Carzap Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, antagonisté
angiotensinu II, samotní.
ATC kód: C09CA
Mechanismus účinku
Angiotensin II je hlavním vazoaktivním hormonem systému renin-angiotensin-aldosteron a hraje
významnou úlohu v patofyziologii hypertenze, srdečního selhání a jiných kardiovaskulárních
onemocnění. Má významnou úlohu v patogenezi hypertrofie a poškození konečných orgánů. Hlavní
fyziologické účinky angiotensinu II, jako je vazokonstrikce, stimulace sekrece aldosteronu, regulace
vodní a minerálové homeostázy a stimulace buněčného růstu, jsou zprostředkovány receptorem typu (AT1).

Farmakodynamické účinky
Kandesartan-cilexetil je proléčivo vhodné pro perorální podání. Kandesartan-cilexetil se v průběhu
absorpce z gastrointestinálního traktu hydrolýzou esterové vazby rychle přeměňuje na farmakologicky
aktivní metabolit, kandesartan. Kandesartan je AIIRA, selektivní vůči typu AT1, s pevnou vazbou na
tyto receptory a pomalou disociací z receptoru. Nemá žádnou agonistickou aktivitu.
Kandesartan neinhibuje ACE, který přeměňuje angiotezin I na angiotezin II a degraduje bradykinin.
Nemá žádný vliv na ACE a nepotencuje bradykinin ani substanci P. V kontrolovaných klinických
studiích srovnávajících kandesartan a ACE inhibitory byla incidence kašle nižší ve skupině léčené
kandesartan-cilexetilem. Kandesartan se neváže na další hormonální receptory ani iontové kanály,
které jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému, ani je jakkoli neblokuje.
Blokáda receptorů pro angiotenzin II (AT1) vyvolává na dávce závislý vzestup plazmatických hladin
reninu, angiotensinu I a II a pokles plazmatických koncentrací aldosteronu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Hypertenze
U pacientů s hypertenzí způsobuje kandesartan v závislosti na dávce dlouhodobý pokles arteriálního
krevního tlaku. Antihypertenzní účinek je vyvolán poklesem systémové periferní rezistence bez
reflexního zrychlení tepu. Nejsou žádné poznatky o tom, že by po prvním podání docházelo ke vzniku
závažné nebo přehnané hypotenze nebo tzv."rebound" fenoménu po přerušení léčby.

Po jednorázovém podání kandesartan-cilexetilu dochází k nástupu antihypertenzního účinku obecně v
průběhu 2 hodin. Při pokračující léčbě se maximálního antihypertenzního účinku, bez ohledu na
podávanou dávku, dosáhne do 4 týdnů, přičemž antihypertenzní účinek při dlouhodobém podávání
přetrvává. Výsledky metaanalýzy ukázaly, že průměrný aditivní účinek při zvýšení dávky z 16 mg na
32 mg jednou denně byl malý. Při zohlednění interindividuální variability se u některých pacientů dá
očekávat více než průměrný účinek. Podáním kandesartan-cilexetilu jednou denně se účinné a plynulé
snížení krevního tlaku udržuje po dobu 24 hodin, s malými rozdíly mezi maximálními a minimálními
hodnotami krevního tlaku naměřenými mezi podáním jednotlivých dávek. Antihypertenzní účinek a
tolerabilita kandesartanu a losartanu byly porovnávány ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených
studiích na 1 268 pacientech s lehkou až středně těžkou hypertenzí. Nejnižší dosažené snížení
krevního tlaku (systola/diastola) bylo 13,1/ 10,5 mmHg pro kandesartan-cilexetil 32 mg jednou denně
a 10,0/ 8,7 mmHg pro draselnou sůl losartanu 100 mg jednou denně (rozdíl ve snížení krevního tlaku
3,1/ 1,8 mmHg, p< 0,0001/ p< 0,0001).

Pokud se kandesartan-cilexetil podává spolu s hydrochlorothiazidem, má aditivní účinek na snížení
krevního tlaku. Zvýšený antihypertenzní účinek se pozoruje i při kombinaci kandesartan-cilexetilu s
amlodipinem či felodipinem.


Léky blokující renin-angiotensin-aldosteron systém mají méně výrazný antihypertenzní účinek u
pacientů černé barvy pleti (obyčejně jde o „nízkoreninovou“ populaci), než u ostatních pacientů. Týká
se to i kandesartan-cilexetilu. V otevřeném klinickém hodnocení, kterého se zúčastnilo 5 156 pacientů
s diastolickou hypertenzí, bylo snížení krevního tlaku po dobu léčby kandesartan-cilexetilem
signifikantně nižší u pacientů černé barvy pleti, než u ostatních pacientů (14,4/ 10,3 mmHg oproti
19,0/ 12,7 mmHg, p< 0,0001/p< 0,0001).
Kandesartan zvyšuje průtok krve ledvinami a nemá buď žádný účinek na rychlost glomerulární filtrace,
nebo ji zvyšuje, přičemž renální cévní rezistence a filtrační frakce jsou sníženy. V tříměsíčním
klinickém hodnocení u hypertoniků s diabetes mellitus 2. typu a s mikroalbuminurií snížila
antihypertenzní léčba kandesartan-cilexetilem vylučování albuminu močí (střední hodnota poměru
albumin/ kreatinin 30 %, 95 % CI, rozmezí 15 až 42 %). V současnosti nejsou k dispozici údaje o
vlivu kandesartan-cilexetilu na progresi onemocnění do diabetické nefropatie.

V randomizovaném klinickém hodnocení se 4 937 staršími pacienty (věk 70–89, z toho 21 % 80letých
a starších) s mírnou až středně těžkou hypertenzí sledovaných v průměru 3,7 roku byl sledován účinek
kandesartan-cilexetilu podávaného jednou denně v dávce 8–16 mg (střední hodnota 12 mg) na
kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (Study on COgnition and Prognosis in the Erderly).
Pacienti užívali kandesartan-cilexetil nebo placebo spolu s další antihypertenzní léčbou, přidanou
podle potřeby. Ve skupině pacientů, kteří užívali kandesartan-cilexetil, klesl krevní tlak z 166/ 90 na
145/ 80 mmHg, v kontrolní skupině ze 167/ 90 na 149/ 82 mmHg. V primárním cílovém parametru
hodnocení, kterým byly závažné kardiovaskulární příhody (kardiovaskulární mortalita, nefatální cévní
mozková příhoda a nefatální infarkt myokardu), nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly.
Vyskytlo se 26,7 příhod na 1 000 pacientů/ rok ve skupině pacientů léčených kandesartanem, v
porovnání s 30 případy na 1 000 pacientů/ rok v kontrolní skupině (relativní riziko 0,89, 95% interval
spolehlivosti 0,75 až 1,06, p = 0,19).

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace - hypertenze
Antihypertenzní účinek kandesartanu byl hodnocen u hypertenzních dětí ve věku 1 až 6 let a 6 až let, ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických studiích, vedených k určení
optimální dávky (dose ranging), v rozmezí 4 týdnů,

93 pediatrických pacientů ve věku od 1 do 6 let, z nichž 74 % mělo onemocnění ledvin, bylo
randomizováno k podávání perorální dávky suspenze kandesartan-cilexetilu 0,05, 0,20 nebo 0,mg/kg jedenkrát denně.
Primární metodou analýzy bylo hodnocení změn systolického krevního tlaku (STK)v závislosti na
dávce. STK a diastolický krevní tlak (DTK) se snížil z 6,0/5,2 na 12,0/11,1 mmHg oproti výchozí
hodnotě ve třech dávkách kandesartan-cilexetilu. Avšak vzhledem k absenci placebo skupiny, zůstává
skutečný rozsah efektu na krevní tlak neznámý, což ztěžuje průkazné hodnocení poměru přínosů a
rizik v této věkové skupině.
U dětí ve věku od 6 do 17 let, bylo 240 pacientů randomizováno k podávání placeba nebo nízké,
střední, vysoké dávky kandesartan-cilexetilu v poměru 1:2:2:2. Pro děti vážící méně než 50 kg byla
dávka kandesartan-cilexetilu stanovena na 2, 8 nebo 16 mg jedenkrát denně. U dětí vážících nad 50 kg
byla dávka kandesartan-cilexetilu stanovena na 4, 16 nebo 32 mg jedenkrát denně.
U směsných dávek kandesartan-cilexetilu došlo ke snížení STK o 10,2 mmHg (p < 0,0001) a DTK o
6,6 mmHg (p = 0,0029) oproti výchozím hodnotám. Ve skupině užívající placebo došlo ke snížení
SiSTK o 3,667 mmHg (p = 0,0074 a SiDTK o 1,80 mmHg (p = 0,0992) oproti výchozím hodnotám.
Navzdory velkému placebo efektu, všechny individuální dávky kandesartanu (a všechny směsné
dávky) byly signifikantně účinnější než placebo. Maximálního snížení krevního tlaku u dětí vážících
méně než 50 kg bylo dosaženo dávkami 8 mg a 16 mg, a poté nastal ustálený stav.
47 % z těchto pacientů bylo černé barvy pleti a 29 % bylo ženského pohlaví; průměrný věk +/-
směrodatná odchylka byl 12,9 +/- 2,6 let.
U dětí ve věku od 6 do 17 let docházelo k menšímu efektu na krevní tlak u pacientů černé barvy pleti
ve srovnání s pacienty světlé barvy pleti.

Srdeční selhání
Podávání kandesartan-cilexetilu snižuje mortalitu, snižuje četnost hospitalizací z důvodů srdečního
selhání a zlepšuje symptomy u pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory, jak bylo zjištěno v
programu CHARM – Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and
morbidity).

Tento placebem kontrolovaný, dvojitě zaslepený program sledování u pacientů s chronickým selháním
srdce (CHF) u pacientů s funkční třídou NYHA II-IV sestával ze tří samostatných studií: CHARM-
Alternative (n = 2 028) u pacientů s LVEF < 40 % neléčených inhibitorem ACE z důvodu intolerance
(hlavně z důvodu kašle, 72 %) CHARM-Added (n = 2 548) u pacientů s LVEF < 40 % léčených
inhibitorem ACE a CHARM-Preserved (n = 3 023) u pacientů s LVEF > 40 %. Pacienti s optimální
výchozí terapií CHF byli randomizovaní do skupiny užívající placebo anebo do skupiny užívající
kandesartan-cilexetil (titrováno od 4 mg anebo 8 mg jednou denně do 32 mg jednou denně, anebo do
nejvyšší tolerované dávky, střední hodnota dávky 24 mg), a byli sledováni po dobu 37,7 měsíců. Po
šesti měsících léčby bylo 63,3 % pacientů stále užívajících kandesartan-cilexetil (89 %) na cílové
dávce 32 mg.


Ve studii CHARM-Alternative byl složený cílový parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu
anebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání, statisticky významně snížen u
kandesartan-cilexetilu v porovnání s placebem, relativní riziko (hazard ratio - HR) 0,77, (95 % CI
0,67-0,89, p < 0,001). Což odpovídá 23 % snížení relativního rizika. Celkem 33 % pacientů
užívajících kandesartan (95 % CI: 30,1 až 36,0) a celkem 40 % pacientů užívajících placebo (95 % CI:
37,0 až 43,1) dosáhlo tohoto koncového parametru, absolutní rozdíl činil 7,0 % (95 % CI:11,2 až 2,8).
Po dobu studie bylo nutno léčit 14 pacientů, aby se zabránilo úmrtí jednoho pacienta v důsledku
kardiovaskulární příhody nebo hospitalizaci z důvodu srdečního selhání. Složený cílový parametr
zahrnující mortalitu z jakékoli příčiny anebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního
selhání, byl rovněž u kandesartan-cilexetilu statisticky významně snížen HR 0,80, (95 % - CI: 0,0,92, p = 0,001). Celkem 36,6 % ze skupiny kandesartanu (95 %CI: 33,7 až 39,7) a celkem 42,7 %
pacientů ze skupiny placeba (95 %CI: 39,6 až 45,8) dosáhlo tohoto koncového parametru, absolutní
rozdíl činil 6,0 % (95 %CI: 10,3 až 1,8). Jak mortalita, tak morbidita (hospitalizace z důvodu
chronického srdečního selhání), složky tohoto složeného cílového parametru přispěly k příznivým
účinkům kandesartan-cilexetilu. Léčba kandesartan-cilexetilem vedla ke zlepšení funkční třídy NYHA
(p = 0,008).

Ve studii CHARM-Added byl složený cílový parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu anebo
první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání statisticky významně snížen u
kandesartan-cilexetilu v porovnání s placebem HR 0,85, 95 %- CI: 0,75-0,96, p = 0,011). To odpovídá
relativnímu snížení rizika o 15 %. Celkem 37,9 % pacientů ze skupiny kandesartanu (95 % CI: 35,2 až
40,6) a celkem 42,3 % pacientů ze skupiny placeba (95 % CI: 39,6 až 45,1) dosáhlo tohoto koncového
parametru, absolutní rozdíl činil 4,4 % (95 % CI: 8,2 až 0,6). Po dobu studie bylo nutno léčit pacientů k tomu, aby se zabránilo úmrtí jednoho pacienta v důsledku kardiovaskulární příhody nebo
hospitalizace kvůli srdečnímu selhání. Složený cílový parametr zahrnující mortalitu z jakékoli příčiny
anebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání byl také u kandesartan-cilexetilu
statisticky významně snížen, HR 0,87 (95 % CI: 0,78-0,98, p = 0,021). Celkem 42,2 % pacientů ze
skupiny kandesartanu (95 % CI: 39,5 až 45,0) a celkem 46,1 % pacientů ze skupiny placeba (95 % CI:
43,4 až 48,9) dosáhlo tohoto koncového parametru, absolutní rozdíl činil 3,9 % (95 % CI: 7,8 až 0,1).
Jak mortalita, tak morbidita (hospitalizace z důvodu chronického srdečního selhání), složky tohoto
složeného cílového parametru, přispěly k příznivým účinkům kandesartan-cilexetilu. Léčba
kandesartan-cilexetilem vedla ke zlepšení funkční třídy NYHA (p = 0,020).

Ve studii CHARM-Preserved nebylo dosaženo statisticky významného snížení u složeného cílového
parametru zahrnujícího kardiovaskulární mortalitu anebo první hospitalizaci z důvodu chronického
srdečního selhání, HR 0,89 (95 %- CI: 0,77-1,03, p = 0,118).

Mortalita z jakékoli příčiny nebyla při samostatném hodnocení v rámci každé ze tří CHARM studií
statisticky významná. Mortalita z jakékoli příčiny se však posuzovala také v souhrnných populacích: u
CHARM-Alternative a CHARM-Added, HR 0,88 (95 % -CI: 0,79-0,98 p = 0,018), a u populace všech
tří studií, HR 0,91 (95 % -CI: 0,83-1,00, p = 0,055).

Příznivý účinek kandesartanu byl konzistentní nezávisle na věku, pohlaví a souběžné léčbě.
Kandesartan-cilexetil byl účinný i u pacientů užívajících souběžně betablokátory a ACE-inhibitory a
příznivého účinku bylo dosaženo bez ohledu na to, zdali pacienti užívali nebo neužívali ACE-
inhibitory v cílových dávkách doporučených standardními postupy.

U pacientů s chronickým srdečním selháním a sníženou systolickou funkcí levé komory (ejekční
frakce levé komory, LVEF < 40 %) snižuje kandesartan-cilexetil systémovou cévní rezistenci a plicní
kapilární tlak, zvyšuje plazmatickou reninovou aktivitu, koncentraci angiotensinu II a snižuje hladiny
aldosteronu.