Celdoxome pegylated liposomal Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytotoxická antibiotika a příbuzné látky, antracykliny a příbuzné látky,
ATC kód: L01DB01.

Mechanismus účinku

Léčivou látkou přípravku Celdoxome pegylated liposomal je doxorubicin-hydrochlorid, cytotoxické
antracyklinové antibiotikum získávané ze Streptomyces peucetius var. caesius. Přesný mechanismus
protinádorové aktivity doxorubicinu není znám. Obecně se však předpokládá, že za většinu jeho
cytotoxických účinků je zodpovědná inhibice syntézy DNA a RNA a proteosyntézy. Jde s největší
pravděpodobností o důsledek interkalace antracyklinu do prostor mezi přilehlými páry bází
dvoušroubovice DNA, což brání jejímu rozvinutí, nutnému pro replikaci.

Klinická účinnost a bezpečnost

U 509 nemocných byla provedena a dokončena randomizovaná studie fáze III, v níž byl srovnáván
lipozomální doxorubicin versus doxorubicin v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Byl dosažen
protokolem stanovený cíl prokázat noninferioritu lipozomálního doxorubicinu a doxorubicinu, poměr
rizik pro přežití bez progrese byl 1,00 Hodnoty terapeutického poměru rizik pro přežití bez progrese byly po standardizaci vzhledem
k prognostickým proměnným konzistentní s hodnotami získanými v celé ITT populaci s úmyslem léčit
Primární analýza kardiotoxických účinků prokázala, že riziko rozvoje kardiálních příhod jako funkce
kumulativní dávky antracyklinu byla při podávání lipozomálního doxorubicinu významně nižší než
u doxorubicinu podávání lipozomálního doxorubicinu při kumulativních dávkách vyšších než 450 mg/m2.

Srovnávací studie fáze III lipozomálního doxorubicinu versus topotekanu u pacientek s epiteliálním
ovariálním karcinomem po následném selhání léčby první volby chemoterapií na bázi platiny, byla
dokončena u 474 pacientek. U pacientek léčených lipozomálním doxorubicinem byl zjištěn přínos pro
celkovou dobu přežití ukazuje poměr rizik Četnosti přežití v 1., 2. a 3. roce byly 56,3 %, 34,7 % a 20,2 % pro lipozomální doxorubicin, ve
srovnání s 54,0 %, 23,6 % a 13,2 % pro topotekan.

 
U podskupiny pacientek odpovídajících na léčbu platinou byl rozdíl větší: HR 1,432 spolehlivosti: 1,066; 1,923pro lipozomální doxorubicin, ve srovnání s 66,2 %, 31,0 % a 17,5 % pro topotekan.
Léčení byla podobná u pacientek s onemocněním refrakterním na léčbu platinou: HR 1,21,1 % a 13,8 % pro lipozomální doxorubicin, ve srovnání s 43,2 %, 17,2 % a 9,5 % pro topotekan.

Bylo provedeno randomizované otevřené multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními
skupinami, porovnávající bezpečnost a účinnost kombinované terapie lipozomálním doxorubicinem
s bortezomibem a monoterapii bortezomibem u 646 pacientů s mnohočetným myelomem, kteří byli již
alespoň jednou léčeni, a u kterých nedošlo k progresi při léčbě založené na antracyklinu. U pacientů
léčených kombinovanou terapií lipozomálním doxorubicinem s bortezomibem došlo oproti pacientům
léčeným monoterapií bortezomibem k významnému zlepšení primárního cílového parametru – době do
progrese interval spolehlivosti: 21 – 47 %u pacientů s monoterapií bortezomibem 6,9 měsíce oproti 8,9 měsíce u pacientů s kombinovanou terapií
lipozomálním doxorubicinem s bortezomibem. Protokolem určená předběžná analýza 249 případech TTP vedla k předčasnému ukončení hodnocení účinnosti. Tato předběžná analýza
prokázala snížení rizika TTP o 45 % do progrese činil u pacientů s monoterapií bortezomibem 6,5 měsíce oproti 9,3 měsíce u pacientů
s kombinovanou terapií lipozomálním doxorubicinem s bortezomibem. Tyto výsledky, ač neúplné, byly
podrobeny závěrečné analýze určené protokolem. Závěrečná analýza celkové doby přežití provedená při
mediánu doby sledování 8,6 let neprokázala významný rozdíl v celkové době přežití mezi oběma
léčebnými rameny. Medián celkové doby přežití byl 30,8 měsíce 25,2 – 36,5 měsíce28,9 – 37,1 měsíce