Celsentri Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absorpce maraviroku je proměnlivá s četnými vrcholy. Mediánu nejvyšší plazmatické koncentrace
maraviroku po podání jednorázové dávky 300mg komerčních tablet zdravým dobrovolníkům je
dosaženo po 2 hodinách není v rozmezí dávkování úměrná dávce. Absolutní biologická dostupnost 100mg dávky je 23 %
a předpokládá se, že při 300 mg bude 33 %. Maravirok je substrátem pro efluxní transportér
P-glykoprotein.

Současné podávání 300mg tablety a vysoce tučné snídaně snížilo u zdravých dospělých dobrovolníků
Cmax a AUC maraviroku o 33 % a současné podávání 75 mg perorálního roztoku a vysoce tučné
snídaně snížilo u zdravých dospělých dobrovolníků AUC maraviroku o 73 %. Studie s tabletami
prokázaly snížení vlivu potravy při vyšších dávkách.

Ve studiích u dospělých tablet, tak i perorálního roztokuproblémy s příslušnou účinností nebo bezpečností spojené s podáváním s jídlem nebo nalačno. Proto
může být maravirok v tabletách i perorálním roztoku při doporučeném dávkování užíván s jídlem nebo
bez něj u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 2 let a s tělesnou hmotností alespoň 10 kg bod 4.2
Distribuce

Maravirok se váže k albuminu a kyselému alfa-1 glykoproteinu. Distribuční objem maraviroku je přibližně 194 l.

Biotransformace

Studie u člověka a in vitro studie s použitím lidských jaterních mikrosomů a exprimovaných enzymů
ukázaly, že maravirok je metabolizován hlavně systémem cytochromu P-450 na metabolity, které jsou
proti HIV-1 v podstatě neaktivní. In vitro studie naznačují, že CYP3A4 je hlavním enzymem
zodpovědným za metabolismus maraviroku. In vitro studie také naznačují, že polymorfní enzymy
CYP2C9, CYP2D6 a CYP2C19 se významně nepodílejí na metabolismu maraviroku.

Maravirok je hlavní cirkulující složkou dávky 300 mg. Nejvýznamnějším cirkulujícím metabolitem u člověka je sekundární amin 22 % radioaktivityfarmakologickou aktivitu. Ostatní metabolity jsou produkty monooxidace a jsou pouze menšími
složkami plazmatické radioaktivity.

Eliminace

Byla provedena studie látkové bilance/exkrece s použitím jednotlivé dávky 300 mg maraviroku
značeného 14C. Během 168 hodin bylo nalezeno přibližně 20 % radionuklidu v moči a 76 % ve stolici.
Maravirok byl hlavní složkou přítomnou v moči dávkymaraviroku 13,2 hod, 22 % dávky bylo vyloučeno nezměněno v moči a hodnoty celkové clearance
a renální clearance byly 44,0 l/hod, resp. 10,17 l/hod.

Zvláštní populace pacientů:

Pediatrická populace

Intenzivní farmakokinetika maraviroku byla hodnocena u 50 již dříve léčených pediatrických pacientů
ve věku 2 až 18 let infikovaných CCR5-tropním HIV-1 studie A4001031, která se zaměřila na stanovení dávky. Dávky byly ve dnech s intenzivním
hodnocením farmakokinetiky podávány s potravou a optimalizovány tak, aby během dávkovacího
intervalu bylo dosaženo průměrných koncentrací podáván s jídlem nebo bez jídla. Počáteční dávka maraviroku byla odvozena od dávek pro dospělé za
použití velikosti tělesného povrchu bylo dávkování založeno na tom, zda jedinci dostávali jako součást OBT silné inhibitory CYP3A
silnými inhibitory CYP3A nebo silnými induktory CYP3A hodnocena u všech jedinců včetně dalších 47 jedinců dostávajících silné inhibitory CYP3A, kteří se
neúčastnili fáze pro stanovení dávky. Vliv silných inhibitorů a/nebo induktorů CYP3A na
farmakokinetické parametry maraviroku u pediatrických pacientů byl podobný vlivu pozorovanému
u dospělých.

Rozmezí BSA dávkování a snížily omyly při dávkování podobným expozicím pozorovaným u již dříve léčených dospělých dostávajících doporučené dávky
spolu s průvodní medikací. Farmakokinetika maraviroku u pediatrických pacientů mladších než 2 roky
nebyla stanovena
Starší osoby

Byla provedena populační analýza studií fáze 1/2a a 3 pozorován
Porucha funkce ledvin

Ve studii byla srovnávána farmakokinetika jednorázové dávky 300 mg maraviroku u subjektů se
závažnou poruchou funkce ledvin onemocnění a u zdravých dobrovolníků následující: zdraví dobrovolníci funkce ledvin 4 367,7 ng·hod/ml dialýze805,5 ng·hod/ml funkce ledvinu terminálního stadia renálního onemocnění stadia renálního onemocnění u subjektů v terminálním stadiu renálního onemocnění. Expozice pozorované u subjektů se závažnou
poruchou funkce ledvin a v terminálním stadiu renálního onemocnění se pohybovaly v rozmezí
pozorovaném během studií s jednorázovou dávkou 300 mg maraviroku u zdravých dobrovolníků
s normální funkcí ledvin. Proto nejsou nutné úpravy dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří
užívají maravirok bez silného inhibitoru CYP3A4
Tato studie navíc porovnávala farmakokinetiky opakovaného podání dávek maraviroku v kombinaci
se sachinavirem/ritonavirem 1 000/100 mg 2x denně u subjektů s mírnou poruchou funkce ledvin poruchou funkce ledvin užívaly 150 mg maraviroku v různých intervalech porucha funkce ledvin - každých 24 hodin, středně závažná porucha funkce ledvin - každých
48 hodins normální funkcí ledvin, 338,3 ng/ml u subjektů s mírnou poruchou funkce ledvin a 223,7 u subjektů
se středně závažnou poruchou funkce ledvin. Průměrná koncentrace maraviroku během 24-48 hodin
byla u subjektů se středně závažnou poruchou funkce ledvin nízká u subjektů s poruchou funkce ledvin volba intervalu dávkování delšího než 24 hodin způsobit
inadekvátní expozice během 24-48 hodin.

U pacientů s poruchou funkce ledvin užívajících maravirok současně se silnými inhibitory CYP3A4 je
nutná úprava dávky
Porucha funkce jater

Maravirok je primárně metabolizován a eliminován játry. Studie porovnávala farmakokinetiku
jednorázové dávky 300 mg maraviroku u pacientů s mírnou závažnou Koeficienty geometrického průměru pro Cmax a AUClast byly o 11 %, resp. 25 %, vyšší u subjektů
s mírnou poruchou funkce jater a o 32 %, resp. 46 %, vyšší u subjektů se středně závažnou poruchou
funkce jater oproti subjektům s normální funkcí jater. Vlivy středně závažné poruchy funkce jater
mohou být podceněny vzhledem k omezeným údajům u pacientů se sníženou metabolickou kapacitou
a se zvýšenou renální clearance u těchto subjektů. Výsledky by proto měly být interpretovány
s opatrností. Farmakokinetika maraviroku nebyla zkoumána u subjektů se závažnou poruchou funkce
jater
Rasa

Žádný významný rozdíl mezi bělošskými, asijskými a černošskými subjekty nebyl pozorován.
Farmakokinetika u ostatních ras nebyla hodnocena.

Pohlaví

Žádné významné rozdíly ve farmakokinetice nebyly pozorovány.

Farmakogenomika

Farmakokinetika maraviroku je závislá na aktivitě CYP3A5 a expresní hladině, která může být
modulována genetickou variabilitou. Ukázalo se, že jedinci s funkčním CYP3A5 mají sníženou expozici maraviroku ve srovnání s jedinci s narušenou aktivitou CYP3A5 CYP3A5*3, CYP3A5*6 a CYP3A5*7bělochů CYP3A5metabolizátoři
Ve studii fáze 1 provedené u zdravých dobrovolníků měli černoši s genotypem CYP3Aodpovídajícím extenzivnímu metabolismu maraviroku nižší AUC při dávkování maraviroku 300 mg dvakrát denně ve srovnání s černochy CYP3A5*1snížen, pokud byl maravirok podáván spolu se silným inhibitorem CYP3A: významní metabolizátoři
CYP3A5
Všichni jedinci ve studii fáze 1 dosáhli koncentrací Cavg, které se ukázaly jako spojené s téměř
maximální virologickou účinností maraviroku dospělých pacientů CYP3A5 nepovažuje za klinicky významný a není nutná úprava dávky maraviroku podle genotypu
CYP3A5, rasy ani etnického původu.