CLOPIDOGREL MEDREG - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clopidogrel Medreg 75 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (ve formě sulfátu).

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 67,525 mg laktózy a 7,5 mg hydrogenovaného ricinového oleje.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety (průměr cca 8,7 mm), hladké z obou stran.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Sekundární prevence aterotrombotických příhod
Klopidogrel je indikován u:
- Dospělých pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před pár dny až méně než před 35 dny),
po ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci) nebo
s prokázaným onemocněním periferních tepen.
- Dospělých pacientů s akutním koronárním syndromem:
- Akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt
myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci podstupují
implantaci stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).
- Akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u pacientů podstupujících
perkutánní koronární intervenci (včetně pacientů podstupujících zavádění stentu) nebo u
konzervativně léčených pacientů vhodných pro trombolytickou/fibrinolytickou léčbu.

U pacientů se středně až vysoce rizikovou tranzitorní ischemickou atakou (TIA) nebo s lehkou
ischemickou cévní mozkovou příhodou (iCMP)
Klopidogrel v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) je indikován u:
- Dospělých pacientů se středně až vysoce rizikovou TIA (ABCD21 skóre ≥4) nebo s lehkou
ischemickou cévní mozkovou příhodou (iCMP) (NIHSS2 ≤3) během 24 hodin buď od TIA nebo
iCMP.

Prevence aterotrombotických a tromboembolických příhod u fibrilace síní
U dospělých pacientů s fibrilací síní, kteří mají alespoň jeden rizikový faktor pro cévní příhody,
nemohou být léčeni antagonisty vitamínu K (VKA), a mají nízké riziko krvácení, je k prevenci
aterotrombotických a tromboembolických příhod včetně cévní mozkové příhody indikováno podávání
klopidogrelu v kombinaci s ASA.

Pro další informace viz bod 5.1.
1Věk, Krevní tlak, Klinické příznaky, Trvání, a diagnóza Diabetes mellitus
2Stupnice dle National Institutes of Health Stroke Scale

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a starší pacienti
Klopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg.

U pacientů s akutním koronárním syndromem:
- akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt
myokardu): léčba klopidogrelem má být zahájena jednou nárazovou dávkou 300 mg nebo
600 mg. Nárazová dávka 600 mg může být zvážena u pacientů ve věku <75 let při zamýšlené
perkutánní koronární intervenci (viz bod 4.4). Léčba klopidogrelem má pokračovat dávkou
75 mg jednou denně (s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 75–325 mg denně). Vzhledem k
tomu, že vyšší dávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení, nedoporučuje se podávat
kyselinu acetylsalicylovou v dávkách vyšších než 100 mg. Optimální délka léčby nebyla
formálně stanovena. Data z klinických studií hovoří pro trvání léčby do 12 měsíců, maximální
účinek byl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby (viz bod 5.1).
- akutní infarkt myokardu s ST elevací:
- U konzervativně léčených pacientů vhodných pro trombolytickou/fibrinolytickou léčbu
má být klopidogrel podáván v dávce 75 mg jedenkrát denně s počáteční nárazovou
dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s trombolytiky a nebo bez nich. U konzervativně
léčených pacientů starších 75 let má být léčba klopidogrelem zahájena bez podání
nárazové dávky. Kombinovaná terapie má být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků a
má pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie klopidogrelem s
ASA nebyl pro dobu delší než čtyři týdny v tomto nastavení studován (viz bod 5.1).
- Pokud je zvažována perkutánní koronární intervence (PCI):
- Podávání klopidogrelu má být zahájeno nárazovou dávkou 600 mg u pacientů
podstupujících primární PCI a u pacientů podstupujících PCI déle než 24 hodin od
fibrinolytické léčby. U pacientů ≥ 75 let má být nárazová dávka 600 mg podávána
s opatrností (viz bod 4.4).
- Nárazová dávka 300 mg klopidogrelu má být podána u pacientů podstupujících
PCI během 24 hodin od podstoupení fibrinolytické léčby.
Léčba klopidogrelem má pokračovat v dávce 75 mg jednou denně v kombinaci s ASA v
dávce 75 mg-100 mg denně. Kombinovaná léčba má být zahájena co nejdříve od
počátečního výskytu příznaků a má pokračovat po dobu až 12 měsíců (viz bod 5.1).

Dospělí pacienti se středně až vysoce rizikovou TIA nebo s lehkou iCMP:
Dospělým pacientům se střední až vysoce rizikovou TIA (ABCD2 skóre ≥4) nebo lehkou iCMP
(NIHSS ≤3) má být podána nárazová dávka 300 mg klopidogrelu a následně jednou denně 75 mg
klopidogrelu a ASA (75–100 mg jednou denně). Léčba klopidogrelem a ASA má být zahájena během
24 hodin od příhody a má pokračovat po dobu 21 dní s následnou jednorázovou protidestičkovou
terapií.

U pacientů s fibrilací síní má být klopidogrel podáván v jednorázové denní dávce 75 mg. V kombinaci
s klopidogrelem se má zahájit podávání ASA (75–100 mg za den) a v podávání této kombinace se má
pokračovat i nadále (viz bod 5.1).

V případě zapomenuté dávky:
- v průběhu méně než 12 hodin po pravidelné době: pacient má užít dávku okamžitě a další dávku
užije již v pravidelnou dobu.
- po více než 12 hodinách: pacient má užít další dávku v pravidelnou dobu a dávku
nezdvojnásobovat.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu):
- U pacientů ve věku <75 let při zamýšlené perkutánní koronární intervenci může být
zvážena nárazová dávka 600 mg (viz bod 4.4).

Akutní infarkt myokardu s ST elevací:
- U konzervativně léčených pacientů vhodných pro trombolytickou/fibrinolytickou léčbu: u
pacientů starších 75 let má být léčba klopidogrelem zahájena bez podání nárazové dávky.

U pacientů podstupujících primární PCI a u pacientů podstupujících PCI déle než 24 hodin od
fibrinolytické léčby:
- U pacientů ve věku ≥ 75 let má být nárazová dávka 600 mg podávána s opatrností (viz
bod 4.4).

Pediatrická populace

Klopidogrel nemá být používán u dětí z důvodu obav ohledně účinnosti (viz bod 5.1).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou
terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Způsob podání

Perorální podání.
Přípravek může být užit s jídlem nebo nalačno.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- Těžká porucha funkce jater
- Aktivní patologické krvácení jako je krvácení při peptickém vředu nebo intrakraniální
hemoragie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krvácení a hematologické poruchy
Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků má v případě, že se objeví během
léčby klinické příznaky krvácení, být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné
vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií má klopidogrel být užíván
s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku
jiných patologických stavů, a v případě současného podání klopidogrelu a ASA, heparinu, inhibitorů
glykoproteinu IIb/IIIa, nesteroidních antiflogistik (NSAID) včetně COX-2 inhibitorů, selektivních
inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), silných induktorů CYP2C19 nebo dalších
léčivých přípravků spojených s rizikem krvácení, např. pentoxifylinu (viz bod 4.5). Vzhledem ke
zvýšenému riziku krvácení se trojitá antiagregační terapie (klopidogrel + ASA + dipyridamol) pro
sekundární prevenci cévní mozkové příhody nedoporučuje u pacientů s akutní nekardioembolickou
ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo TIA (viz bod 4.5 a 4.8). Pacienti mají být pečlivě
sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního krvácení, zvláště během
prvních týdnů léčby a/nebo po invazivním kardiologickém výkonu nebo operaci. Současné podávání
klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může zvýšit intenzitu krvácení (viz
bod 4.5).

Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je
třeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti mají před plánováním jakékoli operace nebo
další farmakoterapie upozornit lékaře a zubní lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel prodlužuje
dobu krvácení, proto má být pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště gastrointestinálnímu a
intraokulárnímu) podáván s opatrností.

Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), může
zástava krvácení trvat déle než obvykle, a že mají o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu nebo
délce) informovat svého lékaře.

Podávání nárazové dávky 600 mg klopidogrelu se nedoporučuje u pacientů s akutním koronárním
syndromem bez elevace segmentu ST a u pacientů ve věku ≥75 let kvůli zvýšenému riziku krvácení v
této populaci.

Z důvodu omezených klinických dat u pacientů ve věku ≥75 let se STEMI PCI (ST-segment Elevation
Myocardial Infarction PCI) a zvýšeného rizika krvácení má být podání nárazové dávky 600 mg
klopidogrelu zváženo pouze poté, co lékař u pacienta individuálně posoudí riziko krvácení.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi zřídka,
někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou
anemií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně
fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plasmaferézy.

Získaná hemofilie
Po užití klopidogrelu byla hlášena získaná hemofilie. V případech, kdy je potvrzen ojedinělý výskyt
prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT, activated Partial
Thromboplastin Time) s krvácením nebo bez něj, je zapotřebí vzít v úvahu možnost získané hemofilie.
Pacienty s potvrzenou diagnózou získané hemofilie má léčit specializovaný lékař a podávání
klopidogrelu je nutné ukončit.

Nedávná cévní mozková příhoda
- Zahájení terapie
- U pacientů s akutní lehkou iCMP nebo se středně až vysoce rizikovou TIA má být
nejpozději do 24 hodin od příhody zahájena duální protidestičková léčba (klopidogrel a
ASA).
- Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se poměru přínosů a rizik krátkodobé duální
protidestičkové terapie u akutní lehké iCMP nebo u pacientů se středně až vysoce rizikovou
TIA s anamnézou (netraumatického) intrakraniálního krvácení.
- U pacientů s jinou než lehkou iCMP má být monoterapie klopidogrelem zahájena až po
prvních 7 dnech od příhody.
- Pacienti s jinou než lehkou iCMP (NIHSS >4)
Vzhledem k nedostatku údajů se použití duální protidestičkové léčby nedoporučuje (viz bod 4.1).
- Nedávná lehká iCMP nebo středně až vysoce riziková TIA u pacientů, u nichž je indikována nebo
plánována intervence
Nejsou k dispozici žádné údaje, které by podporovaly použití duální protidestičkové terapie u
pacientů, u kterých je indikována léčba karotickou endarterektomií nebo intravaskulární
trombektomií nebo u pacientů s plánovanou trombolýzou nebo antikoagulační terapií. V těchto
situacích se nedoporučuje duální protidestičková terapie.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: U pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory CYP2C19, se při podávání
doporučených dávek klopidogrelu tvoří menší množství aktivního metabolitu a podávání klopidogrelu
má tak menší vliv na funkci krevních destiček. Testy pro zjištění pacientova genotypu CYP2C19 jsou
k dispozici.

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že užití léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevit
snížením hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný.
Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných
inhibitorů CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů CYP2C19, a také viz bod 5.2).
Při použití léčivých přípravků indukujících aktivitu CYP2C19 lze očekávat zvýšení hladiny aktivního
metabolitu klopidogrelu a může se zvýšit riziko krvácení. Z preventivních důvodů je třeba se vyhnout
souběžnému používání silných induktorů CYP2C19 (viz bod 4.5).

Substráty CYP2COpatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří jsou současně léčeni klopidogrelem a léčivými přípravky,
které jsou substráty CYP2C8 (viz bod 4.5).

Zkřížená reaktivita mezi thienopyridiny
U pacientů má být zhodnocena anamnéza přecitlivělosti na thienopyridiny (jako je klopidogrel,
tiklopidin, prasugrel), protože mezi thienopyridiny byla hlášena zkřížená reaktivita (viz bod 4.8).
Thienopyridiny mohou způsobit mírné až středně závažné alergické reakce jako je vyrážka,
angioedém nebo zkřížené hematologické reakce jako je trombocytopenie či neutropenie. Pacienti,
u kterých se zkřížená alergická reakce a/nebo hematologická reakce na thienopyridin objevila již
dříve, mohou mít zvýšené riziko vzniku stejné nebo jiné reakce na jiný thienopyridin. U pacientů se
známou alergií na thienopyridiny se doporučuje monitorovat známky přecitlivělosti.

Porucha funkce ledvin
Terapeutická zkušenost s klopidogrelem je u pacientů s poruchou funkce ledvin omezená. Proto je při
podávání klopidogrelu těmto pacientům nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
Terapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mají
dispozici ke krvácení, je omezená. Proto je při podávání klopidogrelu těmto pacientům nutná zvláštní
opatrnost (viz bod 4.2).

Pomocné látky
Clopidogrel Medreg obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

Clopidogrel Medreg obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může způsobit podráždění žaludku a
průjem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky spojené s rizikem krvácení:

Z důvodu možného aditivního účinku je u těchto léčivých přípravků zvýšené riziko krvácení.
Současné podávání léčivých přípravků spojených s rizikem krvácení vyžaduje opatrnost (viz bod 4.4).

Perorální antikoagulancia
Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může mít za
následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4). Ačkoliv podávání klopidogrelu v dávce 75 mg/den
pacientům dlouhodobě léčeným warfarinem nezměnilo farmakokinetiku S-warfarinu ani INR
(International Normalised Ratio), současné podávání klopidogrelu a warfarinu zvyšuje riziko krvácení
z důvodu jejich nezávislých účinků na hemostázu.

Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa
Klopidogrel má být užíván s opatrností u pacientů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu
IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA)
ASA neovlivňuje klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů,
ale klopidogrel zesiluje účinek ASA na kolagenem indukovanou agregaci trombocytů. Nicméně
současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále významně neprodlužuje zvýšenou
dobu krvácení navozenou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem
a kyselinou acetylsalicylovou vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této
kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s ASA
po dobu až jednoho roku (viz bod 5.1).

Heparin
V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu nevyžádalo
úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné podávání
heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je možná
farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení.
Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat s opatrností (viz bod 4.4).

Trombolytika
Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin nespecifických
trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem myokardu.
Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických látek a
heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

NSAID
V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání klopidogrelu a
naproxenu ztráty krve okultním gastrointestinálním krvácením. Vzhledem k nedostatku studií
týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti známo, zda dochází ke zvýšení rizika
gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání kombinace NSAID
včetně COX-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat s opatrností (viz bod 4.4).

SSRI
Vzhledem k tomu, že SSRI mají vliv na aktivaci trombocytů a zvyšují riziko krvácení, je při
současném podávání SSRI a klopidogrelu zapotřebí zvýšené opatrnosti.

Další kombinovaná léčba:

Induktory CYP2CVzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně pomocí CYP2C19,
je možné očekávat, že podávání léčivých přípravků indukujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést
ke zvýšení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu.

Rifampicin silně indukuje CYP2C19, což má za následek zvýšení hladiny aktivního metabolitu
klopidogrelu a inhibici trombocytů, a může tak potencovat riziko krvácení. Z preventivních důvodů je
třeba se vyhnout souběžnému podávání silných induktorů CYP2C19 (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP2CVzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke
snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný.
Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných
inhibitorů CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).

Mezi léčivé přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory CYP2C19, patří např.
omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin,
karbamazepin a efavirenz.

Inhibitory protonové pumpy (PPI, proton pump inhibitors)
Omeprazol 80 mg podávaný jednou denně buď ve stejnou dobu jako klopidogrel nebo v odstupu
12 hodin mezi podáními těchto dvou léčivých přípravků, snížil expozici aktivnímu metabolitu o 45 %
(nárazová dávka) a o 40 % (udržovací dávka). Pokles byl spojen s 39% (nárazová dávka) a 21%
(udržovací dávka) snížením inhibice agregace destiček. Očekává se, že podobné interakce vzniknou i
při podávání esomeprazolu s klopidogrelem.

Jak v observačních, tak v klinických studiích byly hlášeny rozporné údaje týkající se klinických
důsledků této farmakokinetické (PK)/farmakodynamické (PD) interakce z hlediska vážných
kardiovaskulárních příhod. Z preventivních důvodů je třeba vyvarovat se současného podávání
omeprazolu nebo esomeprazolu (viz bod 4.4).

Méně výrazné snížení expozice metabolitu bylo pozorováno při podávání pantoprazolu nebo
lansoprazolu.

Při současném podávání pantoprazolu v dávce 80 mg jednou denně byly plazmatické koncentrace
aktivního metabolitu sníženy o 20 % (nárazová dávka) a o 14 % (udržovací dávka). To bylo spojeno se
snížením střední hodnoty inhibice agregace destiček o 15 % , resp. o 11 %. Tyto výsledky značí, že
klopidogrel může být s pantoprazolem podáván.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní léčivé přípravky, které snižují žaludeční kyselost, jako např.
blokátory H2 nebo antacida, interferují s antiagregačním působením klopidogrelu.

Potencovaná antiretrovirová terapie (ART, anti-retroviral therapy)
Pacienti s HIV, léčení pomocí potencovaných antiretrovirových terapií (ART), mají vyšší riziko
cévních příhod.

U HIV pozitivních pacientů léčených ritonavirem nebo kobicistatem-potencovanou ART byla zjištěna
významně snížená inhibice trombocytů. Ačkoliv není klinický význam těchto nálezů průkazný,
existují spontánní hlášení u HIV pozitivních pacientů léčených ritonavirem-potencovanou ART,
u nichž došlo k reokluzi po deobstrukci nebo kteří prodělali trombotické příhody během zavádění
léčby klopidogrelem. Při současném užívání klopidogrelu a ritonaviru může být průměrná inhibice
trombocytů snížena. Proto je současnému užívání klopidogrelu spolu s ART potencovanými terapiemi
třeba zabránit.

Další léčivé přípravky
Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých přípravků
za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky
významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání klopidogrelu
s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně.
Dále bylo zjištěno, že farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna
současným podáváním fenobarbitalu nebo estrogenu.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila.
Antacida neovlivnila rozsah absorpce klopidogrelu.

Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid, jež jsou metabolizovány CYP2C9, lze
bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2C8: Bylo prokázáno, že klopidogrel zvyšuje expozici
repaglinidu u zdravých dobrovolníků. In vitro studie prokázaly, že zvýšená expozice repaglinidu je
způsobena inhibicí CYP2C8 glukuronidovým metabolitem klopidogrelu. Vzhledem k riziku zvýšení
plazmatických koncentrací má být klopidogrel s léčivy, která jsou primárně metabolizována CYP2C(např. repaglinid, paklitaxel), podáván se zvýšenou opatrností (viz bod 4.4).

Kromě výše popsaných specifických lékových interakcí nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších
léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny.
Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno
množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, inhibitorů ACE, blokátorů vápníkových
kanálů, hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik
a inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.

Kombinovaná léčba s opioidovými agonisty, stejně jako s ostatními perorálními P2Y12 inhibitory,
potenciálně zpomaluje a snižuje absorpci klopidogrelu, a to pravděpodobně z důvodu zpomaleného
vyprazdňování žaludku. Klinický význam není znám. U pacientů s akutním koronárním syndromem,
kteří vyžadují současné podávání morfinu nebo jiných opioidních agonistů, je třeba zvážit použití
parenterálního antikoagulancia.

Rosuvastatin
Bylo prokázáno, že klopidogrel podaný v dávce 300 mg zvyšuje u pacientů expozici rosuvastatinu
2krát (AUC) a 1,3krát (Cmax) a klopidogrel podaný opakovaně v dávce 75 mg zvyšuje u pacientů
expozici rosuvastatinu 1,4krát (AUC) bez vlivu na Cmax.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se
z preventivních důvodů užívání klopidogrelu v průběhu těhotenství nedoporučuje.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji
embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

Kojení
Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech
prokázaly vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Z preventivních důvodů se během kojení
nemá v léčbě přípravkem Clopidogrel Medreg pokračovat.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebylo prokázáno, že by klopidogrel ovlivňoval fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Klopidogrel nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 44 000 pacientech, kteří se zúčastnili
klinických hodnocení, včetně více než 12 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle.
Celkově byl klopidogrel 75 mg/den ve studii CAPRIE srovnatelný s ASA 325 mg/den, bez ohledu na
věk, pohlaví a rasu. Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE,
CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A jsou uvedeny níže. Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly
nežádoucí účinky hlášeny spontánně.

Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh,
kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.

Ve studii CAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo ASA celková incidence
jakéhokoli krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla obdobná u klopidogrelu i ASA.

Ve studii CURE nedošlo při užívání klopidogrelu + ASA k žádnému zvýšení incidence významných
krvácení během 7 dnů po operaci koronárního bypassu u pacientů, jimž bylo přerušeno podávání
klopidogrelu více než 5 dní před operací. U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací bypassu
klopidogrel podáván, byla frekvence výskytu krvácivých příhod 9,6 % u klopidogrelu v kombinaci
ASA a 6,3 % u placeba + ASA.

Ve studii CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené
klopidogrelem + ASA oproti skupině léčené placebem + ASA. Incidence závažného/velkého krvácení
byla u obou skupin podobná. Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení
podle vstupních charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

Ve studii COMMIT byl celkový počet významných mimocerebrálních krvácení a počet krvácení do
mozku nízký a v obou skupinách podobný.

Ve studii ACTIVE-A byl výskyt velkého krvácení vyšší ve skupině léčené klopidogrelem + ASA než
ve skupině s placebem + ASA (6,7 % vs. 4,3 %). V obou skupinách měly případy velkého krvácení
převážně extrakraniální původ krvácení (5,3 % ve skupině s klopidogrelem + ASA; 3,5 % ve skupině
s placebem + ASA), především šlo o krvácení z gastrointestinálního traktu (3,5 % oproti 1,8 %).
V případě intrakraniálního krvácení byl větší výskyt zaznamenán ve skupině léčené
klopidogrelem + ASA ve srovnání se skupinou, jíž bylo podáváno placebo + ASA (1,4 % oproti
0,8 %). Žádný statisticky významný rozdíl mezi skupinami nebyl zaznamenán ve výskytu fatálního
krvácení (1,1 % ve skupině klopidogrel + ASA a 0,7 % ve skupině placebo + ASA) a hemoragické
mozkové příhody (0,8 % oproti 0,6 %).

Ve studii TARDIS měli pacienti s nedávnou ischemickou cévní mozkovou příhodou, kterým byla
podávána intenzivní protidestičková léčba třemi léčivými přípravky (ASA + klopidogrel +
dipyridamol), větší krvácení a krvácení s větší závažností ve srovnání buď se samotným
klopidogrelem nebo s kombinací ASA a dipyridamolu (upravený obvyklý poměr šancí [OR] 2,54,
95% CI 2,05-3,16, p<0,0001).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení nebo byly spontánně hlášeny,
jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití následující konvence: časté
(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné
(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci orgánové třídy jsou účinky
seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída
orgánového
systému
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopenie,
leukopenie,
eozinofilie
Neutropenie
včetně závažné
neutropenie
Trombotická
trombocytopenická
purpura (TTP)
(viz bod 4.4),
aplastická anemie,
pancytopenie,
agranulocytóza,
těžká
trombocytopenie,
získaná hemofilie
A,
granulocytopenie,
anemie

Poruchy
imunitního
systému
Sérová nemoc,
anafylaktoidní
reakce
Zkřížená
přecitlivělost na
thienopyridiny
(jako je
tiklopidin,
prasugrel) (viz
bod 4.4),
inzulínový
autoimunitní
syndrom, který
může vést
k těžké
hypoglykémii,
zejména
u pacientů
s podtypem
HLA DRA(častější
u japonské
populace)
Psychiatrické
poruchy
Halucinace,
zmatenost

Poruchy
nervového
systému
Intrakraniální
krvácení (včetně
některých
fatálních
případů), bolest
hlavy, parestezie,
závratě
Poruchy chuti,
ageuzie

Poruchy oka
Oční krvácení (do
spojivky, oka,
retinální)

Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Srdeční poruchy
Kounisův
syndrom
(vazospastická
alergická
angina/alergický
infarkt
myokardu) jako
hypersenzitivní
reakce na
klopidogrel
Cévní poruchy
Hematomy Závažné krvácení a
krvácení
z operačních ran,
vaskulitida,
hypotenze

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Epistaxe Krvácení do
dýchacího traktu
(hemoptýza, plicní
krvácení),
bronchospasmus,
intersticiální
pneumonie,
eozinofilní
pneumonie

Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální
krvácení,
průjem, bolesti
břicha a
dyspepsie
Žaludeční a
duodenální vřed,
gastritida,
zvracení,
nevolnost, zácpa,
flatulence
Retroperitoneální
krvácení
Gastrointestinální a
retroperitoneální
krvácení s fatálními
následky,
pankreatitida,
kolitida (včetně
ulcerózní nebo
lymfocytární
kolitidy),
stomatitida

Poruchy jater a
žlučových cest
Akutní jaterní
selhání, hepatitida,
abnormální
výsledky jaterních
testů

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Podlitiny Vyrážka, svědění,
krvácení do kůže
(purpura)
Bulózní dermatitida
(toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom, erythema
multiforme, akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza (AGEP)),
angioedém,
syndrom lékem
indukované
přecitlivělosti,
léková vyrážka s
eozinofilií a
systémovými
příznaky (DRESS),
erythematózní nebo
exfoliativní
vyrážka, kopřivka,
ekzém, lichen
planus

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Muskuloskeletální
krvácení
(hemartros),
artritida, artralgie ,
myalgie

Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie Glomerulonefritida,
zvýšení hladiny
kreatininu v krvi

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Gynekomastie
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Krvácení v místě
vpichu
Horečka
Vyšetření
Prodloužení doby
krvácivosti,
snížený počet
neutrofilů,
snížený počet
destiček


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým
komplikacím. Pokud se objeví krvácení, má být zvážena vhodná terapie.
Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity klopidogrelu. Pokud je nutná urychlená
úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfuzi trombocytů.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antikoagulancia, antitrombotika, antiagregancia kromě heparinu, ATC
kód: B01AC
Mechanismus účinku
Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí
být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci
destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu (ADP) na jeho
destičkový receptor P2Y12 a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu
GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po
celou délku jejich života (přibližně 7–10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se
stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty
jinými, než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným
ADP.

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit vzniká působením enzymů CYP450, z nichž některé jsou
polymorfní nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů
k adekvátní inhibici agregace destiček.

Farmakodynamické účinky
Opakované denní dávky 75 mg vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů
již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7.
dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní
dávce 75 mg 40–60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním hodnotám
během 5 dnů po ukončení terapie.

Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena v 7 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých
bylo zahrnuto přes 100 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA, a CURE,
CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT a ACTIVE-A, studie porovnávající klopidogrel a placebo,
přičemž oba léčivé přípravky byly podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.

Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění
periferních tepen

Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19 185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným
infarktem myokardu (< 35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo
prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (ICHDK). Pacienti byli randomizováni do skupin
užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni
po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala po dobu
prvních několika dnů po infarktu ASA.

Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr
zahrnoval infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání
s ASA. V analýze „intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a 1 příhod ve skupině ASA (snížení relativního rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval spolehlivosti
IS: 0,2–16,4]; p = 0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1 000 léčených po dobu 2 let
[IS: 0–20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza celkové úmrtnosti, jako
druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný rozdíl mezi klopidogrelem (5,8 %) a ASA
(6,0 %).

V analýze podskupin podle kvalifikace onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková
příhoda a ICHDK) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je
u pacientů zahrnutých do studie pro ICHDK (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt
myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9–36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u
pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7–18,7 [p = 0,258]). U pacientů, kteří byli
do studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný,
ale statisticky shodný s ASA (RRR = -4,0 %; IS: -22,5–11,7 [p = 0,639]). Dále se při analýze
podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u
pacientů ve věku ≤ 75 let.

Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin,
není jasné, zda rozdíly v hodnotách snížení relativního rizika, které se objevily u jednotlivých
kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

Akutní koronární syndrom

Do studie CURE bylo zahrnuto 12 562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace
(nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od
počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischemii. Pacienti museli mít
buď EKG změny odpovídající nové ischemii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu
I nebo T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do
klopidogrelové (nárazová dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6 259) nebo placebové
(N=6 303) skupiny. V obou skupinách byla současně podávána ASA (75–325 mg jednou denně) a
další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE (6,6 %)
bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90 % pacientů bylo léčeno současně i
heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a skupině pacientů
léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.

Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (IM) nebo cévní mozková
příhoda] byl zaznamenán u 582 (9,3 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719 (11,4 %) ve
skupině léčené placebem. Snížení relativního rizika (RRR) bylo ve skupině léčené klopidogrelem
20 %, (95% IS 10–28%, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem (17% snížení relativního rizika
při konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární
angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10% když podstoupili aortokoronární
bypass (CABG)). V následujících časových intervalech 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 a 9–12 měsíců bylo snížení
relativního rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový parametr) následující: 22%
(IS 8,6, 33,4), 32 % (IS: 12,8, 46,4), 4 % (IS: -26,9, 26,7), 6 % (IS: -33,5, 34,3) a 14 % (IS: -31,6,
44,2). Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby klopidogrel + ASA již
nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4).

Užití klopidogrelu v CURE bylo spojeno s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3 %;
IS: 24,3 %, 57,5 %) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2 %; IS: 6,5 %, 28,3 %).

Druhý primární cílový parametr sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo
refrakterní ischemie) byl zaznamenán u 1 035 (16,5 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a
187 (18,8 %) pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14% snížení relativního rizika
(95% IS 6–21%, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo především
statisticky významným snížením incidence IM [287 (4,6 %) ve skupině léčené klopidogrelem a (5,8 %) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet rehospitalizací pro nestabilní
anginu pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např. nestabilní angina pectoris
nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,
věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy
u 2 172 pacientů (17 % z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE),
prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: snížení RRR pro
koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP) dosáhlo 26,2 % a pro
sekundární koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, CMP nebo
refrakterní ischémie) dosáhlo RRR 23,9 %. Bezpečnostní profil klopidogrelu v této podskupině
pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této podskupiny pacientů ve
shodě s celkovými výsledky studie.

Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouhodobých
terapiích kardiovaskulárního systému (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa, hypolipidemika,
betablokátory a inhibitory ACE). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA (75–325 mg 1x
denně).

Infarkt myokardu s ST elevací

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací (STEMI) byla bezpečnost a účinnost
klopidogrelu ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích,
CLARITY, prospektivní podskupinové analýze studie CLARITY (CLARITY PCI) a COMMIT.

Studie CLARITY zahrnovala 3 491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku
akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům
byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1 752) nebo placebo (n =
739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150–325 mg, následované 75–162 mg/den),
fibrinolytikem a ve vhodných případech heparinem. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým
parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou
před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením
koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým
parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění
z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2 % pacientů bylo ve věku 65 a více
let. Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7 % fibrin specifickými fibrinolytiky,
31,1 % fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5 % heparinem, 78,7 % betablokátory, 54,7 %
inhibitory ACE a 63 % statiny.

Patnáct procent (15,0 %) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7 % pacientů v placebové skupině
dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení absolutního rizika a 36%
snížení relativního rizika ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24, 47%; p <0,001). Tento výsledek byl
dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem
specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace
infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.

Podskupinová analýza CLARITY PCI zahrnovala 1 863 STEMI pacientů podstupujících PCI.
Pacienti užívající nárazovou dávku (LD) 300 mg klopidogrelu (n=933) měli po provedeném PCI
významný pokles incidence kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo CMP ve srovnání s
pacienty užívajícími placebo (n=930) (3,6 % s předléčením klopidogrelem oproti 6,2 % s placebem,
OR: 0,54; 95% CI: 0,35-0,85; p=0,008). Pacienti užívající nárazovou dávku (LD) 300 mg klopidogrelu
měli v průběhu 30 dní po provedeném PCI významný pokles incidence kardiovaskulárního úmrtí,
infarktu myokardu nebo CMP ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (7,5 % s předléčením
klopidogrelem oproti 12,0 % s placebem, OR: 0,59; 95% CI: 0,43-0,81; p=0,001). Nicméně tento
kompozitní cílový parametr nebyl při hodnocení v celkové populaci studie CLARITY tak statisticky
významný jako sekundární cílový parametr. U obou typů léčby nebyl pozorován žádný významný
rozdíl v míře velkého nebo malého krvácení (2,0 % s předléčením klopidogrelem oproti 1,9 % s
placebem, p>0,99). Zjištění této analýzy podporují časné použití nárazové dávky klopidogrelu u
STEMI a strategii rutinní předléčby klopidogrelem u pacientů podstupujících PCI.

Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři
do 24 hodin od počátku příznaků suspektního IM s abnormálním nálezem na EKG (tj. s elevací ST,
s depresí ST nebo s blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podáván klopidogrel
(75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci a ASA (162 mg/den) po dobu 28 dní
nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo úmrtí z
jakékoli příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci bylo 27,% žen, 58,4 % nemocných bylo ve věku ≥ 60 let (26 % ≥ 70 let) a 54,5 % pacientů bylo léčeno
fibrinolytiky.

Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7 % (p=0,029) a relativní riziko
kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9 % (p=0,002),
což představuje snížení absolutního rizika o 0,5 % resp. 0,9 %. Tento prospěch byl konzistentní
nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.

Nárazová dávka 600 mg klopidogrelu u pacientů s akutním koronárním syndromem podstupujících
PCI

Studie CURRENT-OASIS-7 (Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent
Events Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes)
Tato randomizovaná faktoriální studie zahrnovala 25 086 jedinců s akutním koronárním syndromem
(AKS) určených k brzké PCI. Pacientům byla náhodně přidělěna buď dvojitá dávka klopidogrelu
(600 mg ve dni 1, pak 150 mg ve dnech 2-7, a pak 75 mg denně) oproti standardní dávce klopidogrelu
(300 mg ve dni 1 a pak 75 mg denně) a vysoká dávka ASA (300-325 mg denně) oproti nízké dávce
ASA (75-100 mg denně). 24 835 zahrnutých pacientů s AKS podstoupilo koronární angiografii a
17 263 podstoupilo PCI. U 17 263 pacientů, kteří podstoupili PCI léčbu, snižovala dvojitá dávka
klopidogrelu ve srovnání se standardní dávkou míru primárního cílového parametru (3,9 % oproti
4,5 % upravený HR= 0,86, 95% CI: 0,74-0,99, p=0,039) a významně snížila trombózu stentu (1,6 %
oproti 2,3 %, HR: 0,68, 95% CI: 0,55- 0,85; p=0,001). Velké krvácení bylo častější při dvojité dávce
klopidogrelu než při standardní dávce (1,6 % oproti 1,1 %, HR=1,41, 95% CI: 1,09-1,83, p=0,009). V
této studii vykazovala nárazová dávka 600 mg klopidogrelu konzistentní účinnost u pacientů ve věku
≥75 let i u pacientů ve věku <75 let.

Studie ARMYDA-6 MI (The Antiplatelet therapy for Reduction of Myocardial Damage during
Angioplasty - Myocardial Infarction)
Tato randomizovaná, prospektivní, mezinárodní, multicentrická studie hodnotila předléčbu nárazovou
dávkou 600 mg klopidogrelu oproti dávce 300 mg klopidogrelu při urgentní PCI u STEMI. Pacienti
dostali nárazovou dávku 600 mg klopidogrelu (n=103) nebo nárazovou dávku 300 mg klopidogrelu
(n=98) před PCI, a poté jim byla předepsána dávka 75 mg/den k užívání od prvního dne po PCI po
dobu až 1 roku. Pacienti užívající nárazovou dávku 600 mg klopidogrelu měli významně menší rozsah
infarktu ve srovnání s pacienty užívajícími nárazovou dávku 300 mg klopidogrelu. U nárazové dávky
600 mg klopidogrelu byla nižší frekvence trombolýzy u MI průtokového stupně <3 po PCI (5,8 %
oproti 16,3%, p=0,031), zlepšená LVEF při propuštění (52,1 ±9,5 % oproti 48,8 ±11,3 %, p=0,026), a
30-denní závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody se vyskytovaly méně (5,8 % oproti 15 %,
p=0,049). Nebylo pozorováno žádné zvýšené krvácení nebo vstupní komplikace (sekundární cílové
parametry ve dni 30).

Studie HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute
Myocardial Infarction)
Tato post-hoc analýza byla provedena za účelem vyhodnocení, zda nárazová dávka 600 mg
klopidogrelu umožňuje rychlejší a větší inhibici aktivace krevních destiček. Tato analýza zkoumala
vliv nárazové dávky 600 mg klopidogrelu oproti dávce 300 mg na 30denní klinické výsledky u 3 pacientů z hlavní studie (n=1 153; skupina s nárazovou dávkou 300 mg; n=2 158; skupina s nárazovou
dávkou 600 mg) před srdeční katetrizací následovanou dávkou 75 mg/den po dobu ≥ 6 měsíců po
propuštění. Výsledky ukázaly významně nižší 30denní neupravenou míru úmrtnosti (1,9 % oproti 3,%, p=0,03), reinfarktu (1,3 % oproti 2,3 %, p=0,02) a jednoznačné nebo pravděpodobné trombózy
stentu (1,7 % oproti 2,8 %, p=0,04) s nárazovou dávkou 600 mg bez vyšší míry krvácení.
Podle multivariabilní analýzy byla nárazová dávka 600 mg nezávislým prediktorem nižšího výskytu
30denních závažných nežádoucích srdečních příhod (HR: 0,72 [95% CI: 0,53-0,98], p = 0,04).
Výskyt velkého krvácení (bez souvislosti s CABG) byl 6,1 % ve skupině s nárazovou dávkou 600 mg
a 9,4 % ve skupině s nárazovou dávkou 300 mg (p = 0,0005). Výskyt malého krvácení byl 11,3 % ve
skupině s nárazovou dávkou 600 mg a 13,8 % ve skupině s nárazovou dávkou 300 mg (p = 0,03).

Dlouhodobá léčba (12 měsíců) klopidogrelem u STEMI pacientů po PCI

Studie CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation)
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena v USA a
Kanadě s cílem zhodnotit přínos dlouhodobé (12 měsíční) léčby klopidogrelem po PCI. 2 116 pacientů
bylo randomizováno tak, že dostávali buď nárazovou dávku 300 mg klopidogrelu (n=1 053) anebo
placebo (n=1 063) 3 až 24 hodin před PCI. Všichni pacienti také dostávali 325 mg ASA. Poté všichni
pacienti v obou skupinách dostávali klopidogrel v dávce 75 mg/den až do 28.dne. Od 29. dne po dobu
12 měsíců dostávali pacienti v klopidogrelové skupině klopidogrel v dávce 75 mg/den a v kontrolní
skupině placebo. Obě skupiny dostávaly v průběhu studie ASA (81 až 325 mg/den). Po 1 roce bylo u
klopidogrelu pozorováno významné snížení kombinovaného rizika úmrtí, IM nebo cévní mozkové
příhody (26,9 % relativní snížení, 95% CI: 3,9 %-44,4 %; p=0,02; absolutní snížení 3 %) ve srovnání s
placebem. Po jednom roce nebylo pozorováno žádné významné zvýšení četnosti velkého krvácení
(8,8 % u klopidogrelu oproti 6,7 % u placeba, p=0,07) nebo malého krvácení (5,3 % u klopidogrelu
oproti 5,6 % u placeba, p=0,84). Hlavním zjištěním této studie je, že pokračování v léčbě
klopidogrelem a ASA po dobu alespoň 1 roku vede ke statisticky a klinicky významnému snížení
velkých trombotických příhod.

Studie EXCELLENT (Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting)
Tato prospektivní, otevřená, randomizovaná studie byla provedena v Koreji s cílem vyhodnotit, zda by
6měsíční duální antiagregační léčba (DAPT) byla noninferiorní k 12měsíční DAPT po implantaci
lékových stentů. Tato studie zahrnovala 1 443 pacientů podstupujících implantaci randomizovaných
tak, že dostávali buď 6 měsíců DAPT (ASA 100–200 mg/den plus klopidogrel 75 mg/den po dobu
měsíců a poté samotnou ASA až 12 měsíců) anebo 12 měsíců DAPT (ASA 100–200 mg/den plus
klopidogrel 75 mg/den po dobu 12 měsíců). Nebyl pozorován žádný významný rozdíl v incidenci
selhání cílové cévy (zahrnující srdeční úmrtí, IM nebo revaskularizaci cílové cévy), což byl primární
cílový parametr, mezi 6měsíční a 12měsíční DAPT skupinou (HR: 1,14; 95% CI: 0,70-1,86; p=0,60).
Tato studie také neprokázala žádný významný rozdíl v bezpečnostním cílovém parametru (složeném z
úmrtí, IM, cévní mozkové příhody, trombózy stentu nebo velkého krvácení dle TIMI) mezi 6měsíční a
12měsíční DAPT skupinou (HR: 1,15; 95% CI: 0,64-2,06; p=0,64). Hlavním zjištěním této studie
bylo, že 6měsíční DAPT nebyl horší než 12měsíční DAPT v riziku selhání cílové cévy.

Deeskalace inhibitorů P2Y12 u akutního koronárního syndromu
Ve dvou randomizovaných studiích sponzorovaných zkoušejícími (ISS) – TOPIC a TROPICAL-ACS
– s klinickými výsledky, byl hodnocen přechod od silnějšího inhibitoru receptoru P2Y12 na
klopidogrel ve spojení s ASA po akutní fázi akutního koronárního syndromu (AKS).

Klinický přínos silnějších inhibitorů P2Y12, tikagreloru a prasugrelu v pivotních studiích se vztahuje
k významnému snížení recidivujících ischemických příhod (včetně akutní a subakutní trombózy stentu
(ST), infarktu myokardu (IM) a urgentní revaskularizace). I když byl přínos u ischemických příhod
v průběhu prvního roku konzistentní, větší snížení recidivy ischemických příhod po AKS bylo
pozorováno během prvních dnů po zahájení léčby. Naproti tomu, post-hoc analýzy prokázaly
statisticky významné zvýšení rizika krvácení u silnějších inhibitorů P2Y12, vyskytujícího se převážně v
průběhu udržovací fáze, po prvním měsíci po AKS. Studie TOPIC and TROPICAL-ACS byly
navrženy tak, aby zkoumaly, jak zmírnit krvácivé příhody při zachování účinnosti.

Studie TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)
Tato randomizovaná, otevřená studie zahrnovala pacienty s AKS vyžadujícími perkutánní koronární
intervenci (PCI). Pacienti užívající ASA a silnější blokátor P2Y12 a bez nežádoucího účinku po dobu
jednoho měsíce byli určeni k přechodu na léčbu fixní dávkou ASA s klopidogrelem (de-escalated dual
antiplatelet therapy (DAPT)) nebo pokračovali v jejich původním léčebném režimu (nezměněný
DAPT).

Analýza byla provedena celkem u 645 z 646 pacientů s infarktem myokardu s ST elevací (STEMI)
nebo s infarktem myokardu bez ST elevace (NSTEMI) nebo nestabilní anginou pectoris (deeskalovaná
DAPT (n=322); nezměněná DAPT (n=323)). V následujícím roce bylo provedeno sledování u pacientů (98,1 %) v deeskalované DAPT skupině a u 318 pacientů (98,5 %) v nezměněné DAPT
skupině. Medián doby sledování pro obě skupiny činil 359 dní. Charakteristiky sledovaného souboru
byly podobné v obou skupinách.

Primární výstup zahrnující kardiovaskulární smrt, cévní mozkové příhody, urgentní revaskularizace a
BARC (Bleeding Academic Research Consortium) krvácení ≥2 za jeden rok po AKS se vyskytl u pacientů (13,4 %) v deeskalované DAPT skupině a u 85 pacientů (26,3 %) v nezměněné DAPT
skupině (p <0,01). Tento statisticky významný rozdíl byl především způsoben menším výskytem
krvácivých příhod, bez rozdílu zjištěného v ischemických cílových parametrech (p=0,36), zatímco
BARC ≥2 krvácení se vyskytlo méně často v deeskalované DAPT skupině (4,0 %) ve srovnání s
14,9 % v nezměněné DAPT skupině (p <0,01). Krvácivé příhody definované všechny jako BARC se
vyskytly u 30 pacientů (9,3 %) v deeskalované DAPT skupině a u 76 pacientů (23,5 %) v nezměněné
DAPT skupině (p <0,01).

Studie TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet
Treatment for Acute Coronary Syndromes)
Tato randomizovaná otevřená studie zahrnovala 2 610 pacientů s AKS s pozitivním biomarkerem po
úspěšném PCI. Pacienti byli randomizováni, aby užívali buď prasugrel 5 nebo 10 mg/den (dny 0–14)
(n=1 306) nebo prasugrel 5 nebo 10 mg/den (dny 0–7), a pak byli deeskalováni na klopidogrel mg/den (dny 8–14) (n=1 304) v kombinaci s ASA (<100 mg/den). Ve dni 14 byl proveden test funkce
krevních destiček (PFT). Pouze pacienti užívající prasugrel pokračovali v léčbě 11,5 měsíce.

Deeskalovaní pacienti podstoupili testování reziduální vysoké reaktivity krevních destiček (HPR –
high platelet reactivity). Pokud byla HPR ≥46 jednotek, pacienti byli převedení zpět na prasugrel nebo 10 mg/den po dobu 11,5 měsíce; pokud byla HPR <46 jednotek, pacienti pokračovali v užívání
klopidogrelu 75 mg/den po dobu 11,5 měsíce. Proto rameno řízené deeskalace zahrnovalo pacienty
buď na prasugrelu (40 %) nebo klopidogrelu (60 %). Všichni pacienti pokračovali v léčbě ASA a byli
sledováni po dobu jednoho roku.

Primární cíl (kombinovaný výskyt kardiovaskulární smrti, IM, mozkové mrtvice a stupně krvácení
BARC ≥2 za 12 měsíců) byl splněn průkazem non-inferiority. 95 pacientů (7 %) v řízené
deeskalované skupině a 118 pacientů (9 %) v kontrolní skupině (p non-inferiorita=0,0004) mělo
příhodu. Řízená deeskalace nevyústila ani ve zvýšené kombinované riziko ischemické příhody (2,5 %
v deeskalované skupině vs 3,2 % v kontrolní skupině; p non-inferiorita=0,0115), ani v klíčový
sekundární cíl, krvácení BARC ≥2 ((5%) v deeskalované skupině oproti 6 % v kontrolní skupině
(p=0,23)). Kumulativní výskyt všech krvácivých příhod (BARC třída 1 až 5) byl 9 % (114 případů) v
řízené deeskalované skupině oproti 11 % (137 případů) v kontrolní skupině (p=0,14).

Duální protidestičková terapie (DAPT) u akutní lehké iCMP nebo středně až vysoce rizikové TIA
DAPT při kombinaci klopidogrelu a ASA jako preventivní léčba před mozkovou příhodou po akutní
lehké iCMP nebo středně až vysoce rizikové TIA byla hodnocena ve dvou randomizovaných studiích
sponzorovaných zkoušejícím (ISS) - CHANCE a POINT - s výsledky klinické bezpečnosti a účinnosti.

Studie CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular
Events)
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie
zahrnovala 5 170 čínských pacientů s akutní TIA (ABCD2 skóre ≥4) nebo akutní lehkou mozkovou
příhodou (NIHSS ≤3). Pacienti v obou skupinách dostávali první den nezaslepenou ASA (v dávce
75 až 300 mg, dle uvážení ošetřujícího lékaře). Pacienti náhodně vybraní do skupiny klopidogrel–ASA
dostávali první den nárazovou dávku 300 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu
denně ve dnech 2 až 90 a ASA v dávce 75 mg denně ve dnech 2 až 21. Pacienti, kteří byli náhodně
zařazeni do skupiny ASA, dostávali placebo verzi klopidogrelu ve dnech 1 až 90 a ASA v dávce
75 mg denně ve dnech 2 až 90.

Primárním ukazatelem účinnosti byla jakákoli nová příhoda (ischemická a hemoragická) v prvních
90 dnech po akutní lehké iCMP nebo vysoce rizikové TIA. K tomu došlo u 212 pacientů (8,2 %) ve
skupině klopidogrel–ASA ve srovnání s 303 pacienty (11,7 %) ve skupině ASA (poměr rizika [HR],
0,68; 95% interval spolehlivosti [CI], 0,57 až 0,81; P<0,001). iCMP se vyskytla u 204 pacientů
(7,9 %) ve skupině klopidogrel–ASA ve srovnání s 295 (11,4 %) ve skupině ASA (HR, 0,67; 95% CI,
0,56 až 0,81; P<0,001). Hemoragická cévní mozková příhoda se vyskytla u 8 pacientů v každé ze dvou
studovaných skupin (0,3 % z každé skupiny). Středně těžké nebo těžké krvácení se vyskytlo u sedmi
pacientů (0,3 %) ve skupině klopidogrel–ASA a u osmi (0,3 %) ve skupině ASA (P = 0,73). Četnost
krvácivých příhod byla 2,3 % ve skupině klopidogrel–ASA ve srovnání s 1,6 % ve skupině ASA (HR,
1,41; 95% CI, 0,95 až 2,10; P = 0,09).

Studie POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie
zahrnovala 4 881 mezinárodních pacientů s akutní TIA (ABCD2 skóre ≥4) nebo lehkou mozkovou
příhodou (NIHSS ≤3). Všichni pacienti v obou skupinách dostávali nezaslepenou ASA ve dnech 1–(50–325 mg, dle uvážení ošetřujícího lékaře). Pacienti náhodně vybraní do skupiny s klopidogrelem
dostávali první den nárazovou dávku 600 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu
denně ve dnech 2 až 90. Pacienti, kteří byli náhodně zařazeni do placebo skupiny, dostávali placebo
verzi klopidogrelu ve dnech 1 až 90.

Primárním ukazatelem účinnosti byl komplex závažných ischemických příhod (iCMP, IM nebo úmrtí
z důvodu ischemické cévní příhody) ke dni 90. K tomu došlo u 121 pacientů (5,0 %), kteří dostávali
klopidogrel plus ASA ve srovnání se 160 pacienty (6,5 %), kteří dostávali ASA samostatně (HR, 0,75;
95% CI, 0,59 až 0,95; P = 0,02). K sekundárnímu ukazateli iCMP došlo u 112 pacientů (4,6 %), kteří
dostávali klopidogrel plus ASA ve srovnání se 155 pacienty (6,3 %), kteří dostávali ASA samostatně
(HR, 0,72; 95% CI, 0,56 až 0,92; P = 0,01). Primární bezpečnostní ukazatel těžkého krvácení se
vyskytl u 23 z 2 432 pacientů (0,9 %), kteří užívali klopidogrel plus ASA a u 10 z 2 449 pacientů
(0,4 %), kteří dostávali ASA samostatně (HR, 2,32; 95% CI, 1,10 až 4,87; P = 0,02). Lehké krvácení
se vyskytlo u 40 pacientů (1,6 %), kteří dostávali klopidogrel plus ASA a u 13 (0,5 %), kteří dostávali
ASA samostatně (HR, 3,12; 95% CI, 1,67 až 5,83; P < 0,001).

Analýza časového průběhu studie CHANCE a studie POINT
Po uplynutí 21 dnů nebyl při pokračování DAPT žádný přínos v účinnosti. Bylo provedeno časové
rozložení těžkých ischemických příhod a těžkých krvácení přiřazením léčby, aby se analyzoval vliv
krátkodobé časové úpravy DAPT.

Tabulka 1 – Distribuce časového průběhu závažných ischemických příhod a těžkých krvácení
přiřazením léčby u studie CHANCE a studie POINT

Počet příhod
Výsledek
studie
CHANCE a
studie POINT

Léčba

Celkem

První týden

Druhý týden

Třetí týden
Těžké
ischemické
příhody
ASA (n=5 035) 458 330 36 klopidogrel + ASA
(n=5 016)
328 217 30 Rozdíl 130 113 6 Těžká krvácení ASA (n=5 035) 18 4 2 klopidogrel + ASA
(n=5 016)
30 10 4 Rozdíl -12 -6 -2 -
Fibrilace síní

Studie ACTIVE-W a ACTIVE-A, které byly oddělenými studiemi v rámci programu ACTIVE,
zahrnovaly pacienty s fibrilací síní (FS) a alespoň jedním rizikovým faktorem pro cévní příhodu. Na
základě vstupních kritérií lékaři zařadili pacienty, kteří byli kandidáty na léčbu antagonisty vitamínu K
(VKA), jako je warfarin, do studie ACTIVE-W. Studie ACTIVE-A zahrnovala pacienty, kteří nemohli
být léčeni VKA, protože nebyli schopni či ochotni léčbu přijmout.

Studie ACTIVE-W prokázala, že léčba antagonisty vitamínu K byla účinnější, než léčba
klopidogrelem a ASA.

Studie ACTIVE-A (N=7 554) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná klinická studie, která srovnávala klopidogrel 75 mg/den + ASA (N=3 772) s placebem +
ASA (N=3 782). Doporučená dávka ASA byla 75 až 100 mg/den. Pacienti byli léčeni po dobu až 5 let.

Pacienti randomizovaní v rámci programu ACTIVE měli dokumentovanou FS, tj. buď permanentní
FS, nebo nejméně 2 epizody intermitentních FS během uplynulých 6 měsíců, a měli alespoň jeden
z následujících rizikových faktorů: věk ≥75 let nebo věk 55 až 74 let a buď diabetes mellitus
vyžadující farmakologickou léčbu, nebo dokumentovaný předchozí IM; dokumentovanou
ischemickou chorobu srdeční; léčbu pro systémovou hypertenzi; v minulosti utrpěli cévní mozkovou
příhodu, tranzitorní ischemickou ataku (TIA) nebo systémovou embolii nepostihující CNS; měli
dysfunkci levé komory s ejekční frakcí levé komory <45 %; nebo dokumentovanou periferní cévní
chorobu. Střední hodnota skóre CHADS2 byla 2,0 (rozsah 0–6).

Hlavní kritéria vylučující účast pacienta byl dokumentovaný peptický vřed během posledních měsíců; intracerebrální krvácení v anamnéze; významná trombocytopenie (počet destiček < 50x109/l);
nutnost léčby klopidogrelem nebo perorálními antikoagulancii (OAC) nebo intolerance jakékoli z
obou látek.

U sedmdesáti tří procent (73 %) pacientů zahrnutých do studie ACTIVE-A nebylo možné podávat
VKA z důvodu rozhodnutí lékaře, nemožnosti splnit kontroly INR (International Normalised Ratio),
predispozice k pádům nebo traumatu hlavy nebo existence specifického rizika krvácení; u 26 %
pacientů vycházelo rozhodnutí lékaře z neochoty pacienta užívat VKA.

Populace pacientů zahrnovala 41,8 % žen. Průměrný věk byl 71 let, 41,6 % pacientů bylo ve věku
≥75 let. Celkem 23,0 % pacientů dostávalo antiarytmika, 52,1 % betablokátory, 54,6 % inhibitory
ACE a 25,4 % statiny.

Počet pacientů, kteří dosáhli primárního cílového parametru studie (doba do prvního výskytu mozkové
příhody, IM, systémové embolie nepostihující CNS či úmrtí z vaskulárních příčin) byl 832 (22,1 %) ve
skupině léčené klopidogrelem + ASA a 924 (24,4 %) ve skupině dostávající placebo + ASA (snížení
relativního rizika o 11,1 %; 95% CI 2,4 až 19,1 %, p=0,013), primárně kvůli velkému snížení
incidence cévních mozkových příhod. Cévní mozkové příhody se vyskytly u 296 (7,8 %) pacientů
léčených klopidogrelem + ASA a u 408 (10,8 %) pacientů dostávajících placebo + ASA (snížení
relativního rizika o 28,4 %, 95% CI 16,8 % až 38,3 %, p=0,00001).

Pediatrická populace

Ve studii zvyšování dávky, která zahrnovala 86 novorozenců nebo kojenců ve věku do 24 měsíců
s rizikem trombózy (PICOLO), bylo hodnoceno podávání klopidogrelu v následných dávkách 0,01;
0,1 a 0,2 mg/kg u novorozenců a kojenců, a 0,15 mg/kg pouze u novorozenců. Při dávce 0,2 mg/kg
bylo dosaženo průměrné inhibice o 49,3 % (5 μM ADP-indukovaná agregace destiček), což bylo
srovnatelné s podáváním klopidogrelu v dávce 75 mg/den u dospělých.

V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii s paralelní skupinou (CLARINET), která
zahrnovala 906 pediatrických pacientů (novorozenců a kojenců) s cyanotickými vrozenými srdečními
vadami, kterým byl zaveden systémově-plicnicový shunt, byli pacienti randomizováni k léčbě
klopidogrelem 0,2 mg/kg (n=467) nebo placebem (n=439) při současném podávání základní léčby až
do doby druhé fáze chirurgické léčby. Průměrná doba od zavedení shuntu do prvního podání léčby v
rámci studie byla 20 dní. Přibližně 88 % pacientů dostávalo současně ASA (v rozmezí od 1 do
23 mg/kg/den). Mezi skupinami nebyl zjištěn signifikantní rozdíl z hlediska primárního složeného cíle
studie, tj. úmrtí, trombóza shuntu nebo intervence z důvodu kardiální indikace před dosažením dnů věku, které následovaly po události trombotického původu (89 [19,1 %] ve skupině léčené
klopidogrelem a 90 [20,5 %] ve skupině s placebem) (viz bod 4.2). Nejčastěji hlášeným nežádoucím
účinkem ve skupině s klopidogrelem i placebem bylo krvácení, nicméně v četnosti výskytu krvácení
nebyl mezi oběma skupinami statisticky významný rozdíl. V dlouhodobém sledování bezpečnosti v
této studii dostávalo 26 pacientů, kteří měli v jednom roce věku stále zaveden shunt, klopidogrel až do
věku 18 měsíců. Během tohoto dlouhodobého sledování po léčbě nebyla zaznamenána žádná nová
podezření ohledně bezpečnosti přípravku.

Klinické studie CLARINET a PICOLO byly provedeny s rekonstituovaným roztokem klopidogrelu.
Ve studii relativní biologické dostupnosti u dospělých byl při srovnání se schválenými tabletami
prokázán u rekonstituovaného roztoku klopidogrelu obdobný rozsah a mírně vyšší rychlost absorpce
hlavního (inaktivního) metabolitu v oběhovém systému.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.
Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2–2,5 ng/ml po
jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě měření
vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.

Distribuce
Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické
proteiny (z 98 resp. z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.

Biotransformace
Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován
dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na
inaktivní derivát karboxylové kyseliny (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována
mnoha enzymy cytochromu P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit oxo-klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní
metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. Aktivní metabolit je vytvářen převážně CYP2C19 za pomocí
několika dalších izoenzymů CYP, včetně CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Aktivní thiolový metabolit,
který byl izolován in vitro, se rychle a ireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje
agregaci destiček.

Cmax aktivního metabolitu po jedné nárazové dávce 300 mg klopidogrelu je dvakrát větší, než po
čtyřech dnech podávání 75 mg udržovací dávky. Cmax je dosažena přibližně 30 až 60 minut po podání.

Eliminace
Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného 14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí
a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas
klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu
činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

Farmakogenetika
CYP2C19 se podílí na vzniku aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu.
Farmakokinetika a protisrážlivý účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na
genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno ex vivo stanovením agregace destiček.

Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*2 a
CYP2C19*3 jsou nefunkční. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 tvoří většinu alel se sníženou funkcí v
bělošské (85 %) a v asijské (99 %) populaci pomalých metabolizátorů. Ostatní alely spojované
s nepřítomností nebo se sníženým metabolismem jsou méně časté a zahrnují: CYP2C19*4, *5, *6, *a *8. Jak je uvedeno výše, pacient se statutem pomalého metabolizátora bude mít dvě nefunkční alely.
Publikované údaje o genotypových frekvencích pomalých metabolizátorů CYP2C19 udávají zhruba
% v bělošské populaci, 4 % v černošské populaci a 14 % v čínské populaci. Jsou k dispozici testy
pro zjištění pacientova genotypu CYP2C19.

Ve zkřížené studii zahrnující 40 zdravých subjektů, přičemž v každé ze čtyř skupin metabolizátorů
CYP2C19 (ultrarychlí, rychlí, středně rychlí a pomalí) bylo 10 subjektů, byly hodnoceny
farmakokinetické a protisrážlivé odpovědi při podávání dávky 300 mg a následně 75 mg/den, a
600 mg a následně 150 mg/den, v obou případech celkem po dobu 5 dní (ustálený stav). Mezi
ultrarychlými, rychlými a středně rychlými metabolizátory nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly
v expozici aktivnímu metabolitu a ve střední hodnotě inhibice agregace destiček (IPA). U pomalých
metabolizátorů byla expozice aktivnímu metabolitu snížena o 63–71 % ve srovnání s rychlými
metabolizátory. V dávkovacím režimu 300 mg/75 mg byly u pomalých metabolizátorů se střední
hodnotou IPA (5 μmol ADP) 24 % (24 hodin) a 37 % (den 5) protisrážlivé odpovědi sníženy, ve
srovnání s IPA 39 % (24 hodin) a 58 % (den 5) u rychlých metabolizátorů a 37 % (24 hodin) a 60 %
(den 5) u středně rychlých metabolizátorů. V případě dávkovacího režimu 600 mg/150 mg byla
u pomalých metabolizátorů expozice aktivnímu metabolitu vyšší, než při režimu 300 mg/75 mg.
Kromě toho byly hodnoty IPA 32 % (24 hodin) a 61 % (den 5), což byly hodnoty vyšší než
u pomalých metabolizátorů v režimu 300 mg/75 mg, a byly obdobné jako u jiných skupin
metabolizátorů CYP2C19 dostávajících dávky 300 mg/75 mg. V klinických studiích dosud nebyl pro
tuto populaci pacientů stanoven odpovídající dávkovací režim.

V souladu s výše uvedenými výsledky bylo metaanalýzou u 6 studií zahrnujících 335 subjektů
léčených klopidogrelem v ustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivnímu metabolitu u středně
rychlých metabolizátorů byla snížena o 28 % a u pomalých metabolizátorů o 72 %, zatímco inhibice
agregace destiček (5 μmol ADP) byla snížena, přičemž IPA byla o 5,9 %, resp. 21,4 % nižší než
u rychlých metabolizátorů.

Vliv genotypu CYP2C19 na klinický výsledek u pacientů léčených klopidogrelem ještě nebyl
v prospektivních randomizovaných kontrolovaných klinických studiích hodnocen. Pro vyhodnocení
jeho vlivu však byla u pacientů léčených klopidogrelem provedena řada retrospektivních analýz,
z nichž jsou známy výsledky genotypu: CURE (n=2 721), CHARISMA (n=2 428), CLARITY-
TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1 477), and ACTIVE-A (n=601), stejně jako množství
publikovaných kohortních studií.

Ve studii TRITON-TIMI 38 a 3 kohortních studiích (Collet, Sibbig, Giusti) byl u kombinované
skupiny pacientů se statutem buď středně rychlých nebo pomalých metabolizátorů vyšší výskyt
kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a mozková příhoda) nebo trombózy stentu ve
srovnání s rychlými metabolizátory.

Ve studii CHARISMA a v jedné kohortní studii (Simon) byl pozorován zvýšený výskyt příhod pouze
u pomalých metabolizátorů ve srovnání s rychlými metabolizátory.

Ve studiích CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jedné kohortní studii (Trenk) nebyl zjištěn zvýšený
výskyt příhod na základě metabolického statutu.

Žádná z těchto analýz nebyla dostatečná pro zjištění odlišností výsledku u pomalých metabolizátorů.

Zvláštní populace
Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto zvláštních populací.

Porucha funkce ledvin
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí
(clearance kreatininu 5–15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší
(25 %) než u zdravých jedinců, nicméně, prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých
dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá
u všech pacientů.

Porucha funkce jater
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých
dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.

Rasa
Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se
liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné
omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny.
Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25násobku expozice u člověka, které je dosaženo při
podávání klinických dávek 75 mg/den, a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy podílející se na
metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní
enzymy pozorován.

Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí potíže (gastritis,
žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů
myším a 104 týdnů potkanům v dávkách až 77 mg/kg denně (což představuje více než 25násobek
expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).

Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou
genotoxickou aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců ani samic a není teratogenní ani
u potkanů ani u králíků. U kojících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje
potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem
ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto vyloučit jejich
účinek přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Laktóza
Částečně substituovaná hyprolóza
Hyprolóza
Mikrokrystalická celulóza
Hydrogenovaný ricinový olej
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potah tablety:
Hyprolóza
Potahová soustava Opadry II 31K34575 růžová:
Monohydrát laktózy
Hypromelóza Oxid titaničitý (E171)
Triacetin
Červený oxid titaničitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA-Al-PVC/Al blistr

Velikosti balení: 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 a 100 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Medreg s.r.o.
Na Florenci Nové Město
110 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

16/402/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 6.