávali 325 mg ASA. Poté všichni
pacienti v obou skupinách dostávali klopidogrel v dávce 75 mg/den až do 28.dne. Od 29. dne po dobu
12 měsíců dostávali pacienti v klopidogrelové skupině klopidogrel v dávce 75 mg/den a v kontrolní
skupině placebo. Obě skupiny dostávaly v průběhu studie ASA (81 až 325 mg/den). Po 1 roce bylo u
klopidogrelu pozorováno významné snížení kombinovaného rizika úmrtí, IM nebo cévní mozkové
příhody (26,9 % relativní snížení, 95% CI: 3,9 %-44,4 %; p=0,02; absolutní snížení 3 %) ve srovnání s
placebem. Po jednom roce nebylo pozorováno žádné významné zvýšení četnosti velkého krvácení
(8,8 % u klopidogrelu oproti 6,7 % u placeba, p=0,07) nebo malého krvácení (5,3 % u klopidogrelu
oproti 5,6 % u placeba, p=0,84). Hlavním zjištěním této studie je, že pokračování v léčbě
klopidogrelem a ASA po dobu alespoň 1 roku vede ke statisticky a klinicky významnému snížení
velkých trombotických příhod.

Studie EXCELLENT (Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting)
Tato prospektivní, otevřená, randomizovaná studie byla provedena v Koreji s cílem vyhodnotit, zda by
6měsíční duální antiagregační léčba (DAPT) byla noninferiorní k 12měsíční DAPT po implantaci
lékových stentů. Tato studie zahrnovala 1 443 pacientů podstupujících implantaci randomizovaných
tak, že dostávali buď 6 měsíců DAPT (ASA 100–200 mg/den plus klopidogrel 75 mg/den po dobu
měsíců a poté samotnou ASA až 12 měsíců) anebo 12 měsíců DAPT (ASA 100–200 mg/den plus
klopidogrel 75 mg/den po dobu 12 měsíců). Nebyl pozorován žádný významný rozdíl v incidenci
selhání cílové cévy (zahrnující srdeční úmrtí, IM nebo revaskularizaci cílové cévy), což byl primární
cílový parametr, mezi 6měsíční a 12měsíční DAPT skupinou (HR: 1,14; 95% CI: 0,70-1,86; p=0,60).
Tato studie také neprokázala žádný významný rozdíl v bezpečnostním cílovém parametru (složeném z
úmrtí, IM, cévní mozkové příhody, trombózy stentu nebo velkého krvácení dle TIMI) mezi 6měsíční a
12měsíční DAPT skupinou (HR: 1,15; 95% CI: 0,64-2,06; p=0,64). Hlavním zjištěním této studie
bylo, že 6měsíční DAPT nebyl horší než 12měsíční DAPT v riziku selhání cílové cévy.

Deeskalace inhibitorů P2Y12 u akutního koronárního syndromu
Ve dvou randomizovaných studiích sponzorovaných zkoušejícími (ISS) – TOPIC a TROPICAL-ACS
– s klinickými výsledky, byl hodnocen přechod od silnějšího inhibitoru receptoru P2Y12 na
klopidogrel ve spojení s ASA po akutní fázi akutního koronárního syndromu (AKS).

Klinický přínos silnějších inhibitorů P2Y12, tikagreloru a prasugrelu v pivotních studiích se vztahuje
k významnému snížení recidivujících ischemických příhod (včetně akutní a subakutní trombózy stentu
(ST), infarktu myokardu (IM) a urgentní revaskularizace). I když byl přínos u ischemických příhod
v průběhu prvního roku konzistentní, větší snížení recidivy ischemických příhod po AKS bylo
pozorováno během prvních dnů po zahájení léčby. Naproti tomu, post-hoc analýzy prokázaly
statisticky významné zvýšení rizika krvácení u silnějších inhibitorů P2Y12, vyskytujícího se převážně v
průběhu udržovací fáze, po prvním měsíci po AKS. Studie TOPIC and TROPICAL-ACS byly
navrženy tak, aby zkoumaly, jak zmírnit krvácivé příhody při zachování účinnosti.

Studie TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)
Tato randomizovaná, otevřená studie zahrnovala pacienty s AKS vyžadujícími perkutánní koronární
intervenci (PCI). Pacienti užívající ASA a silnější blokátor P2Y12 a bez nežádoucího účinku po dobu
jednoho měsíce byli určeni k přechodu na léčbu fixní dávkou ASA s klopidogrelem (de-escalated dual
antiplatelet therapy (DAPT)) nebo pokračovali v jejich původním léčebném režimu (nezměněný
DAPT).

Analýza byla provedena celkem u 645 z 646 pacientů s infarktem myokardu s ST elevací (STEMI)
nebo s infarktem myokardu bez ST elevace (NSTEMI) nebo nestabilní anginou pectoris (deeskalovaná
DAPT (n=322); nezměněná DAPT (n=323)). V následujícím roce bylo provedeno sledování u pacientů (98,1 %) v deeskalované DAPT skupině a u 318 pacientů (98,5 %) v nezměněné DAPT
skupině. Medián doby sledování pro obě skupiny činil 359 dní. Charakteristiky sledovaného souboru
byly podobné v obou skupinách.

Primární výstup zahrnující kardiovaskulární smrt, cévní mozkové příhody, urgentní revaskularizace a
BARC (Bleeding Academic Research Consortium) krvácení ≥2 za jeden rok po AKS se vyskytl u pacientů (13,4 %) v deeskalované DAPT skupině a u 85 pacientů (26,3 %) v nezměněné DAPT
skupině (p <0,01). Tento statisticky významný rozdíl byl především způsoben menším výskytem
krvácivých příhod, bez rozdílu zjištěného v ischemických cílových parametrech (p=0,36), zatímco
BARC ≥2 krvácení se vyskytlo méně často v deeskalované DAPT skupině (4,0 %) ve srovnání s
14,9 % v nezměněné DAPT skupině (p <0,01). Krvácivé příhody definované všechny jako BARC se
vyskytly u 30 pacientů (9,3 %) v deeskalované DAPT skupině a u 76 pacientů (23,5 %) v nezměněné
DAPT skupině (p <0,01).

Studie TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet
Treatment for Acute Coronary Syndromes)
Tato randomizovaná otevřená studie zahrnovala 2 610 pacientů s AKS s pozitivním biomarkerem po
úspěšném PCI. Pacienti byli randomizováni, aby užívali buď prasugrel 5 nebo 10 mg/den (dny 0–14)
(n=1 306) nebo prasugrel 5 nebo 10 mg/den (dny 0–7), a pak byli deeskalováni na klopidogrel mg/den (dny 8–14) (n=1 304) v kombinaci s ASA (<100 mg/den). Ve dni 14 byl proveden test funkce
krevních destiček (PFT). Pouze pacienti užívající prasugrel pokračovali v léčbě 11,5 měsíce.

Deeskalovaní pacienti podstoupili testování reziduální vysoké reaktivity krevních destiček (HPR –
high platelet reactivity). Pokud byla HPR ≥46 jednotek, pacienti byli převedení zpět na prasugrel nebo 10 mg/den po dobu 11,5 měsíce; pokud byla HPR <46 jednotek, pacienti pokračovali v užívání
klopidogrelu 75 mg/den po dobu 11,5 měsíce. Proto rameno řízené deeskalace zahrnovalo pacienty
buď na prasugrelu (40 %) nebo klopidogrelu (60 %). Všichni pacienti pokračovali v léčbě ASA a byli
sledováni po dobu jednoho roku.

Primární cíl (kombinovaný výskyt kardiovaskulární smrti, IM, mozkové mrtvice a stupně krvácení
BARC ≥2 za 12 měsíců) byl splněn průkazem non-inferiority. 95 pacientů (7 %) v řízené
deeskalované skupině a 118 pacientů (9 %) v kontrolní skupině (p non-inferiorita=0,0004) mělo
příhodu. Řízená deeskalace nevyústila ani ve zvýšené kombinované riziko ischemické příhody (2,5 %
v deeskalované skupině vs 3,2 % v kontrolní skupině; p non-inferiorita=0,0115), ani v klíčový
sekundární cíl, krvácení BARC ≥2 ((5%) v deeskalované skupině oproti 6 % v kontrolní skupině
(p=0,23)). Kumulativní výskyt všech krvácivých příhod (BARC třída 1 až 5) byl 9 % (114 případů) v
řízené deeskalované skupině oproti 11 % (137 případů) v kontrolní skupině (p=0,14).

Duální protidestičková terapie (DAPT) u akutní lehké iCMP nebo středně až vysoce rizikové TIA
DAPT při kombinaci klopidogrelu a ASA jako preventivní léčba před mozkovou příhodou po akutní
lehké iCMP nebo středně až vysoce rizikové TIA byla hodnocena ve dvou randomizovaných studiích
sponzorovaných zkoušejícím (ISS) - CHANCE a POINT - s výsledky klinické bezpečnosti a účinnosti.

Studie CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular
Events)
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie
zahrnovala 5 170 čínských pacientů s akutní TIA (ABCD2 skóre ≥4) nebo akutní lehkou mozkovou
příhodou (NIHSS ≤3). Pacienti v obou skupinách dostávali první den nezaslepenou ASA (v dávce
75 až 300 mg, dle uvážení ošetřujícího lékaře). Pacienti náhodně vybraní do skupiny klopidogrel–ASA
dostávali první den nárazovou dávku 300 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu
denně ve dnech 2 až 90 a ASA v dávce 75 mg denně ve dnech 2 až 21. Pacienti, kteří byli náhodně
zařazeni do skupiny ASA, dostávali placebo verzi klopidogrelu ve dnech 1 až 90 a ASA v dávce
75 mg denně ve dnech 2 až 90.

Primárním ukazatelem účinnosti byla jakákoli nová příhoda (ischemická a hemoragická) v prvních
90 dnech po akutní lehké iCMP nebo vysoce rizikové TIA. K tomu došlo u 212 pacientů (8,2 %) ve
skupině klopidogrel–ASA ve srovnání s 303 pacienty (11,7 %) ve skupině ASA (poměr rizika [HR],
0,68; 95% interval spolehlivosti [CI], 0,57 až 0,81; P<0,001). iCMP se vyskytla u 204 pacientů
(7,9 %) ve skupině klopidogrel–ASA ve srovnání s 295 (11,4 %) ve skupině ASA (HR, 0,67; 95% CI,
0,56 až 0,81; P<0,001). Hemoragická cévní mozková příhoda se vyskytla u 8 pacientů v každé ze dvou
studovaných skupin (0,3 % z každé skupiny). Středně těžké nebo těžké krvácení se vyskytlo u sedmi
pacientů (0,3 %) ve skupině klopidogrel–ASA a u osmi (0,3 %) ve skupině ASA (P = 0,73). Četnost
krvácivých příhod byla 2,3 % ve skupině klopidogrel–ASA ve srovnání s 1,6 % ve skupině ASA (HR,
1,41; 95% CI, 0,95 až 2,10; P = 0,09).

Studie POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie
zahrnovala 4 881 mezinárodních pacientů s akutní TIA (ABCD2 skóre ≥4) nebo lehkou mozkovou
příhodou (NIHSS ≤3). Všichni pacienti v obou skupinách dostávali nezaslepenou ASA ve dnech 1–(50–325 mg, dle uvážení ošetřujícího lékaře). Pacienti náhodně vybraní do skupiny s klopidogrelem
dostávali první den nárazovou dávku 600 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu
denně ve dnech 2 až 90. Pacienti, kteří byli náhodně zařazeni do placebo skupiny, dostávali placebo
verzi klopidogrelu ve dnech 1 až 90.

Primárním ukazatelem účinnosti byl komplex závažných ischemických příhod (iCMP, IM nebo úmrtí
z důvodu ischemické cévní příhody) ke dni 90. K tomu došlo u 121 pacientů (5,0 %), kteří dostávali
klopidogrel plus ASA ve srovnání se 160 pacienty (6,5 %), kteří dostávali ASA samostatně (HR, 0,75;
95% CI, 0,59 až 0,95; P = 0,02). K sekundárnímu ukazateli iCMP došlo u 112 pacientů (4,6 %), kteří
dostávali klopidogrel plus ASA ve srovnání se 155 pacienty (6,3 %), kteří dostávali ASA samostatně
(HR, 0,72; 95% CI, 0,56 až 0,92; P = 0,01). Primární bezpečnostní ukazatel těžkého krvácení se
vyskytl u 23 z 2 432 pacientů (0,9 %), kteří užívali klopidogrel plus ASA a u 10 z 2 449 pacientů
(0,4 %), kteří dostávali ASA samostatně (HR, 2,32; 95% CI, 1,10 až 4,87; P = 0,02). Lehké krvácení
se vyskytlo u 40 pacientů (1,6 %), kteří dostávali klopidogrel plus ASA a u 13 (0,5 %), kteří dostávali
ASA samostatně (HR, 3,12; 95% CI, 1,67 až 5,83; P < 0,001).

Analýza časového průběhu studie CHANCE a studie POINT
Po uplynutí 21 dnů nebyl při pokračování DAPT žádný přínos v účinnosti. Bylo provedeno časové
rozložení těžkých ischemických příhod a těžkých krvácení přiřazením léčby, aby se analyzoval vliv
krátkodobé časové úpravy DAPT.

Tabulka 1 – Distribuce časového průběhu závažných ischemických příhod a těžkých krvácení
přiřazením léčby u studie CHANCE a studie POINT

Počet příhod
Výsledek
studie
CHANCE a
studie POINT

Léčba

Celkem

První týden

Druhý týden

Třetí týden
Těžké
ischemické
příhody
ASA (n=5 035) 458 330 36 klopidogrel + ASA
(n=5 016)
328 217 30 Rozdíl 130 113 6 Těžká krvácení ASA (n=5 035) 18 4 2 klopidogrel + ASA
(n=5 016)
30 10 4 Rozdíl -12 -6 -2 -
Fibrilace síní

Studie ACTIVE-W a ACTIVE-A, které byly oddělenými studiemi v rámci programu ACTIVE,
zahrnovaly pacienty s fibrilací síní (FS) a alespoň jedním rizikovým faktorem pro cévní příhodu. Na
základě vstupních kritérií lékaři zařadili pacienty, kteří byli kandidáty na léčbu antagonisty vitamínu K
(VKA), jako je warfarin, do studie ACTIVE-W. Studie ACTIVE-A zahrnovala pacienty, kteří nemohli
být léčeni VKA, protože nebyli schopni či ochotni léčbu přijmout.

Studie ACTIVE-W prokázala, že léčba antagonisty vitamínu K byla účinnější, než léčba
klopidogrelem a ASA.

Studie ACTIVE-A (N=7 554) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná klinická studie, která srovnávala klopidogrel 75 mg/den + ASA (N=3 772) s placebem +
ASA (N=3 782). Doporučená dávka ASA byla 75 až 100 mg/den. Pacienti byli léčeni po dobu až 5 let.

Pacienti randomizovaní v rámci programu ACTIVE měli dokumentovanou FS, tj. buď permanentní
FS, nebo nejméně 2 epizody intermitentních FS během uplynulých 6 měsíců, a měli alespoň jeden
z následujících rizikových faktorů: věk ≥75 let nebo věk 55 až 74 let a buď diabetes mellitus
vyžadující farmakologickou léčbu, nebo dokumentovaný předchozí IM; dokumentovanou
ischemickou chorobu srdeční; léčbu pro systémovou hypertenzi; v minulosti utrpěli cévní mozkovou
příhodu, tranzitorní ischemickou ataku (TIA) nebo systémovou embolii nepostihující CNS; měli
dysfunkci levé komory s ejekční frakcí levé komory <45 %; nebo dokumentovanou periferní cévní
chorobu. Střední hodnota skóre CHADS2 byla 2,0 (rozsah 0–6).

Hlavní kritéria vylučující účast pacienta byl dokumentovaný peptický vřed během posledních měsíců; intracerebrální krvácení v anamnéze; významná trombocytopenie (počet destiček < 50x109/l);
nutnost léčby klopidogrelem nebo perorálními antikoagulancii (OAC) nebo intolerance jakékoli z
obou látek.

U sedmdesáti tří procent (73 %) pacientů zahrnutých do studie ACTIVE-A nebylo možné podávat
VKA z důvodu rozhodnutí lékaře, nemožnosti splnit kontroly INR (International Normalised Ratio),
predispozice k pádům nebo traumatu hlavy nebo existence specifického rizika krvácení; u 26 %
pacientů vycházelo rozhodnutí lékaře z neochoty pacienta užívat VKA.

Populace pacientů zahrnovala 41,8 % žen. Průměrný věk byl 71 let, 41,6 % pacientů bylo ve věku
≥75 let. Celkem 23,0 % pacientů dostávalo antiarytmika, 52,1 % betablokátory, 54,6 % inhibitory
ACE a 25,4 % statiny.

Počet pacientů, kteří dosáhli primárního cílového parametru studie (doba do prvního výskytu mozkové
příhody, IM, systémové embolie nepostihující CNS či úmrtí z vaskulárních příčin) byl 832 (22,1 %) ve
skupině léčené klopidogrelem + ASA a 924 (24,4 %) ve skupině dostávající placebo + ASA (snížení
relativního rizika o 11,1 %; 95% CI 2,4 až 19,1 %, p=0,013), primárně kvůli velkému snížení
incidence cévních mozkových příhod. Cévní mozkové příhody se vyskytly u 296 (7,8 %) pacientů
léčených klopidogrelem + ASA a u 408 (10,8 %) pacientů dostávajících placebo + ASA (snížení
relativního rizika o 28,4 %, 95% CI 16,8 % až 38,3 %, p=0,00001).

Pediatrická populace
Ve studii zvyšování dávky, která zahrnovala 86 novorozenců nebo kojenců ve věku do 24 měsíců
s rizikem trombózy (PICOLO), bylo hodnoceno podávání klopidogrelu v následných dávkách 0,01;
0,1 a 0,2 mg/kg u novorozenců a kojenců, a 0,15 mg/kg pouze u novorozenců. Při dávce 0,2 mg/kg
bylo dosaženo průměrné inhibice o 49,3 % (5 μM ADP-indukovaná agregace destiček), což bylo
srovnatelné s podáváním klopidogrelu v dávce 75 mg/den u dospělých.

V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii s paralelní skupinou (CLARINET), která
zahrnovala 906 pediatrických pacientů (novorozenců a kojenců) s cyanotickými vrozenými srdečními
vadami, kterým byl zaveden systémově-plicnicový shunt, byli pacienti randomizováni k léčbě
klopidogrelem 0,2 mg/kg (n=467) nebo placebem (n=439) při současném podávání základní léčby až
do doby druhé fáze chirurgické léčby. Průměrná doba od zavedení shuntu do prvního podání léčby v
rámci studie byla 20 dní. Přibližně 88 % pacientů dostávalo současně ASA (v rozmezí od 1 do
23 mg/kg/den). Mezi skupinami nebyl zjištěn signifikantní rozdíl z hlediska primárního složeného cíle
studie, tj. úmrtí, trombóza shuntu nebo intervence z důvodu kardiální indikace před dosažením dnů věku, které následovaly po události trombotického původu (89 [19,1 %] ve skupině léčené
klopidogrelem a 90 [20,5 %] ve skupině s placebem) (viz bod 4.2). Nejčastěji hlášeným nežádoucím
účinkem ve skupině s klopidogrelem i placebem bylo krvácení, nicméně v četnosti výskytu krvácení
nebyl mezi oběma skupinami statisticky významný rozdíl. V dlouhodobém sledování bezpečnosti v
této studii dostávalo 26 pacientů, kteří měli v jednom roce věku stále zaveden shunt, klopidogrel až do
věku 18 měsíců. Během tohoto dlouhodobého sledování po léčbě nebyla zaznamenána žádná nová
podezření ohledně bezpečnosti přípravku.

Klinické studie CLARINET a PICOLO byly provedeny s rekonstituovaným roztokem klopidogrelu.
Ve studii relativní biologické dostupnosti u dospělých byl při srovnání se schválenými tabletami
prokázán u rekonstituovaného roztoku klopidogrelu obdobný rozsah a mírně vyšší rychlost absorpce
hlavního (inaktivního) metabolitu v oběhovém systému.