Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Certican 0,25 mg tablety
Certican 0,75 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje everolimusum 0,25/0,75 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 2/7 mg monohydrátu laktózy a 51/112 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta
Tablety jsou bílé až nažloutlé, mramorované, kulaté, ploché se zkosenými okraji.
Certican 0,25 mg tablety (průměr 6 mm): s vyrytým „C“ na jedné straně a „NVR“ na straně druhé.
Certican 0,75 mg tablety (průměr 8,5 mm): s vyrytým „CL“ na jedné straně a „NVR“ na straně druhé.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Transplantace ledvin a srdce
Certican je indikován k profylaxi odmítnutí transplantovaného orgánu u dospělých pacientů s malým
nebo středním imunologickým rizikem přijímajících alogenní transplantát ledvin nebo srdce.
Při transplantaci ledvin a srdce by měl být Certican užíván v kombinaci s cyklosporinem pro
mikroemulzi a kortikosteroidy.

Transplantace jater
Certican je indikován k profylaxi odmítnutí transplantovaného orgánu u dospělých pacientů
přijímajících transplantát jater. Při transplantaci jater by měl být Certican užíván v kombinaci
s takrolimem a kortikosteroidy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba Certicanem může být zahájena a udržována pouze lékařem, který má zkušenosti
s imunosupresivní léčbou po transplantaci orgánů a který má možnost monitorovat koncentraci
everolimu v krvi.

Dávkování
Dospělí
Doporučená zahajovací dávka u pacientů po transplantaci ledvin a srdce je obvykle 0,75 mg 2x denně
v kombinaci s cyklosporinem, podaná co nejdříve po transplantaci.

Doporučená zahajovací dávka u pacientů po transplantaci jater je 1 mg 2x denně v kombinaci
s takrolimem přibližně 4 týdny po transplantaci.


U pacientů, kteří užívají Certican, může být nutná úprava dávky na základě dosažené koncentrace léku
v krvi, snášenlivosti, individuální léčebné odpovědi, změně souběžné léčby a klinického stavu
pacienta. Úprava dávky může být prováděna v intervalu 4-5 dnů (viz Monitorování koncentrace léku v
krvi).

Zvláštní populace
Pacienti černé pleti
Incidence příhod akutní rejekce potvrzené biopsií byla významně vyšší u pacientů černé rasy po
transplantaci ledvin než u pacientů bílé rasy. Existuje však jen málo informací, které by indikovaly, že
pacienti černé rasy vyžadují vyšší dávky Certicanu k dosažení stejné účinnosti jako pacienti světlé rasy
(viz bod 5.2). V současné době je jen omezené množství údajů o účinnosti a bezpečnosti Certicanu u
pacientů černé rasy, které by u těchto pacientů dovolovaly specifické doporučení pro užití everolimu.

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů po transplantaci ledvin a jater by se Certican neměl užívat. Bezpečnost a
účinnost přípravku Certican u pediatrických pacientů po transplantaci srdce nebyla stanovena (viz
bod 5.1).

Starší pacienti (≥ 65 let)
Klinické zkušenosti u pacientů starších než 65 let jsou omezené. Přestože je množství údajů omezené,
nejsou zřejmé rozdíly ve farmakokinetice everolimu u pacientů ve věku ≥ 65 až 70 let (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater musí být koncentrace everolimu v krvi pečlivě monitorována. U
pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) musí být dávka snížena na přibližně dvě
třetiny normální dávky. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B)
musí být dávka snížena na přibližně polovinu normální dávky. U pacientů se závažnou poruchou
funkce jater (Child-Pugh třída C) musí být dávka snížena na přibližně třetinu normální dávky. Další
titrace dávky je založena na monitorování koncentrace léku v krvi (viz bod 5.2). Snížené dávky
zaokrouhlené na nejbližší sílu tablety jsou uvedeny v tabulce:

Tabulka 1 Snížená dávka Certicanu u pacientů s poruchou funkce jater
Normální funkce jater
Mírná porucha
funkce jater
(Child-Pugh A)
Středně závažná
porucha funkce
jater
(Child-Pugh B)
Závažná
porucha funkce
jater
(Child-Pugh C)
Transplantace
ledvin a srdce 0,75 mg 2x denně 0,5 mg 2x denně 0,5 mg 2x denně 0,25 mg 2x denně
Transplantace
jater 1 mg 2x denně 0,75 mg 2x denně 0,5 mg 2x denně 0,5 mg 2x denně

Monitorování koncentrace léku v krvi
K určení nízkých koncentrací cyklosporinu nebo takrolimu se doporučuje použít zkoušky
s odpovídající výkonnostní charakteristikou.
Certican má úzký terapeutický index, proto může udržení terapeutické odpovědi vyžadovat úpravu
dávkování. Doporučuje se rutinně monitorovat terapeutickou koncentraci everolimu v celé krvi. Na
základě analýzy expozice účinnosti a expozice bezpečnosti bylo u pacientů dostávajících everolimus
zjištěno, že u pacientů s koncentrací everolimu v celé krvi ≥ 3,0 ng/ml byla biopsií prokázána nižší
incidence rejekce transplantované ledviny, srdce a jater, než u pacientů s dolní koncentrací nižší než
3,0 ng/ml. Doporučená horní hranice terapeutického rozmezí byla 8 ng/ml. Expozice vyšší než
12 ng/ml nebyla studována. Tato doporučená rozmezí koncentrací everolimu jsou založena na
chromatografických metodách stanovení.


Monitorování koncentrace everolimu v krvi je zvlášť důležité u pacientů s poruchou funkce jater,
během souběžné léčby silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4, při změně složení a/nebo při
významném snížení dávky cyklosporinu (viz bod 4.5). Po aplikaci přípravku Certican dispergovatelné
tablety může být koncentrace everolimu lehce snížena.

Ideální dávkování Certicanu by mělo být založeno na základě koncentrací získaných po > 4-5 dnech
po předchozí úpravě dávky. Existuje vzájemné ovlivňování mezi cyklosporinem a everolimem; jestliže
je expozice cyklosporinem výrazně snížena, mohou koncentrace everolimu klesnout (minimální
koncentrace < 50 ng/ml).

U pacientů s poruchou funkce jater by měly být koncentrace udržovány v horní části rozmezí expozice
3-8 ng/ml.

Po zahájení léčby nebo při změně dávky je třeba monitorovat koncentrace každých 4-5 dnů, dokud následná měření neprokážou stabilní koncentraci everolimu, neboť prodloužený biologický poločas
everolimu u pacientů s poškozením funkce jater oddaluje dobu dosažení ustáleného stavu (viz
body 4.4 a 5.2). Úprava dávkování by měla být založena na ustálených koncentracích everolimu.

Doporučené dávkování cyklosporinu při transplantaci ledvin
Certican by neměl být dlouhodobě užíván při plném dávkování cyklosporinu. U pacientů po
transplantaci ledvin léčených Certicanem může snížení expozice cyklosporinu zlepšit funkci ledvin.
Na základě zkušeností získaných ve studii A2309 by mělo být snižování expozice cyklosporinu
zahájeno okamžitě po transplantaci s následujícími doporučenými minimálními koncentracemi v celé
krvi:

Tabulka 2 Transplantace ledvin: doporučené rozmezí cílových minimálních koncentrací
cyklosporinu
Cílová C0 cyklosporinu
(ng/ml)
Měsíc 1 Měsíce 2-3 Měsíce 4-5 Měsíce 6-Skupiny Certicanu 100-200 75-150 50-100 25-(Naměřené koncentrace C0 a C2 jsou uvedeny v bodě 5.1).

Před snížením dávky cyklosporinu je nutné zajistit, aby dolní koncentrace everolimu v rovnovážném
stavu v krvi byly rovny nebo vyšší než 3 ng/ml.

Existuje jen omezené množství údajů o dávkování Certicanu a cyklosporinu, kdy jeho minimální
koncentrace je v udržovací fázi nižší než 50 ng/ml nebo koncentrace C2 jsou méně než 350 ng/ml. U
pacientů, kteří netolerují snížení expozice cyklosporinu, je nutné znovu zhodnotit pokračování v léčbě
Certicanem.

Doporučené dávkování cyklosporinu při transplantaci srdce
U pacientů po transplantaci srdce musí být v udržovací fázi, podle tolerance, dávka cyklosporinu
snížena, aby se zlepšila funkce ledvin. Jestliže je porucha funkce ledvin progresivní nebo jestliže
vypočítaná clearance kreatininu je < 60 ml/min, musí být upraven léčebný režim. U pacientů po
transplantaci srdce může být dávka cyklosporinu stanovena podle průměrných koncentrací
cyklosporinu v krvi. Viz bod 5.1 pro údaje se sníženou koncentrací cyklosporinu vkrvi.

U pacientů po transplantaci srdce existuje jen omezené množství údajů o dávkování Certicanu
s cyklosporinem při minimálních koncentracích (C0) 50-100 ng/ml po 12 měsících.

Před snížením dávky cyklosporinu je nutné zajistit, aby průměrné koncentrace (C0) everolimu
v rovnovážném stavu v krvi byly rovny nebo vyšší než 3 ng/ml.

Doporučené dávkování takrolimu při transplantaci jater
Pacienti po transplantaci jater by měli mít sníženou expozici takrolimu, aby se minimalizoval
nefrotoxický efekt CNI. Přibližně 3 týdny po zahájení současného podávání s Certicanem by měla být

dávka takrolimu snižována na cílovou koncentraci takrolimu v krvi 3-5 ng/ml. V kontrolovaných
klinických studiích bylo úplné vysazení takrolimu spojeno se zvýšeným rizikem akutní rejekce.

V kontrolovaných klinických studiích nebyl Certican hodnocen s plnou dávkou takrolimu.

Způsob podání
Certican je určen pouze pro perorální podání.

Denní dávka Certicanu má být podávána vždy perorálně, rozdělená do dvou dávek, vždy stejně buď
s jídlem, nebo nalačno (viz bod 5.2) a ve stejném čase jako cyklosporin pro mikroemulzi nebo
takrolimus (viz Monitorování koncentrace léku v krvi).

Certican tablety se polykají celé, nedrtí se, ani se nekoušou a zapíjejí se sklenicí vody.

4.3 Kontraindikace

Certican je kontraindikován u pacientů se známou hypersenzitivitou na everolimus, sirolimus nebo na
kteroukoli pomocnou látku přípravku.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Řízení imunosuprese
V klinických studiích byl Certican podáván společně s cyklosporinem pro mikroemulzi,
basiliximabem nebo s takrolimem a kortikosteroidy. V kombinaci s jinými než těmito
imunosupresivními látkami nebyl Certican dostatečně zkoumán.

U pacientů s vysokým imunologickým rizikem nebyl Certican dostatečně studován.

Kombinace s indukcí thymoglobulinem
Striktní pozornost se doporučuje při užívání thymoglobulinové indukce (králičí antithymocytární
globulin) a Certican/cyklosporin/steroidního režimu. V klinickém hodnocení u příjemců srdečního
transplantátu (Studie A2310, viz bod 5.1), byl zaznamenán zvýšený výskyt závažných infekcí včetně
fatální infekce během prvních 3 měsíců po transplantaci u podskupiny pacientů, kteří užívali králičí
antithymocytární globulin.

Závažné a oportunní infekce
Pacienti, kteří jsou léčeni imunosupresivními přípravky, včetně Certicanu, jsou vystaveni zvýšenému
riziku výskytu infekcí (bakteriálních, mykotických, virových, protozoárních). Mezi oportunní infekce,
ke kterým může být imunosuprimovaný pacient náchylný, patří infekce polyomavirem, zahrnující
s virem BK asociovanou nefropatii a potenciálně fatální s infekcí JC virem asociovaná progresivní
mnohočetná leukoencefalopatie (PML). Tyto infekce, často související s celkovou imunosupresní
zátěží, by měly být zvažovány v diferenciální diagnostice pacientů se zhoršující se funkcí ledvinného
štěpu nebo neurologickými příznaky. U pacientů léčených Certicanem byly hlášeny fatální infekce a
sepse (viz bod 4.8).

V klinických studiích s Certicanem byla po transplantaci doporučena antimikrobiální profylaxe proti
pneumonii způsobované Pneumocystis jiroveci (carinii) a profylaxe proti Cytomegaloviru (CMV),
zvláště u pacientů se zvýšeným rizikem vzniku oportunních infekcí.

Porucha funkce jater
U pacientů s poškozením funkce jater se doporučuje pečlivě monitorovat minimální koncentrace
everolimu v plné krvi (C0) a upravit dávku everolimu (viz bod 4.2).

Vzhledem k dlouhému poločasu everolimu u pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 5.2) by po
zahájení léčby nebo po změně dávky mělo být prováděno terapeutické monitorování everolimu, dokud
nebude dosaženo ustálených koncentrací.

Interakce s perorálními substráty CYP3A
Opatrnosti je třeba, pokud je Certican podáván současně s perorálními substráty CYP3A4 s úzkým
terapeutickým indexem, které může vést k potenciálním lékovým interakcím (např. pimozid,
terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty námelových alkaloidů). Pacienti by měli být
sledováni pro výskyt nežádoucích účinků popsaných v informaci o přípravku perorálně podávaných
substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Interakce se silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu (PgP)
Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 a/nebo multilékové efluxní pumpy P-glykoproteinu
(PgP) (např. ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klarithromycinu, telithromycinu, ritonaviru)
může zvýšit hladiny everolimu v krvi a nedoporučuje se, pokud přínos nepřeváží riziko.
Souběžné podávání se silnými induktory CYP3A4 a/nebo PgP (např. rifampicinu, rifabutinu,
karbamazepinu, fenytoinu) se nedoporučuje, pokud přínos nepřeváží riziko.
Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 a/nebo PgP,
doporučuje se během jejich současného podávání s everolimem monitorovat minimální koncentrace
everolimu v plné krvi a sledovat klinický stav pacienta. Může být nutná úprava dávky everolimu (viz
bod 4.5).

Lymfomy a jiné malignity
U pacientů, kteří jsou léčeni imunosupresivními přípravky, včetně Certicanu, je zvýšené riziko vývoje
lymfomů nebo jiných malignit, především kůže (viz bod 4.8). Zdá se, že absolutní riziko souvisí
s délkou a intenzitou imunosuprese, spíše než s použitím specifického léku. Pro možnost vývoje
kožních malignit by měli být pacienti pravidelně sledováni a mělo by jim být doporučeno, aby
minimalizovali možnost vystavování se UV záření a slunění a aby používali účinné ochranné krémy
na opalování.

Hyperlipidemie
Podávání Certicanu s cyklosporinem pro mikroemulzi nebo takrolimem pacientům po transplantaci
souviselo se zvýšením cholesterolu a triglyceridů v séru, což může vyžadovat léčebné opatření. U
pacientů, kteří užívají Certican, by měla být sledována hladina lipidů a pokud je to nutné, měli by být
léčeni hypolipidemiky a měla by jim být upravena také dieta (viz bod 4.5). U pacientů
s diagnostikovanou hyperlipidemií ještě před zahájením imunosupresivní léčby, včetně Certicanu, je
nutné zvážit riziko/přínos léčby. U pacientů se závažnou refrakterní hyperlipidemií je obdobně nutné
znovu přehodnotit riziko/přínos léčby a pokračování v léčbě Certicanem.

Pacienti, kteří jsou léčeni inhibitory HMG-CoA reduktázy a/nebo fibráty, by měli být sledováni pro
možnost výskytu rabdomyolýzy nebo jiných nežádoucích účinků, tak jak jsou popsány v SmPC těchto
přípravků (viz bod 4.5).

Angioedém
Certican je dáván do souvislosti s rozvojem angioedému. Ve většině hlášených případů pacienti
zároveň užívali ACE inhibitory.

Everolimus a renální dysfunkce indukovaná inhibitory kalcineurinu
U pacientů po transplantaci ledvin a srdce zvyšuje Certican v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu
riziko poškození funkce ledvin. Při použití kombinace Certicanu a cyklosporinu je vyžadováno snížení
dávky cyklosporinu, aby se předešlo poškození ledvin. U pacientů se zvýšenou hladinou kreatininu
v séru je nutné uvažovat o vhodné úpravě imunosupresivního režimu léčby, zvláště pak o snížení
dávky cyklosporinu.

U pacientů po transplantaci jater nebylo prokázáno, že by Certican s redukovanou expozicí takrolimu
zhoršoval renální funkce v porovnání se standardní expozicí takrolimu bez Certicanu. Pravidelná
kontrola funkce ledvin se doporučuje u všech pacientů. Zvláštní opatrnost je také nutná při souběžném
podávání léčivých přípravků, o kterých je známo, že mají negativní vliv na funkci ledvin.

Proteinurie
Použití Certicanu s inhibitory kalcineurinu u pacientů s transplantací je spojeno se zvýšenou
proteinurií. Riziko se zvyšuje se zvyšujícími se krevními koncentracemi everolimu.

U pacientů po transplantaci ledvin s mírnou proteinurií na udržovací imunosupresivní léčbě zahrnující
inhibitor kalcineurinu (CNI) byly hlášeny případy zhoršení proteinurie při náhradě CNI přípravkem
Certican. Změny byly po vysazení přípravku Certican a navrácení CNI reverzibilní. Bezpečnost a
účinnost převodu z CNI na Certican nebyla u těchto pacientů stanovena.
Pacienti užívající Certican by měli být sledováni s ohledem na možný rozvoj proteinurie.

Trombóza ledvinného štěpu
Bylo popsáno zvýšené riziko tepenné a žilní trombózy ledviny vedoucí ke ztrátě štěpu, především
během prvních 30 dnů po transplantaci.

Komplikace hojení ran
Certican, stejně jako jiné inhibitory mTOR, může zhoršit hojení a zvýšit incidenci postransplantačních
komplikací, jako je například dehiscence rány, akumulace tekutin nebo infekce rány, které mohou
vyžadovat další chirurgickou léčbu. Lymfokéla je nejčastěji hlášenou podobnou příhodou u příjemců
renálních transplantací a bývá častější u pacientů s vyšším BMI. U příjemců transplantace srdce je
zvýšená incidence perikardiálních a pleurálních výpotků. U příjemců transplantace jater je zvýšená
incidence kýly v jizvě.

Trombotická mikroangiopatie / Trombotická trombocytopenická purpura / Hemolytický uremický
syndrom
Současné podávání přípravku Certican a inhibitoru kalcineurinu (CNI) může zvýšit riziko CNI
indukovaného hemolyticko uremického syndromu/trombotické trombocytopenické
purpury/trombotické mikroangiopatie.

Očkování
Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na očkování. Během léčby imunosupresivy, včetně
everolimu, může být očkování méně účinné. Je nutné se vyvarovat používání živých vakcín.

Intersticiální onemocnění plic/neinfekční pneumonitida
U pacientů s příznaky odpovídajícími infekční pneumonii, kteří však nereagují na antibiotickou a u
kterých byly infekční, neoplastické a jiné nelékové příčiny vyloučeny odpovídajícími vyšetřeními, by
měla být zvážena možnost intersticiálního plicního onemocnění (ILD). U pacientů léčených
přípravkem Certican byly hlášeny případy ILD, které se obvykle upravily po vysazení léku s terapií
glukokortikoidy nebo bez ní. Objevily se však i fatální případy (viz bod 4.8).

Nově vzniklý diabetes mellitus
Bylo prokázáno, že Certican zvyšuje riziko nově vzniklého diabetu mellitu po transplantaci.
U pacientů léčených přípravkem Certican by měly být pečlivě sledovány krevní koncentrace glukózy.

Mužská neplodnost
V literatuře existují popisy případů reverzibilní azoospermie a oligospermie u pacientů léčených
inhibitory mTOR. Jak ukázaly preklinické toxikologické studie, everolimus může snižovat
spermatogenezi, proto musí být mužská neplodnost považována za možné riziko dlouhodobé léčby
přípravkem Certican.

Riziko intolerance pomocných látek
Tablety Certican obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Everolimus je metabolizován především v játrech enzymem CYP3A4, částečně také ve střevní stěně a
je substrátem pro nespecifickou (multidrug) vypuzovací pumpu, P-glykoprotein (PgP). Proto může být
absorpce a následně i eliminace systémově absorbovaného everolimu ovlivněna léčivými přípravky,
které ovlivňují CYP3A4 a/nebo P -glykoprotein. Souběžná léčba silnými 3A4 inhibitory a induktory
se nedoporučuje. Inhibitory P-glykoproteinu mohou snižovat vypuzování everolimu ze střevních
buněk a zvyšovat koncentraci everolimu v krvi. In vitro byl everolimus kompetitivní inhibitor

CYP3A4 a smíšený inhibitor CYP2D6. In vivo byly všechny studie interakcí provedeny bez
současného podávání cyklosporinu.

Tabulka 3 Účinky jiných léčivých látek na everolimus
Léčivá látka dle interakce Interakce – změna poměru
geometrického průměru
AUC/Cmax everolimu (sledované
rozmezí)
Doporučení k současnému podávání

Silné inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol AUC ↑15,3krát (rozmezí 11,2-22,5)
Cmax ↑4,1krát (rozmezí 2,6-7,0)
Současné podávání se silnými inhibitory
CYP3A4/PgP se nedoporučuje, pokud
přínosy nepřeváží rizika. Itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol
Nebylo studováno. Očekává se velké
zvýšení koncentrace everolimu.
Telitromycin,
klaritromycin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
saquinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir

Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP
Erytromycin AUC ↑4,4krát (rozmezí 2,0-12,6)
Cmax ↑2,0krát (rozmezí 0,9-3,5)
Minimální koncentrace everolimu
v plné krvi mají být sledovány vždy,
když jsou současně podávány inhibitory
CYP3A4/PgP a po jejich vysazení.

Pokud je současné podávání středně
silných inhibitorů CYP3A4/PgP
nezbytné, je třeba opatrnost.

Pečlivě sledujte nežádoucí účinky a
podle potřeby upravte dávku everolimu
(viz body 4.2 a 4.4).
Imatinib AUC ↑3,7krát Cmax ↑2,2krát
Verapamil AUC ↑3,5krát (rozmezí 2,2-6,3)
Cmax ↑2,3krát (rozmezí 1,3-3,8)
Cyklosporin perorální
podání
AUC ↑2,7krát (rozmezí 1,5-4,7)
Cmax ↑1,8krát (rozmezí 1,3-2,6)
Kanabidiol (inhibitor P-gp) AUC ↑2,5krát
Cmax ↑2,5krát
Flukonazol Nebylo studováno. Očekává se
zvýšená expozice. Diltiazem,
nikardipin
Dronedaron Nebylo studováno. Očekává se
zvýšená expozice.
Amprenavir,
fosamprenavir
Nebylo studováno. Očekává se
zvýšená expozice.
Grapefruitový džus nebo
jiné jídlo s vlivem na
CYP3A4/PgP
Nebylo studováno. Očekává se
zvýšená expozice (se širokým
rozmezím účinků).
Současnému podávání je třeba se
vyhnout.

Silné a středně silné induktory CYP3ARifampicin AUC ↓63 % (rozmezí 0-80 %) Cmax
↓58% (rozmezí 10-70 %)
Současné podávání se silnými induktory
CYP3A4/PgP se nedoporučuje, pokud
přínosy nepřeváží rizika. Rifabutin Nebylo studováno. Očekává se
snížená expozice.
Karbamazepin Nebylo studováno. Očekává se
snížená expozice.
Fenytoin Nebylo studováno. Očekává se
snížená expozice.
Fenobarbital Nebylo studováno. Očekává se
snížená expozice.
Při současném podávání s induktory
CYP3A4/PgP a po ukončení jejich
podávání je třeba monitorovat průběžné
koncentrace everolimu v plné krvi.
Efavirenz, nevirapine Nebylo studováno. Očekává se
snížená expozice.

Třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum)
Nebylo studováno. Očekává se velké
snížení expozice.
Během léčby everolimem nemají být
užívány přípravky obsahující třezalku
tečkovanou.

Látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny everolimem:
Okreotid
Při současném podávání everolimu (10 mg denně) s depotním okreotidem byla Cmin okreotidu zvýšena
1,47krát (geometrický střední poměr everolimus/placebo).

Cyklosporin
U pacientů dostávajících po transplantaci ledvin a srdce cyklosporin pro emulzi měl Certican
minimální klinický vliv na farmakokinetiku cyklosporinu.

Atorvastatin (CYP3A4-substrát) a pravastatin (PgP-substrát)
Jednorázová aplikace Certicanu společně s atorvastatinem nebo pravastatinem zdravým jedincům
neměla klinicky významný vliv na jejich farmakokinetiky ani na biologickou reaktivitu HMG-CoA
reduktázu v plazmě. Tyto výsledky však nemohou být extrapolovány na jiné inhibitory HMG-CoA
reduktázy.
Pacienti musí být sledováni pro možnost vývoje rabdomyolýzy a jiných nežádoucích účinků
popsaných v SPC inhibitorů HMG-CoA reduktázy.

Perorální substráty CYP3ANa základě výsledků in-vitro je inhibice PgP, CYP3A4 a CYP2D6 při systémové koncentraci
dosažené po perorální dávce 10 mg denně nepravděpodobná. Nicméně nelze vyloučit inhibici
CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakce u zdravých dobrovolníků prokázaly, že současné perorální
podávání midazolamu, substrátu CYP3A4, s everolimem vede ke zvýšení Cmax midazolamu o 25 % a
zvýšení AUC midazolamu o 30 %. To je pravděpodobně způsobeno inhibicí intestinálního CYP3Aeverolimem. Tak může everolimus ovlivnit biologickou dostupnost perorálně podávaných substrátů
CYP3A4. Klinicky významné účinky na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 se však
neočekávají. Pokud je everolimus užíván současně s perorálními substráty CYP3A4 s úzkým
terapeutickým indexem (např. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty
námelových alkaloidů), měli by být pacienti sledováni pro výskyt nežádoucích účinků popsaných
v informaci o přípravku perorálně podávaných substrátů CYP3A4.

Očkování
Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na očkování a očkování během léčby Certicanem může být
méně účinné. Je nutné se vyvarovat používání živých vakcín.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O podávání Certicanu těhotným ženám nejsou odpovídající údaje. Ve studiích na zvířatech byly
zjištěny reprodukční toxické účinky včetně embryo/fetotoxických účinků (viz bod 5.3). Potenciální
riziko pro lidi není známo. Certican by neměl být podáván těhotným ženám, pokud jeho přínos
nepřeváží možné riziko pro plod. Ženám ve fertilním věku musí být, po dobu kdy užívají Certican a
ještě dalších 8 týdnů po skončení léčby, doporučena účinná kontracepce.

Kojení
Není známo, zda je everolimus vylučován do mateřského mléka žen. Ve studiích na zvířatech bylo
zjištěno, že everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic. Proto by
ženy, které užívají Certican, neměly kojit.

Fertilita

V literatuře existují zprávy o reverzibilní azoospermii a oligospermii u pacientů léčených inhibitory
mTOR (viz body 4.4, 4.8 a 5.3). Není znám potenciál everolimu způsobit u pacientů a pacientek
infertilitu, byla však pozorována infertilita u mužů a sekundární amenorea.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

a) Souhrn bezpečnostního profilu
Frekvence výskytu níže uvedených nežádoucích účinků jsou odvozeny z analýzy 12měsíčního výskytu
příhod hlášených v multicentrických randomizovaných kontrolovaných studiích s Certicanem
v kombinaci s inhibitory kalcineurinu (CNI) a kortikosteroidy u dospělých transplantovaných
pacientů. Všechny studie kromě dvou (u transplantace ledvin) zahrnovaly non-Certican standardní
terapeutickou větev založenou na CNI. Certican v kombinaci s cyklosporinem byl sledován v pěti
studiích u příjemců renálních transplantátů, celkem 2 497 pacientů (včetně dvou studií bez non-
Certican kontrolní skupiny), a ve třech studiích u příjemců srdečních transplantátů s celkovým počtem
1531 pacientů (ITT populace, viz bod 5.1).

Certican v kombinaci s takrolimem byl sledován v jedné studii, která zahrnovala 719 pacientů po
transplantaci jater (ITT populace, viz bod 5.1).

Nejčastější účinky jsou: infekce, anémie, hyperlipidémie, nově vzniklý diabetes mellitus, insomnie,
bolest hlavy, hypertenze, kašel, zácpa, nauzea, periferní edém, zhoršené hojení (včetně pleurálních a
perikardiálních výpotků).

Výskyt nežádoucích účinků může záviset na imunosupresivním režimu (tj. na stupni a délce trvání).
Zvýšení kreatininu v séru bylo častěji pozorováno v úvodních studiích u pacientů, kterým byl podáván
Certican v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu pro emulzi, než u kontrolních pacientů. Celkový
výskyt nežádoucích účinků byl nižší se sníženou dávkou cyklosporinu pro mikroemulzi (viz bod 5.1).

Bezpečnostní profil Certicanu podávaného s cyklosporinem ve snížené dávce byl podobný tomu, jaký
byl popsán ve 3 úvodních studiích, ve kterých byla podávána plná dávka cyklosporinu, avšak
s výjimkou méně častého zvýšení hladin kreatininu v séru. Medián a průměrné hodnoty sérového
kreatininu byly nižší než ve studiích fáze III.

b) Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 4 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které možná nebo pravděpodobně souvisejí s léčbou
Certicanem a byly pozorovány v klinických studiích fáze III. Pokud není uvedeno jinak, tyto poruchy
byly identifikovány s vyšší incidencí ve studiích fáze III srovnávajících pacienty léčené Certicanem
s pacienty léčenými standardním režimem bez Certicanu nebo se stejnou incidencí v případě známých
nežádoucích účinků komparátoru MPA ve studiích po transplantaci ledvin a srdce (viz bod 5.1). Pokud
není uvedeno jinak, profil nežádoucích účinků je relativně konzistentní ve všech transplantačních
indikacích. Tabulka je sestavena standardně podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA.

Nežádoucí reakce jsou uvedeny dle jejich frekvencí výskytu, které jsou definované jako: velmi časté
≥ 1/10, časté ≥ 1/100 až < 1/10, méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100, vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000,
velmi vzácné <1/10000.

Tabulka 4 Nežádoucí reakce potenciálně či pravděpodobně spojené s léčbou Certicanem
Tělesný systém Výskyt Nežádoucí účinky
Infekce a infestace Velmi časté Infekce (virové, bakteriální a mykotické), infekce
horních cest dýchacích, infekce dolních cest dýchacích
a plic (včetně pneumonie) 1, infekce močového ústrojíČasté Sepse, infekce ran

Novotvary benigní, maligní
a blíže neurčené
Časté Maligní nebo nespecifické tumory, maligní a
nespecifické novotvary kůže
Méně časté Lymfomy/post-transplantační lymfoproliferativní
porucha (PTLD)
Poruchy krve a
lymfatického systému
Velmi časté Leukopenie, anemie/erytropenie, trombocytopenieČasté Pancytopenie, trombotická mikroangiopatie (včetně
trombotické trombocytopenické purpury/hemolyticko-
uremického syndromu)
Endokrinní poruchy Méně časté Hypogonadismus mužů (testosteron snížen, FSH a LH
zvýšeny)
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Hyperlipidemie (cholesterol a triglyceridy), nově
vzniklý diabetes mellitus, hypokalemie
Psychiatrické poruchy Velmi časté Insomnie, anxieta
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy
Srdeční poruchy Velmi časté Perikardiální výpotekČasté Tachykardie
Cévní poruchy Velmi časté Hypertenze, příhody žilního tromboembolismu
Časté Lymfokéla4, epistaxe, trombóza renálního štěpu
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Pleurální výpotek1, kašel1, dysponoeMéně časté Instersticiální onemocnění plic (ILD)Gastrointestinální poruchy Velmi časté Bolesti břicha, průjem, nauzea, zvracení
Časté Pankreatitida, stomatitida/ulcerace úst, orofaryngeální
bolest
Poruchy jater a žlučových
cest
Méně časté Neinfekční hepatitida, žloutenka
Poruchy kůže a podkoží Časté Angioedém6, akné, vyrážka
Poruchy pohybového
systému a pojivové tkáně
Časté Myalgie, artralgie
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté Proteinurie2, nekróza tubulů ledvinPoruchy reprodukčního
systému a prsu
Časté Erektilní dysfunkce, poruchy menstruačního cyklu
(včetně amenorey a menoragie)
Méně časté Ovariální cysta
Celkové a jinde nezařazené
poruchy a lokální reakce po
podání
Velmi časté Periferní edém, bolestivost, zhoršené hojení, pyrexie
Časté Incisionální hernie
Vyšetření Časté Abnormální hodnoty jaterních enzymů1 Časté po transplantaci ledvin a jater
Časté po transplantaci srdce a jater
Po transplantaci srdce
Po transplantaci ledvin a srdce
Vyhledávání pomocí SMQ ukázalo četnost výskytu ILD v klinických studiích. Toto široké
vyhledávání zahrnovalo také případy způsobené souvisejícími příčinami, jako je infekce. Četnost
výskytu uvedená zde je odvozená z lékařských hodnocení známých případů.
Zejména u pacientů současně léčených ACE inhibitory
Po transplantaci ledvin
Zvýšení ɣ-GT, AST, ALT

c) Popis vybraných nežádoucích účinků
Preklinické toxikologické studie ukázaly, že everolimus může snižovat spermatogenezi, proto musí
být mužská neplodnost považována za možné riziko dlouhodobé léčby přípravkem Certican.
V literatuře existují popisy případů reverzibilní azoospermie a oligospermie u pacientů léčených
inhibitory mTOR.

V kontrolovaných klinických studiích zahrnujících celkem 3 256 pacientů léčených Certicanem
v kombinaci s jiným imunosupresivem sledovaných alespoň jeden rok došlo u celkem 3,1 % k rozvoji

malignit, u 1,0 % se jednalo o kožní maligní onemocnění, u 0,60 % o lymfom nebo lymfoproliferativní
poruchu.

U pacientů léčených rapamycinem a jeho deriváty včetně Certicanu byly případy, některé fatální,
intersticiální plicní nemoci, která připomínala zánět intersticiálního plicního parenchymu
(pneumonitis) a/nebo fibrózu neinfekčního původu. Ve většině případů příznaky odezněly po vysazení
Certicanu a/nebo přidání glukokortikoidů. Objevily se však i fatální případy.

d) Nežádoucí účinky ze spontánních post-marketingových hlášení
Následující nežádoucí účinky byly odvozeny ze spontánních hlášení a případů z literatury podle post-
marketingových zkušeností s Certicanem. Protože byly tyto nežádoucí účinky hlášeny spontánně
z populace o neznámé velikosti, není vždy možné spolehlivě určit jejich četnost, která je proto
kategorizována jako není známo. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů
MedDRA. V rámci každé třídy jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5 Nežádoucí účinky ze spontánních hlášení a z literatury (frekvence není známo)
Tělesný systém Výskyt Nežádoucí účinky
Poruchy metabolismu a
výživy
Není známo Nedostatek železa
Cévní poruchy Není známo Leukocytoklastická vaskulitida,
lymfedém
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Není známo Pulmonární alveolární proteinóza
Poruchy kůže a podkoží Není známo Erytrodermie

Pediatrická populace
Bezpečnostní informace u dětí a dospívajících jsou založeny na datech získaných z 36měsíčního
sledování pediatrických pacientů po transplantaci ledvin a 24měsíčního sledování pediatrických
pacientů po transplantaci jater (viz bod 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Ve studiích na zvířatech byl pro everolimus zjištěn nízký akutní toxický potenciál. Žádná úmrtí nebo
závažná toxicita nebyly pozorovány po jednorázovém perorálním podání dávky 2 000 mg/kg (limitní
test) myším nebo potkanům.
Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Existuje jeden případ náhodného
pozření everolimu v dávce 1,5 mg dítětem ve věku 2 let, kdy nebyly pozorovány nežádoucí účinky.
Jednotlivé dávky až do 25 mg byly podávány pacientům po transplantaci s akceptovatelnou akutní
snášenlivostí.
U všech případů předávkování musí být zahájena obvyklá podpůrná léčebná opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Selektivní imunosupresivum, ATC kód: L04AA18.


Mechanismus účinku
Everolimus, inhibitor signálu proliferace, brání v modelech alotransplantace u hlodavců a primátů
rejekci alograftu. Jeho imunosupresivní účinek se projevuje inhibicí proliferace, a tím klonální
expanze, antigenem aktivovaných T buněk, které jsou řízeny interleukiny specifickými pro T buňky,
např. interlukinem-2 a interleukinem-15. Everolimus inhibuje intracelulární signální cestu, která je
spouštěna navázáním růstových faktorů těchto T buněk na jejich receptory, což má normálně za
následek buněčnou proliferaci. Blokáda tohoto signálu everolimem má za následek zablokování buněk
ve stádiu G1 buněčného cyklu.

Everolimus tvoří komplex s proteinem cytoplazmy FKBP-12 na molekulární úrovni. Za přítomnosti
everolimu je inhibována růstovým faktorem stimulovaná fosforylace p70 S6 kinázy. Protože
fosforylace p70 S6 kinázy je pod kontrolou FRAP (také nazývaný m-TOR), naznačují tyto nálezy, že
komplex everolimus-FKBP-12 se váže a tak interferuje s funkcí FRAP. FRAP je klíčovým
regulátorem proteinu, který reguluje buněčný metabolismus, růst a proliferaci; pak zablokování funkce
FRAP vysvětluje blokádu buněčného cyklu způsobenou everolimem.

Everolimus má tedy jiný mechanismus účinku než cyklosporin. V předklinických modelech
alotransplantací byla kombinace everolimu s cyklosporinem účinnější, než jednotlivé látky samotné.

Účinek everolimu není omezen na T buňky. Obecně inhibuje růstovým faktorem stimulovanou
proliferaci hemopoetických i ne-hemopoetických buněk, stejně jako buněk hladkého svalstva cév.
Růstovým faktorem stimulovaná proliferace buněk hladkého svalstva cév spouštěná poškozením
endoteliálních buněk, která vede k tvorbě neointimy, hraje klíčovou úlohu v patogenezi chronické
rejekce. V předklinických studiích s everolimem byla u potkanů, v modelu alotransplantace aorty,
zjištěna inhibice tvorby neointimy.

Klinická účinnost a bezpečnost
Transplantace ledvin
Ve třetí fázi klinického hodnocení (B201 a B251) byl u dospělých pacientů po de novo transplantaci
ledvin zkoumán Certican ve fixních dávkách 1,5 mg /den a 3,0 mg/den v kombinaci se standardními
dávkami cyklosporinu pro mikroemulzi a kortikosteroidů. Mykofenolát mofetil (MMF) v dávce 1 g 2x
denně byl použit jako srovnávací přípravek. Primárními parametry bylo selhání účinnosti (biopsií
potvrzená akutní rejekce, ztráta štěpu, úmrtí nebo ztráta dalšího sledování pacienta) v 6 měsících;
ztráta štěpu, úmrtí nebo ztráta dalšího sledování pacienta ve 12 měsících. Certican nebyl v těchto
studiích celkově horší než MMF. Výskyt biopsií potvrzené akutní rejekce po 6 měsících byl ve studii
B201 po dávce Certicanu 1,5 mg/den 21,6 %, po dávce 3,0 mg/den 18,2 % a po MMF 23,5 %. Ve
studii B251 byly incidence 17,1 %, 20,1 % a 23,5 % pro Certican 1,5 mg/den, Certican 3,0 mg/den a
pro MMF.

Snížená funkce alograftu se zvýšením hladiny kreatininu v séru byla pozorována častěji mezi jedinci,
kteří dostávali Certican v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu pro mikroemulzi, než u pacientů
užívajících MMF. Tento účinek předpokládá, že Certican zvyšuje nefrotoxicitu cyklosporinu.
Farmakokinetická-farmakodynamická analýza ukázala, že renální funkce nebyla narušena snížením
expozice cyklosporinu při zachování účinnosti za podmínky, že jsou koncentrace everolimu udrženy
nad 3 ng/ml. Tento koncept byl dále potvrzen ve dvou studiích fáze IIIb (A2306 a A2307, zahrnujících
237 a 256 pacientů), ve kterých byla hodnocena účinnost a bezpečnost Certicanu v denních dávkách
1,5 mg a 3,0 mg (počáteční dávkování, následné dávkování bylo vedeno tak, aby minimální
koncentrace byla ≥ 3 ng/ml) v kombinaci se sníženou expozicí k cyklosporinu. V obou studiích byla
renální funkce zlepšena bez snížení účinnosti. V těchto studiích nicméně nebyla žádná non-Certican
srovnávací větev. Byla dokončena multicentrická randomizovaná otevřená kontrolovaná studie fáze III
A2309, ve které bylo randomizováno 833 příjemců de-novo renálních transplantací buď do jednoho ze
dvou režimů zahrnujících Certican, které se lišily dávkou a byly kombinovány se sníženou dávkou
cyklosporinu, nebo do standardního režimu natrium-mykofenolátu (MPA) a cyklosporinu. Pacienti
byli léčeni po 12 měsíců. Všem pacientům byla podána indukční terapie basiliximabem před
transplantací a 4. den po transplantaci. Po transplantaci mohly dle potřeby být podávány
kortikosteroidy.


Úvodní dávky ve dvou skupinách léčených Certicanem byly 1,5 mg/d a 3 mg/d, podávaných ve dvou
rozdělených dávkách, následně upravených od 5. dne dále k udržení cílových koncentrací everolimu
3-8 ng/ml a 6-12 ng/ml. Dávka natrium-mykofenolátu byla 1,44 g/d. Dávky cyklosporinu byly
upraveny k udržení cílových minimálních koncentrací dle tabulky 6. Skutečné naměřené hodnoty
krevních koncentrací everolimu a cyklosporinu (C0 a C2) jsou uvedeny v tabulce 7.

Přestože režim s vyšší dávkou Certicanu byl stejně účinný jako režim s nižší dávkou, celková
bezpečnost byla slabší a proto není režim s vyšší dávkou doporučován.

Doporučen je režim s nižší dávkou Certicanu (vid bod 4.2).

Tabulka 6 Studie A2309: Rozsah cílových minimálních koncentrací cyklosporinu v krvi
Cílová C0 cyklosporinu
(ng/ml)
Měs 1 Měs 2-3 Měs 4-5 Měs 6-Skupiny Certicanu 100-200 75-150 50-100 25-Skupina MPA 200-300 100-250 100-250 100-
Tabulka 7 Studie A2309: Naměřené minimální krevní koncentrace cyklosporinu a
everolimu
Minimální
koncentrace (ng/ml)
Skupina Certicanu (nízkodávkovaný
cyklosporin)
MPA (standardní
cyklosporin)
Certican 1,5 mg Certican 3,0 mg Myfortic 1,44 g
Cyklosporin C0 C2 C0 C2 C0 CDen 7 195 ± 106 847 ± 412 192 ± 104 718 ± 319 239 ± 130 934 ± Měsíc 1 173 ± 84 770 ± 364 177 ± 99 762 ± 378 250 ± 119 992 ± Měsíc 3 122 ± 53 580 ± 322 123 ± 75 548 ± 272 182 ± 65 821 ± Měsíc 6 88 ± 55 408 ± 226 80 ± 40 426 ± 225 163 ± 103 751 ± Měsíc 9 55± 24 319 ± 172 51 ± 30 296 ± 183 149 ± 69 648 ± Měsíc 12 55 ± 38 291 ± 155 49 ± 27 281 ± 198 137 ± 55 587± Everolimus (Cílová C0 3-8) (Cílová C0 6-12)
Den 7 4,5 ± 2,3 8,3 ± 4,8 -
Měsíc 1 5,3 ± 2,2 8,6 ± 3,9 -
Měsíc 3 6,0 ± 2,7 8,8 ± 3,6 -
Měsíc 6 5,3 ± 1,9 8,0 ± 3,1 -
Měsíc 9 5,3 ± 1,9 7,7 ± 2,6 -
Měsíc 12 5,3 ± 2,3 7,9 ± 3,5 -
Čísla jsou průměry ± standardní odchylky naměřených hodnot, C0 = minimální koncentrace, C2 =
hodnota 2 hodiny po podání dávky.
Primárním parametrem účinnosti byla kombinovaná hodnota selhání (biopsií prokázaná akutní rejekce
[BPAR], ztráta štěpu, smrt nebo ztráta pro sledování). Výsledek je uveden v tabulce 8.

Tabulka 8 Studie A2309: Kompositní a jednotlivé parametry účinnosti po 6 a 12 měsících
(incidence v ITT populaci)

Certican 1,5 mg
N=% (n)
Certican 3,0 mg
N=% (n)
MPA 1,44 g
N=% (n)
měs 12 měs 6 měs 12 měs 6 měs 12 měs
Kompositní parametr (1o
kritérium)
19,1 (53) 25,3 (70) 16,8 (47) 21,5 (60) 18,8 (52) 24,2 (67)
Rozdíl % (Certican - MPA)
95% CI
0,4 %
(-6,2;
6,9)
1,1 %
(-6,1;
8,3)
-1,9 %
(-8,3;
4,4)
-2,7 %
(-9,7;
4,3)
Jednotlivé parametry (2o
kritéria)

Léčená BPAR 10,8 (30) 16,2 (45) 10,0 (28) 13,3 (37) 13,7 (38) 17,0 (47)


Certican 1,5 mg
N=% (n)
Certican 3,0 mg
N=% (n)
MPA 1,44 g
N=% (n)
Ztráta štěpu 4,0 (11) 4,3 (12) 3,9 (11) 4,7 (13) 2,9 (8) 3,2 (9)
Smrt 2,2 (6) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9) 1,1 (3) 2,2 (6)
Ztráta pro sledování 3,6 (10) 4,3 (12) 2,5 (7) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9)
Kombinované parametry (2o
kritéria)

Ztráta štěpu / Smrt 5,8 (16) 6,5 (18) 5,7 (16) 7,5 (21) 4,0 (11) 5,4 (15)
Ztráta štěpu / Smrt / Ztráta
sledování
9,4 (26) 10,8 (30) 8,2 (23) 10,0 (28) 5,8 (16) 8,7 (24)
měs = měsíc, 10 = primární, 20 = sekundární, CI = interval spolehlivosti, míra non-inferiority byla
10 %
Kompositní parametr: léčená biopsií prokázaná akutní rejekce (BPAR), ztráta štěpu, smrt, nebo ztráta
sledování

V tabulce 9 jsou uvedeny změny renálních funkcí demonstrované glomerulární filtrací (GFR) pomocí
MDRD vzorce.

Proteinurie byla hodnocena při plánovaných návštěvách kapkovou analýzou močových
bílkovin/kreatininu a kategorizována dle klinického významu, jak je uvedeno v tabulce 10. Několik
pacientů ve všech léčených skupinách dosáhlo limitu pro nefrotický syndrom, ale větší část pacientů
léčených Certicanem byla v kategorii sub-nefrotické, ve srovnání se skupinou léčenou MPA. Byl
prokázán vliv minimálních koncentrací everolimu, především Cmin nad 8 ng/ml, na míru proteinurie.

Nežádoucí účinky hlášené častěji v doporučeném (nízkodávkovaném) režimu Certicanu ve srovnání
s kontrolní skupinou léčenou MPA byly uvedeny v tabulce 4). Nižší frekvence virových infekcí byla
hlášena u pacientů léčených Certicanem, což bylo způsobeno především nižší mírou hlášených
případů CMV infekce (0,7 % versus 5,95 %) a infekce BK virem (1,5 % versus 4,8 %).

Tabulka 9 Studie A2309: Renální funkce (MDRD vypočítaná GFR) po 12 měsících (ITT
populace)

Certican 1,5 mg
N=Certican 3,0 mg
N=MPA 1,44 g
N=12měsíční průměrná GFR (ml/min/1,m2)
54,6 51,3 52,Rozdíl průměrů (everolimus - MPA)
95% CI
2,(-1,7; 6,4)
-0,(-5,0; 3,2)
Dopočet chybějících hodnot 12měsíční GFR : ztráta štěpu = 0; smrt nebo ztráta sledování renální
funkce = LOCF1 (přenesení poslední zaznamenané hodnoty 1: Konec léčby (po Měsíc 12)).
MDRD: modification of diet in renal disease

Tabulka 10 Studie A2309: Poměr bílkoviny a kreatininu v moči
Kategorie proteinurie (mg/mmol)
Léčba
normální
%(n)
(<3,39)
mírná %(n)
(3,39-<33,9)
sub-nefrotická
%(n)
(33,9-<339)
nefrotická
%(n) (>339)
Měsíc (TED)
Certican
1,5 mg
0,4 (1) 64,2 (174) 32,5 (88) 3,0 (8)
Certican 3 mg 0,7 (2) 59,2 (164) 33,9 (94) 5,8 (16)
MPA 1,44 g 1,8 (5) 73,1 (198) 20,7 (56) 4,1 (11)
mg/mmol = 8,84 mg/g
TED: Treatment endpoint (hodnota ve 12. měsíci nebo poslední pozorovaná hodnota přenesená dále)

Transplantace srdce

Ve fázi III klinického hodnocení (B253) po transplantaci srdce byly studovány obě dávky Certicanu
1,5 mg/den a 3,0 mg/den v kombinaci se standardními dávkami cyklosporinu pro mikroemulzi a
kortikosteroidů ve srovnání s azathioprinem (AZA) v dávkách 1 - 3 mg/kg/den. Primární parametr se
skládal z výskytu akutní rejekce ≥ ISHLT stupeň 3A, akutní rejekce spojené s hemodynamickou
zátěží, ztráta štěpu, úmrtí pacienta nebo ztráta jeho sledování v 6, 12 nebo 24 měsících. Po podání
obou dávek Certicanu bylo jak po 6, tak i 12 a 24 měsících, dosaženo lepších výsledků než po podání
AZA. Incidence biopsií prokázané akutní rejekce, ≥ ISHLT stupeň 3A v 6. měsíci byla 27,8 % po
dávce Certicanu 1,5 mg/den; 19,0 % po dávce 3,0 mg/den a 41,6 % ve skupině léčených AZA
(p = 0,003 pro 1,5 mg ve srovnání s kontrolní skupinou a < 0,001 pro dávku 3,0 mg proti kontrole).

Na základě výsledků intravaskulárního vyšetření koronárních arterií ultrazvukem získaných u
podskupiny studované populace byly obě dávky Certicanu statisticky významně účinnější v prevenci
vaskulopatie alograftu než AZA. Vaskulopatie alograftu je důležitý rizikový faktor dlouhodobé ztráty
štěpu (byla definována jako zvýšení maximální tloušťky intimy o nejméně ≥ 0,5 mm od výchozí
hodnoty odpovídající plátu).

Zvýšení kreatininu v séru bylo častěji pozorováno mezi jedinci, kteří užívali Certican v kombinaci
s plnou dávkou cyklosporinu pro mikroemulzi, než u pacientů, kterým byl podáván AZA. Tyto
výsledky ukazují, že Certican zvyšuje cyklosporinem indukovanou nefrotoxicitu.

Studie A2411 byla randomizovaná, 12měsíční otevřená studie srovnávající Certican v kombinaci se
sníženou dávkou mikroemulze cyklosporinu a kortikosteroidů s mykofenolát mofetilem (MMF) a
standardní dávkou mikroemulze cyklosporinu a kortikosteroidů u pacientů po de novo transplantaci
srdce. Úvodní dávka Certicanu byla 1,5 mg/den a byla upravena tak, aby udržovací cílové minimální
koncentrace everolimu v krvi byly v rozmezí 3-8 ng/ml. Počáteční dávka MMF byla 1 500 mg 2x
denně. Dávky cyklosporinu pro mikroemulzi byly upraveny s cílem dosáhnout následujících
minimálních koncentrací (ng/ml):

Tabulka 11 Cílové měsíční minimální koncentrace cyklosporinu
Cílová koncentrace
cyklosporinu C0 měsíc 1 měsíc 2 měsíc 3-4 měsíc 5-6 měsíc 7-Certican skupina 200-350 150-250 100-200 75-150 50-MMF skupina 200-350 200-350 200-300 150-250 100-
Skutečné naměřené koncentrace v krvi jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12 Studie A2411: Přehled statistiky koncentrací CsA v krvi* (mean ± SD)
Certican skupina
(N=91)
MMF skupina
(N=83)
Návštěva C0 C4.den 154 ± n=155 ± n=1.měsíc 245 ± n=308 ± n=3.měsíc 199 ± n=256 ± n=6.měsíc 157 ± n=219 ± n=9.měsíc 133 ± n=187 ± n=12.měsíc 110 ± n=180 ± n=* minimální koncentrace (C0) v celé krvi

Změny funkce ledvin jsou uvedeny v tabulce 13. Výsledný účinek je uveden v tabulce 14.


Tabulka 13 Studie A2411: Změny clearance kreatininu během studie (pacienti s párovanými
hodnotami)
Stanovená clearance kreatininu (Cockroft-Gault)*
ml/min
Výchozí
hodnota
Mean (± SD)
Hodnota
v době
podání
Mean (± SD)
Rozdíly mezi
skupinami
Mean (95% CI)
1. měsíc Certican (n=87) 73,8 (± 27.8) 68,5 (± 31.5) -7,3 (-18,1; 3,4) MMF (n=78) 77,4 (± 32,6) 79,4 (± 36,0)
6. měsíc Certican (n=83) 74,4 (± 28,2) 65,4 (± 24,7) -5,0 (-13,6; 2,9) MMF (n=72) 76,0 (± 31,8) 72,4 (± 26,4)
12. měsíc Certican (n=71) 74,8 (± 28,3) 68,7 (± 27,7) -1,8 (-11,2; 7,5) MMF (n=71) 76,2 (± 32,1) 71,9 (± 30,0)
* zahrnuje pacienty s oběma výchozími hodnotami a návštěvami

Tabulka 14 Studie A2411: Účinnost – poměr příhod (výskyt u ITT populace)
Parametr účinnosti Certican
n=MMF
n=Rozdíly v poměru příhod
mean (95% CI)
za 6 měsíců
Biopsií potvrzená akutní
rejekce
≥ ISHLT stupeň 3A
18 (19,6 %) 23 (27,4 %) -7,8 (-20,3; 4,7)
Souhrn selhání účinnosti* 26 (28,3 %) 31 (36,9 %) -8,6 (-22,5; 5,2)
za 12 měsíců
Biopsií potvrzená akutní
rejekce
≥ ISHLT stupeň 3A
21 (22,8 %) 25 (29,8 %) -6,9 (-19,9; 6,1)
Souhrn selhání účinnosti* 30 (32,6 %) 35 (41,7 %) -9,1 (-23,3; 5.2)
Úmrtí nebo ztráta štěpu/
retransplantace 10 (10,9 %) 10 (11,9 %) -
* Souhrn selhání účinnosti: jakákoli následná akutní rejekce ≥ stupeň 3A, akutní rejekce
s hemodynamickým postižením, ztráta štěpu, úmrtí nebo ztráta dalšího sledování.

Studie A2310 je multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze III srovnávající 2 větve, Certican
v kombinaci se sníženou dávkou cyklosporinu proti standardní dávce mykofenolátu mofetil (MMF)
v kombinaci s dávkou cyklosporinu za 24 měsíců. Použití indukční terapie bylo specifické dle
jednotlivého centra (žádná indukce nebo basiliximab nebo thymoglobulin). Všichni pacienti obdrželi
kortikosteroidy.

Počáteční dávky ve skupinách s Certicanem byly 1,5 mg/den a 3 mg/den a byly upraveny tak, aby
udržovací cílové minimální koncentrace everolimu v krvi byly v rozmezí 3-8 ng/ml a 6-12 ng/ml.
MMF dávka byla 3 g/den. Dávky cyklosporinu pro mikroemulzi byly upraveny s cílem dosáhnout
koncentrací (ng/ml) uvedených ve studii A2411. Koncentrace everolimu a cyklosporinu v krvi jsou
uvedeny v tabulce 15.

Nábor pacientů pro léčbu vyššími dávkami Certicanu byl předčasně ukončen z důvodů zvýšeného
výskytu úmrtí zapříčených infekcí a kardiovaskulárními nemocemi vyskytujícími se během prvních
90 dní po první dávce.

Tabulka 15 Studie A2310: Naměřené minimální koncentrace cyklosporinu (CsA) a everolimu
v krvi (průměr ± SD)
Návštěva Certican 1,5 mg/snížená dávka CsA
(N=279)
MMF 3,g/ std.dávka CsA
(N=268)
everolimus (C0 ng/ml) cyklosporin (C0 ng/ml)
Den 4 5,7 (4,6) 153 (103) 151 (101)

Návštěva Certican 1,5 mg/snížená dávka CsA
(N=279)
MMF 3,g/ std.dávka CsA
(N=268)
Měsíc 1 5,2 (2,4) 247 (91) 269 (99)
Měsíc 3 5,4 (2,6) 209 (86) 245 (90)
Měsíc 6 5,7 (2,3) 151 (76) 202 (72)
Měsíc 9 5,5 (2,2) 117 (77) 176 (64)
Měsíc 12 5,4 (2,0) 102 (48) 167 (66)
Čísla jsou průměry ± standardní odchylky naměřených hodnot s C0 = minimální koncentrací

Výsledek po 12 měsících je uveden v tabulce 16.

Tabulka 16 Studie A2310: Výskyt parametrů účinností (poměru příhod) během studie (ITT
populace – analýza 12 měsíců)

Certican 1,5mg
N=MMF
N=Parametry účinnosti n (%) n (%)
Primární: Souhrn selhání účinnosti 99 (35,1) 91 (33,6)
- Akutní rejekce související s HDC 11 (3,9) 7 (2,6)
- Biopsií potvrzená akutní rejekce ≥ ISHLT stupeň 3A 63 (22,3) 67 (24,7)
- Úmrtí 22 (7,8) 13 (4,8)
- Ztráta štěpu/ retransplantace 4 (1,4) 5 (1,8)
- Ztráta pro sledování 9 (3,2) 10 (3,7)
Kompozitní parametr selhání účinnosti: epizoda biopsií prokázané akutní rejekce [BPAR] >=
ISHLT stupeň 3A, Akutní rejekce (AR) s hemodynamickým postižením (HDC), ztráta štěpu,
smrt nebo ztráta pro sledování.

Vyšší úmrtnost v rameni s Certicanem oproti rameni s MMF byla především výsledkem zvýšeného
výskytu úmrtí zapříčených infekcí vyskytující se během prvních 3 měsíců u pacientů užívajících
Certican s thymoglobulinovou indukční terapií. Nerovnováha úmrtnosti v thymoglobulinové
podskupině byla zaznamenána zvláště u pacientů hospitalizovaných před transplantací a pacientů
s levostrannou mechanickou srdeční podporou (viz bod 4.4).

V průběhu studie A2310 byly renální funkce vyhodnoceny podle glomerulární filtrace (GFR)
vypočítané s použitím MDRD vzorce, hodnota GFR ve 12 měsíci byla nižší ve skupině s 1,5 mg
everolimu a činila 5,5 ml/min/1,73 m2 (97,5% CI -10,9, -0,2).

Tento rozdíl byl především pozorován v centrech, kde průměrné koncentrace cyklosporinu byly
v průběhu celého studijního období podobné u pacientů užívajících Certican a pacientů
randomizovaných do kontrolní větve. Tento nález zdůrazňuje význam ke snížení koncentrace
cyklosporinu, pokud je kombinován s everolimem, jak je uvedeno v tabulce 17 (viz také bod 4.2):

Tabulka 17 Cílové měsíční minimální koncentrace cyklosporinu
Cílové koncentrace
cyklosporinu C0 Mo1 Mo2 Mo3-4 Mo5-6 Mo7-Certican skupina 200-350 150-250 100-200 75-150 50-MMF skupina 200-350 200-350 200-300 150-250 100-
Dále, rozdíl byl způsoben především rozdílem vzniklým během 1. měsíce po transplantaci, kdy jsou
pacienti ještě v nestabilní hemodynamické situaci, která může zkreslovat analýzy renálních funkcí.
Poté pokles průměrné GRF (glomerulární filtrace) od měsíce 1 do měsíce 12 byl podstatně menší
ve skupině s everolimem než v kontrolní skupině (-6,4 vs -13,7 ml/min, p=0,002).

Proteinurie vyjádřená naměřenými hladinami kreatininu (proteinu v moči) ve vzorku moči vykazovala
u pacientů užívajících Certican zvýšení hodnot. Sub-nefrotické hodnoty byly zaznamenány u 22 %
pacientů užívajících Certican ve srovnání s pacienty užívajícími MMF (8,6 %). Byly také hlášeny
nefrotické hodnoty (0,8 %), což představuje 2 pacienty v každé léčené skupině (viz bod (4,4).


Nežádoucí reakce pro pacienty užívající everolimus 1,5 mg ve studii A2310 jsou v souladu
s nežádoucími reakcemi uvedenými v tabulce 4. Nižší výskyt virových infekcí byl hlášen u pacientů
užívajících Certican a vyplývá především z nižších četností hlášení pro CMV infekce ve srovnání
s MMF (7,2 % vs 19,4 %).

Transplantace jater
Ve třetí fázi studie (H2304) u dospělých pacientů po transplantaci jater byla podávána redukovaná
dávka takrolimu a Certican 1,0 mg dvakrát denně pacientům s první dávkou Certicanu podanou týdny po transplantaci a byla sledována oproti standardní dávce takrolimu. Ve větvi Certican +
redukovaná dávka takrolimu byla dávka Certicanu byla upravena tak, aby bylo dosaženo cílové
koncentrace everolimu v krvi mezi 3-8 ng/ml. Ve větvi Certican + redukovaná dávka takrolimu byly
dávky takrolimu následně upraveny tak, aby bylo dosaženo cílových koncentrací mezi 3-8 ng/ml
během 12 měsíců.
Pouze 2,6 % účastníků studie H2304 bylo tmavé rasy, proto tato studie poskytuje pouze omezené
údaje o účinnosti a bezpečnosti u této populace (viz bod 4.2).

Ve 12 měsíční analýze byla celková incidence souborného koncového parametru (tBPAR, ztráta štěpu
nebo smrt) nižší ve větvi Certican + redukovaná dávka takrolimu (6,7 %) v porovnání s kontrolní
skupinou s takrolimem (9,7 %) a po 24 měsících byly pozorovány obdobné výsledky (viz tabulka 18).

Výsledky jednotlivých složek souborného koncového parametru jsou uvedeny v tabulce 19.

Tabulka 18 Studie H2304: Srovnání léčebných skupin podle Kaplan-Meier (KM) poměru
incidence primárních parametrů účinnosti (ITT populace – 12 a 24měsíční analýza)
Statistika
EVR+redukovaný TAC
n=Kontrolní TAC
n=12 měsíců 24 měsíců 12 měsíců 24 měsíců
Počet souborného selhání účinnosti (tBPAR,
ztráta štěpu nebo úmrtí) od randomizace do
24/12 měsíců
16 24 23 KM odhad poměru incidence souborného
selhání účinnosti (tBPAR*, ztráta štěpu nebo
úmrtí) ve 24./12. měsíci
6,7 % 10,3 % 9,7 % 12,5 %
Rozdíl v KM odhadech (vs. kontrola) -3,0 % 2,2 %
97,5% interval spolehlivosti (CI) pro rozdíl (-8,7 %, 2,6 %) (-8,8 %, 4,4 %)
P-hodnota Z-test (EVR+redukovaný TAC -
kontrola = 0)
(No difference test)
0,230 0,452
P-hodnota* Z-test (EVR+redukovaný TAC -
kontrola ≥0,12)
(Non-inferiority test)
<0,001 <0,001
* tBPAR = léčená biopsií prokázaná akutní rejekce

Tabulka 19 Studie H2304: Srovnání léčebných skupin podle poměru incidence sekundárních
parametrů účinnosti (ITT populace – 12 a 24měsíční analýza)
Parametry
účinnosti
EVR/redukovaný
TAC
n=n (%)
Kontrolní TAC
n=n (%)
Rozdíl rizika
(95% CI) P-hodnota*
Ztráta štěpu
12 měsíců 6 (2,4) 3 (1,2) 1,2 (-7,8; 10,2) 0,24 měsíců 9 (3,9) 7 (3,2) 0,8% (-3,2; 4,7) 0,Úmrtí
12 měsíců 9 (3,7) 6 (2,5) 1,2 (-7,8; 10,1) 0,24 měsíců 12 (5,2) 10 (4,4) 0,8% (-3,7; 5,2) 0,
BPAR1
12 měsíců 10 (4,1) 26 (10,7) -6,6 (-11,2; -2,0) 0,24 měsíců 14 (6,1) 30 (13,3)
-7,2% (-13,5, -
0,9) 0,tBPAR2
12 měsíců 7 (2,9) 17 (7,0) -4,1 (-8,0; -0,3) 0,24 měsíců 11 (4,8) 18 (7,7) -2,9 % (-7,9; 2,2) 0,1 BPAR = biopsií prokázaná akutní rejekce
tBPAR = léčená biopsií prokázaná akutní rejekce
* Všechny P-hodnoty jsou pro dvoustranný test a byly porovnávány s 0,05 hladinou významnosti.

Srovnání léčebných skupin podle změn v eGFR (MDRD4) [ml/min/1,73 m2] od randomizace (den 30)
do 12. a 24. měsíce prokázalo lepší renální funkce ve větvi Certican + redukovaná dávka takrolimu
(viz tabulka 20).

Tabulka 20 Studie H2304: Srovnání léčebných skupin podle eGFR (MDRD 4) ve 12. měsíci
(ITT populace – 12 a 24měsíční analýza)
Rozdíl vs kontrola
Léčba n
LS průměr
(SE)
LSM
průmě
(SE) 97,5% CI
P-
hodnota(1)
P-
hodnota(2)
EVR+redukovaný
TAC

12 měsíců 244 -2,23 (1,54) 8,50 (2,12) (3,74; 13,27) <0,001 <0,24 měsíců 245 -7,94 (1,53) 6,66 (2,12) (1,9; 11,42) <0,0001 0,Kontrolní TAC
12 měsíců 243 -10,73 (1,54)
24 měsíců 243 -14,60 (1,54)
Průměry nejmenších čtverců (LS), 97,5% interval spolehlivosti (CI) a p-hodnoty pocházejí
z ANCOVA modelu obsahujícího léčbu a HCV stav jako faktory a výchozí hodnotu eGFR jako
kovariát.
P-hodnota(1): test non-inferiority s hranicí NI = -6 ml/min/1,73m2 (jednostranná 0,0125 hladina).
P-hodnota(2): test superiority (dvoustranné 0,025 hladiny).

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů po transplantaci ledvin a jater by se Certican neměl užívat. Evropská
agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Certican u pediatrických pacientů po transplantaci srdce (viz bod 4.2).


Certican byl zkoumán u pediatrických příjemců alogenního transplantátu ledvin (1-18 let; n=106) v
12měsíční studii s 24měsíčním dalším sledováním. Tato multicentrická randomizovaná otevřená
studie se dvěma paralelními skupinami (1:1) hodnotila používání Certicanu v kombinaci se sníženou
dávkou takrolimu a vysazením kortikosteroidů 6 měsíců po transplantaci ve srovnání s mykofenolát
mofetilem se standardní dávkou takrolimu. Po 12 měsících byla účinnost Certicanu se sníženou
dávkou takrolimu a vysazením kortikosteroidů srovnatelná s mykofenolát mofetilem se standardní
dávkou takrolimu [9,6 % (5/52) vs. 5,6 % (3/54)] pro cílový ukazatel primárního složeného selhání
účinnosti BPAR, ztráty štěpu a úmrtí. Všechny příhody, ke kterým došlo, byly BPAR, nedošlo k úmrtí
ani ztrátě štěpu. Po 36 měsících sledování byl primární cílový ukazatel CEF podobný v obou
léčebných skupinách, zatímco léčený BPAR se vyskytl u pěti pacientů v každé skupině. Ztráta štěpu
byla hlášena u jednoho pacienta (2,1 %) ve skupině užívající Certican se sníženým obsahem takrolimu
oproti dvěma pacientům (3,8 %) ve skupině užívající mykofenolát mofetil se standardním takrolimem.
Během studie nebyla hlášena žádná úmrtí. Extrapolace údajů dospělých pacientů užívajících Certican
po transplantaci ledvin na data z pediatrických studií a literatury ukázala, že primární kompozitní
parametr účinnosti byl nižší než u dospělých. Renální funkce stanovená pomocí odhadované
glomerulární filtrace (eGFR) byla mezi oběma studovanými skupinami srovnatelná.


Celkem 35 % (18/52) pacientů ze skupiny Certicanu vs. 17 % (9/54) pacientů z kontrolní skupiny bylo
vyřazeno ze studie z důvodu výskytu nežádoucích účinků/infekcí. Většina nežádoucích účinků/infekcí
vedoucích k předčasnému ukončení užívání studijní medikace byly ojedinělé příhody, které nebyly
pozorovány u více než jednoho pacienta. Ve skupině Certicanu se sníženou dávkou takrolimu byli
nahlášeni dva pacienti s post-transplantační lymfoproliferativní poruchou (PTLD = post-transplant
lymphoproliferative disease) a jeden pacient s hepatocelulárním karcinomem.


Certican v kombinaci se sníženou dávkou takrolimu nebo cyklosporinem byl u pediatrických příjemců
transplantátu jater (1 měsíc – 18 let; n=56), kteří dostali buď jaterní štěp v plné velikosti nebo
technicky modifikovaný jaterní štěp od zemřelého či živého dárce, hodnocen v 24měsíční
multicentrické jednoramenné studii. Selhání účinnosti bylo definováno jako kombinovaný cílový
parametr skládající se z následujících složek: tBPAR, ztráta štěpu nebo úmrtí po 12 měsících.
Z celkového počtu 56 pacientů, 2 pacienti dosáhli primárního kombinovaného selhání účinnosti nebo
některé z jeho složek. Za dobu 24 měsíců nebyly zaznamenány žádné případy ztráty štěpu nebo úmrtí
pacienta. Zlepšení renální funkce, měřené jako, zvýšení eGFR od randomizace do 12 měsíců bylo
(6,3 ml/min/1,73 m2 Zlepšení renální funkce bylo také pozorováno po 24 měsících, kde zvýšení
průměrné eGFR od základní hladiny dosáhlo hodnoty 4,5 ml/min/1,73 m2.
U pediatrických pacientů po transplantaci jater nebyl pozorován žádný negativní vliv na růst nebo
pohlavní zrání. Nicméně z analýzy bezpečnosti u pediatrických pacientů po transplantaci jater
v porovnání s dospělými a publikovanou literaturou byla identifikována 3 hlavní bezpečnostní rizika.
Byl zde vyšší poměr předčasného ukončení užívání studijní medikace, výskytu závažných infekcí,
vedoucích k hospitalizaci a PTLD. Poměr výskytu PTLD ve skupině 2 - <18 let, a zejména u EBV
negativních dětí mladších 2 let, byl vyšší v porovnání s dospělými a publikovanou literaturou. Na
základě údajů o bezpečnosti poměr rizika a přínosu nepodporuje doporučení k užívání.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání bylo vrcholu koncentrace everolimu dosaženo mezi 1. a 2. hodinou po podání. U
pacientů po transplantaci byla v rozmezí dávek 0,25 až 15 mg koncentrace everolimu v krvi úměrná
dávce. Podle poměru AUC je relativní biologická dostupnost dispergovatelných tablet, ve srovnání
s tabletami 0,90 (90% CI 0,76 - 1,07).
Vliv potravy: Pokud jsou tablety podávány s potravou s vysokým obsahem tuků, může být cmax
everolimu sníženo o 60 % a AUC o 16 %. Aby se minimalizovalo toto kolísání, měl by být Certican
stabilně užíván buď s jídlem, nebo nalačno.

Distribuce
Poměr krev/plazma pro everolimus je závislý na koncentraci a pohybuje se v rozmezí od 17 % do
73 % při rozmezí 5 až 5 000 ng/ml. Vazba na proteiny plazmy je 74 % u zdravých dobrovolníků a u
pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater. Distribuční objem sdružený s terminální fází
(Vz/F) je u pacientů po transplantaci ledvin při udržovací léčbě 342 ± 107 l.

Biotransformace
Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a P-glykoprotein. Po perorálním podání je hlavní cirkulující
složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo identifikováno šest hlavních metabolitů everolimu, včetně tří
monohydroxylovaných metabolitů, dvou produktů s hydrolýzou rozpojenou cyklickou vazbou a
fosfatidylcholinového konjugátu everolimu. Tyto metabolity byly rovněž identifikovány u zvířecích
druhů použitých v toxikologických studiích a prokazovaly přibližně 100krát menší aktivitu, než
samotný everolimus. Z toho důvodu je mateřská látka považována za hlavní zdroj celkového
farmakologického účinku everolimu.

Eliminace
Po jednorázovém podání značeného everolimu pacientům po transplantaci, kteří užívali také
cyklosporin, byla většina (80 %) nalezena ve stolici a pouze minimální množství (5 %) bylo vyloučeno
močí. Výchozí mateřská látka nebyla nalezena ani v moči ani ve stolici.


Farmakokinetika v rovnovážném stavu
U pacientů po transplantaci ledvin a srdce, kteří užívali everolimus 2x denně společně
s cyklosporinem pro mikroemulzi, byly farmakokinetiky srovnatelné. Rovnovážného stavu je
dosaženo 4. den a ve srovnání s expozicí po první dávce je akumulace v krvi 2–3x větší. Tmax je
dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání dávky. Průměrné hodnoty cmax byly po dávkách 0,75 mg a
1,5 mg dvakrát denně 11,1 ± 4,6 a 20,3 ± 8,0 ng/ml a průměrné hodnoty AUC byly po stejných
dávkách 75 ± 31 a 131,1 ± 59 ng·h/ml. Před podáním dávek 0,75 mg nebo 1,5 mg dvakrát denně byly
minimální průměrné koncentrace v krvi cmin 4,1 ± 2,1 a 7,1 ± 4,6 ng/ml. Expozice everolimu zůstává
stabilní po dobu jednoho roku po transplantaci. Minimální koncentrace c min signifikantně koreluje
s AUC, s korelačním koeficientem mezi 0,86 a 0,94. Na základě populačních analýz farmakokinetiky
po perorálním podání je clearance (Cl/F) 8,8 l/h (variabilita mezi pacienty 27 %) a centrální distribuční
objem (Vc/F) je 110 l (variabilita mezi pacienty 36 %). Variabilita reziduálních koncentrací v krvi je
31 %. Poločas vylučování je 28 ± 7 hodin.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
V porovnání s AUC everolimu u subjektů s normální funkcí jater byla průměrná hodnota AUC u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) 1,6krát vyšší; ve dvou nezávisle
sledovaných skupinách s 8 a 9 pacienty se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh
třída B) byla průměrná hodnota AUC 2,1krát, resp. 3,3krát vyšší; a u 6 pacientů se závažnou poruchou
funkce jater (Child-Pugh třída C) byla průměrná hodnota AUC 3,6krát vyšší. Průměrný poločas byl
52, 59 a 78 hodin u mírné, středně závažné a závažné poruchy funkce jater. Prodloužený poločas
oddaluje dobu dosažení ustáleného stavu koncentrace everolimu v krvi.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin po transplantaci (Ccr rozmezí 11 – 107 ml/min) neovlivňuje farmakokinetiku
everolimu.

Pediatrická populace
Čtrnáct pediatrických pacientů po de novo transplantaci ledvin (2-16 let) dostávalo Certican
dispergovatelné tablety v startovací dávce 0,8 mg/m2 (maximum 1,5 mg) dvakrát denně
s cyklosporinem pro mikroemulzi. Jejich dávka byla následně individualizována na základě
monitorování koncentrace léku v krvi k udržení minimální koncentrace everolimu ≥3 ng/ml před
podáním dávky. V rovnovážném stavu byly minimální koncentrace everolimu 6,2 ± 2,4 ng/ml, Cmax
byla 18,2 ± 5,5 ng/ml, a AUC byla 118 ± 28 ng.h/ml, což bylo podobné jako u dospělých, kteří
dostávali Certican při podobných minimálních koncentracích před podáním dávky. U dětí byl Cl/F
v rovnovážném stavu 7,1 ± 1,7 l/h/m2 a poločas vylučování byl 30 ± 11 hodin.

Starší pacienti
U dospělých (věkové rozmezí 16-70 let) bylo stanoveno omezené snížení clearance everolimu po
perorálním podání o 0,33 % za rok. Není nutné uvažovat o úpravě dávky.

Etnická příslušnost
Na základě populačních analýz farmakokinetiky je po perorálním podání clearance (Cl/F) v průměru o
20 % vyšší u pacientů černé pleti po transplantaci. Viz bod 4.2.

Vztah expozice-odpověď
Průměrné dolní hodnoty koncentrace everolimu během prvních 6 měsíců u pacientů po transplantaci
ledvin a srdce souvisely s incidencí biopsií prokázané akutní rejekce a trombocytopenie (viz
tabulka 21).

U pacientů po transplantaci jater není vztah mezi průměrnými hodnotami minimální koncentrace
everolimu a incidencí biopsií prokázané akutní rejekce moc dobře definován. Nebyl pozorován
vzájemný vztah mezi vyšší expozicí everolimu a nežádoucími účinky jako je trombocytopenie (viz
tabulka 21).


Tabulka 21 Vztah expozice-odpověď pro everolimus u pacientů po transplantaci
Transplantace ledvin
Minimální koncentrace
(ng/ml)
≤ 3,4 3,5 - 4,5 4,6 - 5,7 5,8 - 7,7 7,8 - 15,Bez rejekce 68 % 81 % 86 % 81 % 91 %
Trombocytopenie
(<100x109/l)
10 % 9 % 7 % 14 % 17 %
Transplantace srdce
Minimální koncentrace
(ng/ml)
≤ 3,5 3,6 - 5,3 5,4 - 7,3 7,4 - 10,2 10,3 - 21,Bez rejekce 65 % 69 % 80 % 85 % 85 %
Trombocytopenie
(<75x109/l)
% 5 % 6 % 8 % 9 %
Transplantace jater
Minimální koncentrace
(ng/ml)
≤ 3 3 - 8 ≥ Bez léčené BPAR 88 % 98 % 92 %
Trombocytopenie
(≤75x109/l)
35 % 13 % 18 %

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický profil bezpečnosti everolimu byl stanoven na myších, potkanech, miniprasatech, opicích
a králících. Hlavními cílovými orgány byly u některých druhů reprodukční orgány samců a samic
(degenerace testikulárních tubulů, snížení obsahu spermií v nadvarlatech, atrofie uteru) a pouze u
potkanů plíce (zvýšení alveolárních makrofágů) a oči (zákal přední části čočky). U potkanů byly
pozorovány malé změny v ledvinách (exacerbace věk doprovázejícího lipofuscinu v tubulárním
epitelu) a u myší exacerbace základních lézí. U miniprasat a opic nebyly projevy toxicity ledvin.

Spontánně se vyskytující základní onemocnění (chronická myokarditida u potkanů, infekce virem
Coxsackie v plazmě a srdci opic, kokcidióza, parazitární onemocnění zažívacího traktu miniprasat,
kožní léze myší a opic) mohou při léčbě everolimem exacerbovat. Tyto nálezy byly obvykle
pozorovány při systémové expozici v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u
potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytovaly pod terapeutickou expozicí.

Cyklosporin v kombinaci s everolimem byl příčinou vyšší systémové expozice k everolimu a zvýšení
toxicity. U potkanů nebyly další nové cílové orgány. U opic se v některých orgánech objevily
hemoragie a arteritidy.

Při studiu fertility potkaních samců byla morfologie testes ovlivněna dávkami 0,5 mg/kg a vyššími.
Motilita spermií, počet spermií a hladina testosteronu v plazmě byly po dávce 5,0 mg/kg sníženy, což
je v rozmezí terapeutické expozice a způsobily pokles mužské fertility. V tomto případě byla
prokázána reverzibilita. Fertilita samic nebyla ovlivněna, ale everolimus přestupoval přes placentu a
byl toxický pro zárodek. U potkanů byl everolimus příčinou embryo/fetotoxicity při systémové
expozici nižší než je terapeutická, což se projevilo úmrtností plodů a snížením jejich hmotnosti. Při
dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg byl zvýšen výskyt změn skeletu a malformací (např. rozštěp sterna). U
králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních resorpcí.

Studie genotoxicity, pokrývající relevantní parametry genotoxicity, neprokázaly klastogenní nebo
mutagenní účinek. Podávání everolimu po dobu dvou let v nejvyšších dávkách, které odpovídaly 8,6 a
0,3násobku klinické expozice, neindikovalo u myší a potkanů onkogenní potenciál.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek


Butylhydroxytoluen (E 321), magnesium-stearát (E 470 B), monohydrát laktózy, hypromelóza 2910,
krospovidon A, laktóza.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/polyamid/Al/ PVC blistr
Velikost balení:
50, 60, 100, 250 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis s.r.o., Na Pankráci 1724/129, Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Certican 0,25 mg tablety: 59/014/05-C
Certican 0,75 mg tablety: 59/016/05-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: Certican 0,25 mg tablety, Certican 0,75 mg tablety: 26. 1. Datum prodloužení registrace: Certican 0,25 mg tablety, Certican 0,75 mg tablety: 29. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. května