Celsentri Bezpečnost (v těhotenství)

ze studie A4001031, v níž 103 pacientů infikovaných HIV-1 již dříve léčených ve věku 2 až < 18 let
dostávalo maravirok dvakrát denně s optimalizovanou základní léčbou bezpečnostní profil u pediatrických pacientů podobný profilu pozorovanému v klinických studiích
u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Symptomy

Nejvyšší dávka podaná během klinických hodnocení byla 1 200 mg. Nežádoucí účinek limitující
velikost dávky byla posturální hypotenze.

Prodloužení intervalu QT bylo pozorováno u psů a opic při plazmatických hladinách 6, resp.
12násobně vyšších ve srovnání s očekávanou hladinou u člověka při maximální doporučené dávce
300 mg dvakrát denně. Nicméně během klinických hodnocení 3. fáze při užívání doporučené dávky
maraviroku a ani ve specifické studii farmakokinetiky s cílem zhodnotit potenciál maraviroku
k prodloužení intervalu QT nebylo pozorováno žádné klinicky významné prodloužení intervalu QT ve
srovnání s placebem + OBT.

Léčba

V případě předávkování maravirokem neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování má
sestávat z obecných podpůrných opatření, včetně udržování pacienta v poloze naznak, důkladného
stanovení vitálních funkcí pacienta, krevního tlaku a EKG.

Pokud je indikováno, eliminace neabsorbovaného aktivního maraviroku se má dosáhnout zvracením
nebo výplachem žaludku. Podávání aktivního uhlí může být použito jako pomoc při odstraňování
neabsorbované aktivní látky. Vzhledem k tomu, že vazba maraviroku na bílkoviny je středně silná,
může být při odstraňování tohoto léku prospěšná také dialýza. Další léčba má být podle doporučení
národního toxikologického centra, pokud je k dispozici.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód:
J05AX09

Mechanismus účinku

Maravirok je zástupcem terapeutické skupiny pojmenované antagonisté CCR5. Maravirok se
selektivně váže na lidský chemokinový receptor CCR5 a zabraňuje tak CCR5-tropnímu HIV-1 ve
vstupu do buněk.

Antivirová aktivita in vitro

Maravirok nevykazuje žádnou aktivitu in vitro proti virům používajícím CXCR4 jako svůj vstupní
koreceptor virymaraviroku proti HIV-2 nebyla hodnocena. Další podrobnosti naleznete v bodu farmakologie
Evropské veřejné hodnotící zprávy Evropské agentury pro léčivé přípravky
Pokud byl používán s ostatními antiretrovirovými léčivými přípravky v buněčné kultuře, kombinace
maraviroku nebyla antagonistická s řadou NRTI, NNRTI, PI nebo s inhibitorem fúze HIV
enfuvirtidem.

Virologický únik

K virologickému úniku před maravirokem může dojít dvěma způsoby: výskytem již existujícího viru,
který může použít CXCR4 jako svůj vstupní koreceptor který nadále používá výhradně CCR5
In vitro

Varianty HIV-1 se sníženou vnímavostí k maraviroku byly selektovány in vitro po několikerém
pasážování dvou CCR5-tropních virů k maraviroku zůstaly CCR5-tropní a neobjevila se žádná přeměna CCR5-tropního viru na
CXCR4-používající virus.

Fenotypová rezistence

Křivky odpovědi na koncentraci u virů rezistentních na maravirok byly fenotypicky charakterizovány
křivkami, které nedosahovaly 100% inhibice v testech užívajících sériové ředění maraviroku [< 100 %
maximální procentuální inhibice k měření fenotypové rezistence, neboť tyto hodnoty byly někdy nezměněny navzdory významně
snížené citlivosti.

Genotypová rezistence

Mutace byly nalezeny nahromaděné v obalovém glykoproteinu gp120 koreceptor CCR5těchto mutací pro vnímavost na maravirok u jiných virů není znám.

Zkřížená rezistence in vitro

Klinické izoláty HIV-1 rezistentní k NRTI, NNRTI, PI a enfuvirtidu byly všechny citlivé
k maraviroku v buněčné kultuře. Viry rezistentní na maravirok, které se objevily in vitro, zůstaly
citlivé na inhibitor fúze enfuvirtid a PI sachinavir.

In vivo

Léčba dospělých pacientů s předchozí léčbou

V pivotních studiích zaznamenány změny mezi screenovaným a výchozím výsledkem tropismu z CCR5 na CXCR4 nebo
dvojitě/smíšeně tropní.

Selhání léčby u pacientů s CXCR4-používajícím virem

CXCR4-používající virus byl prokázán při selhání léčby u přibližně 60 % subjektů, u kterých selhala
léčba maravirokem, oproti 6 % subjektů, u kterých došlo k selhání léčby v rameni s placebem + OBT.
Aby se zjistil pravděpodobný původ CXCR4-používajícího viru během léčby, byla provedena
podrobná klonální analýza virů od reprezentativní skupiny 20 subjektů s maravirokem a 4 subjekty z ramene s placebem + OBTCXCR4-používající virus. Tato analýza odhalila, že spíš než z mutace CCR5-používajícího viru
přítomného na začátku se CXCR4-používající virus objevil z již dříve existujícího rezervoáru
CXCR4-používajících virů neprokázaného v počátku léčby. Analýza tropismu následující po selhání
léčby maravirokem u pacientů s CXCR4-používajícím virem, kteří však měli CCR5 virus prokázaný
na začátku léčby, ukázala, že populace virů se vrátila zpět k CCR5 tropismu u 33 z 36 pacientů po
alespoň 35denním následném sledování po ukončení léčby.

V době selhání léčby u pacientů s CXCR4-používajícím virem se na základě dostupných údajů
ukázalo, že profil rezistence k ostatním antiretrovirotikům je podobný profilu rezistence
u CCR5-tropní populace na začátku léčby. A proto se při výběru léčebného režimu musí předpokládat,
že viry tvořící část dříve neprokázané CXCR4–používající populace mají stejný profil rezistence jako CCR5-tropní populace.

Selhání léčby u pacientů s CCR5-tropním virem

Fenotypová rezistence

U pacientů s CCR5-tropním virem během selhání léčby maravirokem mělo 22 z 58 pacientů virus se
sníženou senzitivitou k maraviroku. Výzkumnými virologickými analýzami na reprezentativní skupině
pacientů bylo identifikováno, že u zbývajících 36 pacientů nebyl prokázán virus se sníženou
senzitivitou. U těchto pacientů byly nalezeny ukazatele naznačující nízkou compliance [nízké
a kolísající hladiny a často také vypočítané vysoké skóre zbytkové senzitivity OBT background therapybýt léčba maravirokem považována stále za účinnou, jsou-li hodnoty MPI ≥ 95 % assay
Genotypová rezistence

Kvůli fenotypové rezistenci u relativně malého počtu pacientů dostávajících léčbu obsahující maravirok. Dodnes nebyly
identifikovány charakteristické mutace. Dosud identifikované substituce aminokyselin gp120 jsou
závislé na okolnostech a v podstatě nepředvídatelné s ohledem na citlivost maraviroku.

Pediatričtí pacienti, kteří již podstoupili léčbu

Podle analýzy ve 48. týdnu non-CCR5-tropní virus. Jeden další jedinec měl při virologickém selhání CCR5-tropní virus se
sníženou citlivostí na maravirok, i když ten nebyl uchován do konce léčby. U jedinců s virologickým
selháním se obvykle objevovala nízká compliance jak k maraviroku tak i základním antiretrovirovým
součástem jejich režimu. Celkově byly mechanismy rezistence na maravirok pozorované u této již
dříve léčené pediatrické populace podobné mechanismům pozorovaným u dospělé populace.

Klinické výsledky

Studie u dospělých pacientů infikovaných CCR5-tropním virem, kteří již podstoupili léčbu

Klinická účinnost maraviroku plazmatickou hladinu HIV RNA a počet CD4+ buněk byla zkoumána ve dvou pivotních
randomizovaných dvojitě zaslepených multicentrických hodnoceních Monogram Trofile Assay.

Pacienti, kteří byli vhodní pro tyto studie, měli předchozí expozici léčivým přípravkům alespoň ze
skupin antiretrovirotik rezistenci k nejméně jednomu členu každé skupiny. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:2:1 -
maravirok 300 mg s nejvhodnější léčbou sestávající se z 3 až 6 antiretrovirových léčivých přípravků nízkodávkovaného ritonavirustanovení genotypu a fenotypu virové rezistence.

Tabulka 5: Demografické a výchozí parametry pacientů MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2

Demografické a výchozí parametry Maravirok
300 mg 2x denně
+ OBT

N = Placebo + OBT


N = Věk 46,21-45,29-Mužské pohlaví 89,7 % 88,5 %
Rasa Průměrná výchozí plazmatická HIV-1 RNA
4,85 4,Medián výchozího počtu CD4+ buněk

166,
171,Pacienti s virovou náloží při screeningu
> 100 000 kopií/ml
179 Pacienti s výchozím počtem CD4+ buněk
≤ 200 buněk/mm250 Počet pacientů ≥
102 138 80 104
51 53 41 59 Na základě testu rezistence technikou GenSeq.

Do pivotních klinických studií byly zahrnuty omezené počty pacientů jiných ras než bělochů, a proto
jsou dostupné údaje u těchto pacientů velmi omezené.

Průměrný nárůst počtu CD4+ buněk oproti výchozí hodnotě u pacientů, u kterých došlo k selhání
léčby se změnou tropismu na dvojitý/smíšený nebo CXCR4 tropismus, ve skupině s režimem
maravirok 300 mg dvakrát denně + OBT skupině pacientů, u kterých selhala léčba placebem + OBT tropismus.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti v týdnu 48

Výsledky Maravirok
300 mg 2x denně
+ OBT

N = Placebo +
OBT

N = Rozdílspolehlivosti2Průměrná změna výchozí
HIV-1 RNA
-1,837 -0,785 -1,Procento pacientů s HIV-RNA < 400 kopiemi/ml
56,1 % 22,5 % Pravděpodobnost: 4,Procento pacientů s HIV-RNA < 50 kopiemi/ml
45,5 % 16,7 % Pravděpodobnost: 4,Průměrná změna výchozího
počtu CD4+ buněk
122,78 59,17 63,
V retrospektivní analýze studií MOTIVATE s citlivějším stanovením screeningu tropismu Trofile-ESdetekovaným na počátku 48,2 % u jedinců léčených maravirokem + OBT léčených placebem + OBT
Režim maravirok 300 mg dvakrát denně + OBT měl superioritu oproti placebu + OBT napříč všemi
analyzovanými podskupinami pacientů CD4+ buněk nepříznivých prognostických markerů, tj. rozsáhlou rezistenci a vysoké výchozí virové zátěže. Avšak
významný léčebný přínos maraviroku oproti placebu + OBT byl i tak prokázán
Tabulka 7: Podíl pacientů, u kterých bylo dosaženo < 50 kopií/ml ve 48. týdnu podle
podskupin

Podskupiny HIV-1 RNA < 50 kopií/ml
Maravirok 300 mg
2x denně + OBT
N = Placebo + OBT

N = Screening HIV-1 RNA < 100 ≥ 100
58,4 %
34,7 %

26,0 %
9,5 %
Výchozí počet CD4+ < 50- 101- 201- ≥
16,5 %
36,4 %
56,7 %
57,8 %
72,9 %

2,6 %
12,0 %
21,8 %
21,0 %
38,5 %
Počet aktivních antiretrovirotik u OBT1:
≥
32,7 %
44,5 %
58,2 %
62 %

2,0 %
7,4 %
31,7 %
38,6 %
1Podle GSS skóre.

Studie u dospělých pacientů infikovaných non-CCR5-tropním virem, kteří již byli léčeni

Studie A4001029 bylo průzkumné hodnocení u pacientů infikovaných dvojitě/smíšeně nebo CXCRtropním HIV-1 s podobným designem jako studie MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2. Užívání
maraviroku nebylo u těchto pacientů spojeno s významným poklesem HIV 1 RNA ve srovnání
s placebem a nebyl pozorován žádný nežádoucí účinek na počet buněk CD4+.

Studie u dosud neléčených dospělých pacientů infikovaných CCR5-tropním virem

Randomizovaná dvojitě slepá studie v kombinaci se zidovudinem/lamivudinem noninferiority oproti efavirenzu pro cílovou hodnotu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml dolní mez intervalu spolehlivosti -11,9 %nedostatečnou účinnost rezistence na NRTI ukončilo léčbu maravirokem kvůli nežádoucím účinkům
Studie u dospělých pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

Hepatální bezpečnost maraviroku v kombinaci s jinými antiretrovirotiky u pacientů infikovaných
CCR5-tropním HIV-1 s HIV RNA < 50 kopií/ml a současně infikovaných virem hepatitidy C a/nebo
hepatitidy B byla hodnocena v multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem
kontrolované studii. 70 jedinců randomizováno do skupiny s maravirokem a 67 jedinců Class B, n = 8
Primárním cílem bylo hodnotit výskyt abnormalit ALT stupně 3 a 4 ve 48. týdnu [> 5x nad hladinou
normálu > ULN]. Jeden jedinec v každém rameni léčby dosáhl primárního cíle do 48. týdne u placeba a v 3