Sp.zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cazaprol 0,5 mg potahované tablety
Cazaprol 1 mg potahované tablety
Cazaprol 2,5 mg potahované tablety
Cazaprol 5 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Cazaprol 0,5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje cilazaprilum monohydricum 0,522 mg, což
odpovídá cilazaprilum 0,5 mg.
Cazaprol 1 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje cilazaprilum monohydricum 1,044 mg, což
odpovídá cilazaprilum 1,0 mg.
Cazaprol 2,5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje cilazaprilum monohydricum 2,61 mg, což
odpovídá cilazaprilum 2,5 mg.
Cazaprol 5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje cilazaprilum monohydricum 5,22 mg, což
odpovídá cilazaprilum 5,0 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Cazaprol 0,5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 107,86 mg laktosy.
Cazaprol 1 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 107,36 mg laktosy.
Cazaprol 2,5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 162,89 mg laktosy.
Cazaprol 5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 160,41 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek bod viz 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Cazaprol 0,5 mg: bílé, podlouhlé, mírně bikonvexní potahované tablety.
Cazaprol 1 mg: žluté, podlouhlé, mírně bikonvexní potahované tablety.
Cazaprol 2,5 mg: světle červenohnědé, podlouhlé, mírně bikonvexní potahované tablety.
Cazaprol 5 mg: červenohnědé, podlouhlé, mírně bikonvexní potahované tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Cazaprol je indikován k léčbě hypertenze.
Cazaprol je indikován k léčbě chronického srdečního selhání.

4.2 Dávkování a způsob podání

Cazaprol by měl být podáván jednou denně. Protože příjem potravy nemá žádný klinicky významný
vliv na jeho absorpci, může být přípravek Cazaprol užíván před nebo po jídle. Dávka by se měla
užívat vždy přibližně ve stejnou denní dobu.



Hypertenze:
Úvodní dávka je 1 mg/den. Je třeba monitorovat krevní tlak a dávka přípravku se upravuje
individuálně podle odpovědi krevního tlaku. Obvyklé dávkovací rozmezí přípravku Cazaprol je 2,5 až
5,0 mg jednou denně.
U pacientů se silně aktivovaným systémem renin-angiotensin-aldosteron (zvláště u pacientů s deplecí
minerálů a/nebo objemovou deplecí, srdeční dekompenzací nebo s těžkou hypertenzí) může po úvodní
dávce dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku. Proto je u těchto pacientů doporučena nižší
počáteční dávka 0,5 mg jednou denně a léčbu je třeba zahajovat pod lékařským dohledem.

Pacienti s hypertenzí užívající diuretika:
Pokud je to možné, má se podávání diuretik ukončit 2 – 3 dny před zahájením terapie přípravkem
Cazaprol, aby se snížila pravděpodobnost vzniku symptomatické hypotenze. Pokud je to nutné, je
možné léčbu diuretiky později znovu zahájit. Doporučená úvodní dávka u těchto pacientů je 0,5 mg
jednou denně.

Chronické srdeční selhání:
Léčba přípravkem Cazaprol by měla být zahájena s doporučenou úvodní dávkou 0,5 mg jednou denně
za přísného lékařského dohledu. Tuto dávku je třeba udržovat po dobu přibližně 1 týdne. Pokud je tato
dávka dobře tolerována, může být zvyšována v týdenních intervalech a podle klinického stavu
pacienta na 1,0 mg nebo 2,5 mg. Maximální denní dávka u těchto pacientů je 5,0 mg. Doporučené
dávkování cilazaprilu u chronického srdečního selhání je založeno spíše na účincích na symptomatické
zlepšení, než na údajích, které by prokazovaly snížení morbidity a mortality v této skupině pacientů
(viz bod 5.1).

Pacienti s poruchou renálních funkcí: U pacientů s poruchou renálních funkcí je, v závislosti na
clearance kreatininu, nutné snížit dávku přípravku (viz bod 4.4). Je doporučeno následující dávkovací
schéma:

Tabulka 1: Schéma doporučeného dávkování pro pacienty s poruchou renálních funkcí
Clearance kreatininu Počáteční dávka přípravku
Cazaprol
Maximální dávka přípravku

 
Pokud je rovněž přítomna renovaskulární hypertenze, existuje zvýšené riziko těžké hypotenze a
renální nedostatečnosti. U těchto pacientů je třeba léčbu zahajovat za přísného lékařského dohledu
s nízkými dávkami a opatrnou titrací dávky. Protože léčba diuretiky může být přispívajícím faktorem,
je třeba je vysadit a v průběhu prvních týdnů léčby přípravkem Cazaprol monitorovat renální funkce.
Výsledky z klinických studií prokázaly u pacientů s chronickým srdečním selháním korelaci mezi
clearance cilazaprilu a clearance kreatininu. U pacientů s chronickým srdečním selháním a zhoršenou
funkcí ledvin by mělo být dodržováno výše uvedené zvláštní doporučení pro dávkování.

Jaterní cirhóza: U pacientů s jaterní cirhózou (ale bez ascitu), u kterých je nutná léčba hypertenze, by
měl být cilazapril podáván s velkou opatrností v dávce nepřesahující 0,5 mg/den s pečlivým
sledováním krevního tlaku, vzhledem k možnosti výskytu výrazné hypotenze.

Starší pacienti s hypertenzí: Léčba přípravkem Cazaprol by měla být zahájena dávkou v rozmezí
0,5 mg až 1,0 mg jednou denně. Poté je nutno upravit udržovací dávku podle individuální
snášenlivosti, odpovědi na léčbu a klinického stavu pacienta.

Starší pacienti s chronickým srdečním selháním: Doporučenou úvodní dávku přípravku Cazaprol
0,5 mg je nutno v každém případě dodržet.

Děti: Bezpečnost a účinnost přípravku Cazaprol nebyla u dětí dosud stanovena. Z tohoto důvodu
neexistuje žádné doporučení dávkování cilazaprilu pro dětské pacienty.



4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na cilazapril nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, nebo
hypersenzitivita na další ACE inhibitory;
- Anamnéza angioneurotického edému v souvislosti s předchozí léčbou ACE inhibitory;
- Hereditární nebo idiopatický angioneurotický edém;
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (4.4 a 4.6);
- Souběžné užívání přípravku Cazaprol s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1);
- Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Přípravek Cazaprol nesmí být nasazen dříve než
36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Těhotenství
Léčba ACE inhibitory by se neměla zahajovat v průběhu těhotenství. Pokud není pokračování v léčbě
ACE inhibitory považováno za nezbytné, je třeba u pacientek, které plánují těhotenství, zvolit
alternativní antihypertenzní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro užívání během
těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčbu ACE inhibitory je nutné okamžitě ukončit a
pokud je to vhodné, zahájit alternativní léčbu hypertenze (viz body 4.3 a 4.6).

Hypotenze
ACE inhibitory mohou způsobovat těžkou hypotenzi, zvláště na počátku léčby. Hypotenze po první
dávce se nejpravděpodobněji objeví u pacienta, který má aktivovaný systém renin-angiotensin-
aldosteron, jako je např. u renovaskulární hypertenze nebo u renální hypoperfuze z jiných příčin,
sodíkové nebo objemové deplece nebo po předchozí léčbě jinými vasodilatancii. Tyto stavy se mohou
vyskytovat společně, zvláště u pacientů s těžkým srdečním selháním.
Hypotenze by měla být léčena uložením pacienta do polohy vleže naznak a objemovou expanzí.
Jakmile je pacient objemově kompenzován, lze v podávání cilazaprilu pokračovat, ale měl by být
podáván v nižších dávkách. Pokud hypotenze přetrvává, měla by být léčba přerušena.
Rizikoví pacienti by měli zahajovat léčbu cilazaprilem pod lékařským dohledem, s nízkou iniciální
dávkou a opatrnou titrací. Pokud je to možné, léčba diuretiky by měla být dočasně přerušena.
Podobně opatrně je třeba postupovat u pacientů s anginou pectoris nebo cerebrovaskulárním
onemocněním, u kterých může hypotenze způsobit myokardiální nebo cerebrální ischémii.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že souběžné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Porucha renálních funkcí
U pacientů s poruchou renálních funkcí by dávkování cilazaprilu mělo být upraveno podle clearance
kreatininu (viz bod 4.2). Součástí obvyklé péče o tyto pacienty by mělo být rutinní monitorování kalia
a kreatininu.
ACE inhibitory mají prokázané renoprotektivní účinky, ale mohou způsobovat reverzibilní poruchu
renálních funkcí v prostředí snížené renální perfuze, způsobené bilaterální stenózou renální artérie,
těžkým městnavým srdečním selháním, volumovou deplecí, hyponatrémií nebo vysokými dávkami
diuretik, nebo u pacientů léčených NSAID. Preventivní opatření zahrnují vysazení nebo dočasné
přerušení léčby diuretiky, zahájení léčby velmi malými dávkami ACE inhibitorů a opatrnou titraci


dávky.
U pacientů se stenózou renální artérie pomáhá aktivace systému renin-angiotensin-aldosteron
udržování renální perfuzi tím, že způsobí zúžení eferentních arteriol. Proto blokáda tvorby
angiotenzinu II a pravděpodobně také zvýšení tvorby bradykininu způsobuje vazodilataci eferentních
arteriol, což vede ke snížení tlaku glomerulární filtrace. Hypotenze přispívá dále ke snížení renální
perfuze (viz bod 4.4 „Hypotenze“). Stejně jako u ostatních látek, které účinkují na systém renin-
angiotensin, je i zde zvýšené riziko renální nedostatečnosti, včetně akutního renálního selhání, pokud
jsou cilazaprilem léčeni pacienti se stenózou renální arterie.
Proto by se mělo u těchto pacientů postupovat s opatrností. Pokud se objeví renální selhání, je třeba
léčbu ukončit.

Hypersenzitivita/angioedém
S užíváním ACE inhibitorů je spojován angioedém, se zaznamenanou incidencí 0,1 – 0,5 %.
Angioedém způsobený ACE inhibitory se může projevovat jako opakující se epizody otoku obličeje,
který po vysazení přípravku ustoupí, nebo jako akutní orofaryngeální edém a obstrukce dýchacích
cest, které vyžadují akutní léčbu a mohou být život ohrožující. Další formou je angioedém střeva,
který se nejčastěji objevuje v průběhu prvních 24-48 hodin léčby. Riziko angioedému se zdá vyšší u
černošské populace oproti populaci indoevropské. U pacientů s anamnézou angioedému, který
nesouvisel s ACE inhibitory, může být zvýšené riziko jeho vzniku.
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce cilazaprilu. Léčbu cilazaprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.

Anafylaxe
Hemodialýza: U pacientů dialyzovaných na vysokoprůtokových membránách (např. AN 69) se při
užívání ACE inhibitorů objevila anafylaktická reakce. U takovýchto pacientů je třeba zvážit použití
odlišných typů dialyzační membrány nebo odlišnou třídu přípravků k léčbě hypertenze.

LDL (low-density lipoproteins) aferéza: U pacientů užívajících ACE inhibitory v průběhu LDL
aferézy s natrium-dextran-sulfátem byla zaznamenána život ohrožující anafylaxe. Tomu je možné se
vyvarovat dočasným vysazením léčby ACE inhibitory před každou aferézou.

Desenzibilizace: U pacientů, kteří užívají ACE inhibitory a podstupují desenzibilizační léčbu vosím
nebo včelím jedem, se může objevit anafylaktická reakce. Léčba cilazaprilem musí být ukončena před
zahájením desenzibilizační léčby a cilazapril by neměl být nahrazen beta-blokátorem.

Porucha funkce jater
Byly hlášeny jednotlivé případy poruchy jaterních funkcí, jako jsou zvýšené hodnoty jaterních
funkčních testů (transaminázy, bilirubin, alkalická fosfatáza, GMT) a cholestatická hepatitida s nebo
bez nekrózy. Pacienti, kteří užívají cilazapril a u kterých se rozvinula žloutenka, nebo u kterých bylo
zaznamenáno zvýšení jaterních enzymů, by měli léčbu cilazaprilem ukončit a měli by být
odpovídajícím způsobem sledováni. U pacientů s jaterní cirhózou (ale bez ascitu), u kterých je nutná
léčba hypertenze, je třeba cilazapril nasazovat v nižších dávkách a s velkou opatrností, z důvodu
možného výskytu významné hypotenze (viz bod 4.2). U pacientů s ascitem není podávání cilazaprilu
doporučeno.

Neutropenie
V souvislosti s ACE inhibitory byla vzácně zaznamenána neutropenie a agranulocytóza, zvláště
u pacientů s renálním selháním nebo s onemocněním vaskulárního kolagenu a u pacientů, kteří
podstupovali imunosupresivní léčbu. U takovýchto pacientů je doporučeno pravidelné monitorování


počtu leukocytů.

Sérové kalium
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s
normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin,
hypoaldosteronismem a/nebo u pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně
náhražek soli) nebo kalium šetřící diuretika, a zejména antagonisty aldosteronu nebo blokátory
receptorů angiotensinu nebo u pacientů užívajících jiné léčivé látky, které mohou zvyšovat hladinu
kalia (např. heparin, trimethoprim nebo kotrimoxazol označovaný též jako
trimethoprim/sulfamethoxazol), se ale hyperkalémie může objevit. U pacientů užívajících ACE
inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a
má být kontrolována hladinu draslíku v séru a funkce ledvin. Pokud je souběžné používání výše
uvedených přípravků považováno za vhodné, doporučuje se pravidelně sledovat hladinu draslíku v
séru (viz bod 4.5).

Diabetes
Podávání ACE inhibitorů pacientům s diabetem může potencovat hypoglykemický účinek perorálních
antidiabetik nebo inzulinu, zvláště u pacientů s poruchou renálních funkcí. U takovýchto pacientů by
měla být při zahajování léčby ACE inhibitory hladina glukózy pečlivě monitorována.

Chirurgické výkony/anestezie
Přípravky používané k anestezii, které mají hypotenzní účinky, mohou u pacientů užívajících ACE
inhibitory způsobovat hypotenzi. Hypotenze v těchto podmínkách může být korigována doplněním
objemu.

Aortální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie
ACE inhibitory by měly být užívány s opatrností u pacientů se srdečními poruchami s obstrukcí (např.
mitrální stenóza, aortální stenóza, hypertrofická kardiomyopatie), protože u těchto pacientů se srdeční
výdej nemůže zvýšit, aby mohl kompenzovat systémovou vazodilataci, a proto je zde riziko závažné
hypotenze.

Intolerance laktózy
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

Rasy
ACE inhibitory jsou jako antihypertenziva méně účinné u černošské populace pacientů. U těchto
pacientů je rovněž vyšší riziko vzniku angioneurotického edému.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lithium
Při souběžném podávání lithia s ACE inhibitory byla hlášena reverzibilní zvýšení sérových
koncentrací lithia a toxicita. Souběžné užívání thiazidových diuretik může zvyšovat riziko lithiové
toxicity a zvyšovat již tak zvýšené riziko lithiové toxicity v souvislosti s ACE inhibitory. Užívání
cilazaprilu s lithiem se nedoporučuje. Pokud je však tato kombinace považována za nezbytnou, je
třeba pečlivě sledovat sérové hladiny lithia.

Další antihypertenziva
Pokud je cilazapril podáván společně s jinými přípravky snižujícími krevní tlak, může být zaznamenán
aditivní účinek na snížení krevního tlaku.



Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě
cilazaprilem objevit hyperkalémie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést
k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání cilazaprilu společně s dalšími látkami,
které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), je
zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum
jako amilorid. Proto není kombinace cilazaprilu s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je
souběžné podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin
draslíku v séru.

Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalémie.
Doporučuje se kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Diuretika (thiazidy nebo kličková diuretika)
Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může vést k objemové depleci a riziku hypotenze při
zahajování léčby cilazaprilem (viz bod 4.4). Hypotenzní účinky je možné snížit přerušením léčby
diuretiky, zvýšením objemu nebo příjmu soli nebo zahájením léčby nízkou dávkou cilazaprilu.

Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika/narkotika
Souběžné podávání určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s ACE inhibitory
může vést k dalšímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID) včetně acetylsalicylové kyseliny v dávce ≥3 g/den
Pokud jsou ACE inhibitory podávány současně s nesteroidními antiflogistiky (např. kyselina
acetylsalicylová v protizánětlivém režimu dávkování, COX-2 inhibitory nebo neselektivní NSAID),
může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Souběžné podávání ACE inhibitorů a NSAID může
vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního renálního selhání, a
ke zvýšení hladin draslíku v séru, zvláště u pacientů s preexistující poruchou renálních funkcí. Tuto
kombinaci je proto třeba podávat s opatrností, zvláště u starších pacientů. U pacientů je
třeba dodržovat dostatečnou hydrataci a pravidelně monitorovat renální funkce (po zahájení souběžné
léčby a v pravidelných intervalech během léčby).

Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snižovat antihypertenzní účinky ACE inhibitorů.

Antidiabetika
Epidemiologické studie naznačují, že souběžné podávání ACE inhibitorů a antidiabetik (inzulín,
perorální antidiabetika) může vést ke zvýraznění hypoglykemického účinku s rizikem následné
hypoglykémie. Tento fenomén se s větší pravděpodobností objeví v průběhu prvních týdnů
kombinované léčby a u pacientů s poruchou renálních funkcí.

Zlato
U pacientů, kteří jsou léčeni injekčním zlatem (natrium-auro-thiomalát) a současně ACE inhibitory,


byly vzácně hlášeny nitritoidní reakce (příznaky zahrnují návaly horka/zrudnutí v obličeji, nauzeu,
zvracení a hypotenzi).

Léky zvyšující riziko angioedému
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol)
Pacienti souběžně užívající kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol) mohou mít zvýšené riziko
hyperkalémie (viz bod 4.4).

Další
Při společném podávání cilazaprilu a digoxinu, nitrátů, antikoagulancií kumarinového typu a blokátorů
H2 receptorů nedochází k žádným klinicky významným interakcím.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Podávání ACE inhibitorů, se v průběhu prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4).
Podávání ACE inhibitorů, je v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství kontraindikováno (viz
body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje, které by doložily riziko teratogenity po expozici ACE inhibitorům v průběhu
prvního trimestru těhotenství, nejsou přesvědčivé, nicméně malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Pokud
není pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nezbytné, ženy, které plánují těhotenství, by
měly být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu, které má stanovený bezpečnostní profil
pro podávání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba ACE inhibitory by měla být
okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, má být zahájena alternativní léčba.
Je známo, že expozice ACE inhibitorům v průběhu druhého a třetího trimestru způsobuje u člověka
fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, zpomalená osifikace lebky) a neonatální
toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalémie). (Viz bod 5.3). Pokud dojde k expozici ACE
inhibitorům od druhého trimestru těhotenství, je doporučeno UZ vyšetření renálních funkcí a lebky.
Kojenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, by měly být pečlivě sledováni pro známky hypotenze
(viz body 4.3 a 4.4).

Kojení
Protože nejsou k dispozici žádné údaje týkající se bezpečnosti cilazaprilu v průběhu kojení, není
podávání cilazaprilu během kojení doporučeno a je vhodné použít alternativní léčbu s lepším
stanoveným bezpečnostním profilem v průběhu kojení, zvláště při kojení novorozenců nebo
nedonošených dětí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při řízení a obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se u pacientů užívajících ACE inhibitory mohou
občas objevit závratě a únava, zvláště na počátku léčby (viz body 4.4 a 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

- Velmi časté (≥1/10)
- Časté (≥ 1/100 až <1/10)
- Méně časté (≥1/1 000) až <1/100)
- Vzácné (≥ 1/10 000 a <1/1 000)
- Velmi vzácné (<1/10 000)
- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)



Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky v souvislosti s přípravkem, které byly pozorovány při
užívání ACE inhibitorů, byly kašel, kožní vyrážka a renální dysfunkce. Kašel je častější u žen a
u nekuřáků. Tam, kde pacient kašel toleruje, může být rozumné v léčbě pokračovat. V některých
případech pomůže snížení dávky.
Nežádoucí účinky související s podáváním přípravku, které byly takové intenzity, že kvůli nim bylo
nutné přerušit léčbu, se objevily u méně než 5 % pacientů, kterým byly ACE inhibitory podávány.

Přehled nežádoucích účinků
Následující seznam nežádoucích účinků je odvozen z klinických studií a z údajů po uvedení přípravku
na trh a týká se cilazaprilu a/nebo dalších ACE inhibitorů. Odhady frekvence jsou založeny na
procentu/podílu pacientů, u kterých se objevil jednotlivý nežádoucí účinek v průběhu klinických studií
s cilazaprilem, což zahrnovalo kombinovaný soubor celkem 7 171 pacientů. Nežádoucí účinky, které
nebyly pozorovány v průběhu klinických studií s cilazaprilem, ale byly hlášeny v souvislosti s dalšími
ACE inhibitory, nebo odvozeny z hlášení po uvedení přípravku na trh, jsou klasifikovány jako
„vzácné.“

Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné: Neutropenie, agranulocytóza, trombocytopenie, anémie.

Poruchy imunitního systému
Méně časté: Angioneurotický edém (může zahrnovat otok obličeje, rtů, jazyka, laryngu nebo
gastrointestinálního traktu) (viz bod 4.4).
Vzácné: Anafylaxe (viz bod 4.4).
Syndrom připomínající systémový lupus erythematodes (příznaky mohou zahrnovat vaskulitidu,
myalgii, artralgii/artritidu, pozitivní antinukleární protilátky, zvýšení rychlosti sedimentace erytrocytů,
eozinofilii a leukocytózu).

Poruchy nervového systému
Časté: Bolest hlavy.
Méně časté: Dysgeuzie.
Vzácné: Cerebrální ischemie, tranzitorní ischemická ataka, ischemická cévní mozková příhoda.
Periferní neuropatie.

Srdeční poruchy
Méně časté: Ischemie myokardu, angina pectoris, tachykardie, palpitace.
Vzácné: Infarkt myokardu, arytmie.

Cévní poruchy
Časté: Závratě.
Méně časté: Hypotenze, posturální hypotenze (viz bod 4.4). Příznaky hypotenze mohou zahrnovat
synkopu, slabost, závrať a poruchu zraku.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Kašel.
Méně časté: Dyspnoe, bronchospasmus, rinitida.
Vzácné: Intersticiální plicní onemocnění, bronchitida, sinusitida.

Gastrointestinální poruchy
Časté: Nauzea.
Méně časté: Sucho v ústech, aftózní stomatitida, snížení chuti k jídlu, průjem, zvracení.
Vzácné: Glositida, pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné: Abnormální výsledky funkčního vyšetření jater (včetně transamináz, bilirubinu, alkalické


fosfatázy, GMT).
Cholestatická hepatitida s nebo bez nekrózy.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: Vyrážka, makulopapulózní vyrážka.
Vzácné: Psoriaformní dermatitida, psoriáza (exacerbace), lichen planus, exfoliativní dermatitida,
kopřivka, erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, bulózní
pemfigoid, pemfigus, Kaposiho sarkom, vaskulitida/purpura, fotosenzitivní reakce, alopecie,
onycholýza.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: Svalové křeče, myalgie, artralgie.

Poruchy ledvin a močových cest
Vzácné: Porucha renálních funkcí, akutní renální selhání (viz bod 4.4), zvýšení kreatininu v krvi,
zvýšení urey v krvi.
Hyperkalémie, hyponatrémie, proteinurie, nefrotický syndrom, nefritida.

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: Impotence.
Vzácné: Gynekomastie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Únava.
Méně časté: Nadměrné pocení, návaly horka, astenie, porucha spánku.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypotenze a posturální hypotenze se mohou objevit při zahajování léčby nebo při zvyšování dávky,
zvláště u rizikových pacientů (viz bod 4.4).
Porucha renálních funkcí a akutní renální selhání je více pravděpodobné u pacientů s těžkým srdečním
selháním, stenózou renální arterie, preexistujícím renálním onemocněním nebo při objemové depleci
(viz bod 4.4).
Hyperkalémie se nejpravděpodobněji objeví u pacientů s poruchou renálních funkcí a u pacientů, kteří
užívají kalium šetřící diuretika nebo potravinové doplňky obsahující kalium.
Případy cerebrální ischemie, tranzitorní ischemické ataky nebo ischemické cévní mozkové příhody,
hlášené vzácně v souvislosti s ACE inhibitory, mohou u pacientů s cerebrovaskulárním onemocněním
souviset se vzniklou hypotenzí. Podobně ischemie myokardu může u pacientů s ischemickou chorobou
srdeční souviset se vzniklou hypotenzí.
Bolest hlavy je často hlášeným nežádoucím účinkem, ačkoli incidence bolestí hlavy je vyšší
u pacientů dostávajících placebo, než u pacientů léčených ACE inhibitory.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
O předávkování u člověka jsou k dispozici pouze omezené údaje. Symptomy související
s předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat hypotenzi, cirkulační šok, poruchu elektrolytové
rovnováhy, renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závratě, úzkost a kašel.



Léčba
Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní aplikace fyziologického roztoku chloridu sodného
mg/ml (0,9 %). Pokud se objeví hypotenze, je třeba pacienty uložit do protišokové polohy. Pokud je
dostupná léčba infuzí angiotenzinu II a/nebo intravenózními katecholaminy, je možné ji též zvážit.
U pacientů s bradykardií, která je rezistentní na léčbu, je indikována kardiostimulace. Je třeba pečlivě
monitorovat vitální znaky, hladinu elektrolytů v séru a koncentrace kreatininu.
Je-li to indikované, je možné aktivní formu cilazaprilu, cilazaprilát, částečně odstranit z cirkulace
hemodialýzou (viz bod 4.4).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné, ATC kód: C09AA08.

Mechanismus účinku
Přípravek Cazaprol je specifický, dlouhodobě účinkující inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu
(ACE inhibitor). Inhibicí se snižuje aktivita systému renin-angiotensin-aldosteron, což má za následek
sníženou přeměnu inaktivního angiotenzinu I na angiotenzin II, vysoce účinný vasokonstriktor.
Účinky přípravku Cazaprol přetrvávají, pokud je podáván v doporučených dávkách pacientům
s hypertenzí a chronickým srdečním selháním, až po dobu 24 hodin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Hypertenze
Přípravek Cazaprol vyvolává snížení systolického a diastolického krevního tlaku vestoje i vleže,
obvykle bez ortostatické složky. Přípravek je účinný u všech tříd esenciální hypertenze stejně jako
u renální hypertenze. Antihypertenzní účinek přípravku Cazaprol je obvykle zřetelný během první
hodiny po podání s maximálním účinkem mezi 3. až 7. hodinou po podání. Ve většině případů zůstává
tepová frekvence nezměněna. Po podání přípravku nedochází k reflexní tachykardii, ačkoli mohou
nastat malé, klinicky nevýznamné, změny srdečního rytmu. U některých pacientů může dojít ke
snížení účinku na redukci krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu.
Antihypertenzní účinek přípravku Cazaprol během dlouhodobé léčby přetrvává. Po náhlém vysazení
přípravku Cazaprol nedochází k prudkému zvýšení krevního tlaku.
U pacientů s hypertenzí se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin zůstává během léčby
přípravkem Cazaprol poměr glomerulární filtrace a krevního průtoku ledvinami nezměněn, a to i přes
klinicky významné snížení krevního tlaku.
Stejně jako u ostatních ACE inhibitorů může být účinek přípravku Cazaprol na snížení krevního tlaku
větší u černošské populace ve srovnání s populací indoevropskou. Rozdíly v odpovědi na podávání
přípravku Cazaprol mezi různými rasami nebyly pozorovány, pokud byl přípravek Cazaprol podáván
současně s hydrochlorothiazidem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.


Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z
důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a
sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Chronické srdečné selhání
Zatím nebyly provedeny žádné klinické studie, které by prokázaly účinky cilazaprilu na morbiditu a
mortalitu u srdečního selhání.
U pacientů s chronickým srdečním selháním obecně platí, že systém renin-angiotensin-aldosteron a
sympatický nervový systém jsou aktivovány, což má za následek zvýšenou systémovou vazokonstrikci
a zesílení retence vody a sodíku. Snížením aktivity systému renin-angiotensin-aldosteron zlepšuje
přípravek Cazaprol u pacientů léčených diuretiky a/nebo digitalisem srdeční výdej selhávajícího srdce
snížením systémové vaskulární rezistence (afterload) a pulmonálního kapilárního tlaku v zaklínění
(preload). Kromě toho se výrazně zvyšuje tolerance k zátěži u pacientů léčených přípravkem Cazaprol.
Hemodynamické a klinické účinky léčby nastupují rychle a mají dlouhodobé trvání.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Cilazapril je účinně absorbován a rychle přeměněn na aktivní formu cilazaprilát. Příjem potravy těsně
před podáním přípravku Cazaprol v malé míře zpožďuje a snižuje absorpci léčivé látky, tato změna je
ale malá a nemá klinický význam. Biologická dostupnost cilazaprilátu z perorálně podaného
cilazaprilu, určená na základě identifikace látek v moči, je asi 60 %. Maximální plasmatické
koncentrace jsou dosahovány během 2 hodin po podání přípravku a jsou přímo úměrné velikosti
dávky.

Eliminace
Cilazaprilát je eliminován v nezměněné formě ledvinami, eliminační poločas při dávkování přípravku
Cazaprol jednou denně je 9 hodin.

Porucha renálních funkcí
U pacientů s poruchou renálních funkcí mohou být pozorovány vyšší plasmatické koncentrace
cilazaprilátu než u pacientů s normální funkcí ledvin, protože clearance léčivé látky je snížená při nižší
clearance kreatininu. V případě pacientů s úplným renálním selháním nedochází k žádné eliminaci, ale
hemodialýzou lze koncentrace cilazaprilu i cilazaprilátu v omezené míře snížit.

Starší osoby
U starších pacientů, jejichž renální funkce jsou normální a odpovídají věku pacienta, mohou
plasmatické koncentrace cilazaprilátu stoupnout až o 40 % a clearance klesnout až o 20 % ve srovnání
s mladšími pacienty.

Porucha funkce jater
U pacientů s jaterní cirhózou bylo pozorováno zvýšení plasmatických koncentrací a snížení
plasmatické a renální clearance cilazaprilu i cilazaprilátu, přičemž koncentrace i clearance cilazaprilu
byla ovlivněna ve větší míře než koncentrace a clearance jeho aktivního metabolitu - cilazaprilátu.

Další zvláštní populace
U pacientů s chronickým srdečním selháním clearance cilazaprilátu koreluje s clearance kreatininu.
Proto není mimo tato doporučení pro pacienty s poruchou renálních funkcí úprava dávkování nutná
(viz bod 4.2).



5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
U inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (jako skupiny) bylo prokázáno, že způsobují
nežádoucí účinky na pozdní fetální vývoj, což vedlo k úmrtí plodu nebo kongenitálním defektům,
které postihovaly zvláště lebku. Byla rovněž zaznamenána fetotoxicita, intrauterinní retardace růstu a
ductus arteriosus patens. Tyto vývojové anomálie jsou pravděpodobně zčásti způsobené přímým
účinkem ACE inhibitorů na fetální systém renin-angiotenzin a částečně také ischemií, která je
následkem maternální hypotenze a poklesu feto-placentárního průtoku a přívodu kyslíku/živin k plodu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro:
Natrium-stearyl-fumarát
Mastek
Monohydrát laktosy
Hypromelosa
Kukuřičný škrob

Potah:
Hypromelosa
Mastek
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172) – pouze v potahovaných tabletách 1 mg
Červený oxid železitý (E172) – pouze v potahovaných tabletách 2,5 mg a 5 mg

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte při teplotě do
30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

tablety 0,5 mg a 1 mg:
Blistr OPA/Alu/PE + DES – Alu/PE, krabička
Velikosti balení: 28, 30, 56, 60, 84, 90 a 98 potahovaných tablet.

tablety 2,5 mg a 5 mg:
Blistr OPA/Alu/PVC - Alu, krabička
Velikosti balení: 28, 30, 56, 60, 84, 90 a 98 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.



6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Cazaprol 0,5 mg: 58/704/07-C
Cazaprol 1 mg: 58/705/07-C
Cazaprol 2,5 mg: 58/706/07-C
Cazaprol 5 mg: 58/707/07-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 9. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 3.