Carvesan 25 Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání 25mg tobolky zdravým subjektům se karvedilol rychle vstřebával s maximální
plazmatickou koncentrací Cmax 21 mg/l, které dosahoval přibližně za 1,5 hodiny (tmax). Hodnoty Cmax
jsou přímo úměrné dávce. Po perorálním podání prochází karvedilol výrazným metabolismem prvního
průchodu, který vede k přibližně 25% biologické dostupnosti u zdravých mužů. Karvedilol je racemát
a zdá se, že S-(-)-enantiomer je metabolizován rychleji než R-(+)-enantiomer, což ukazuje na absolutní
perorální biologickou dostupnost 15 % ve srovnání s 31 % u R-(+)-enantiomeru. Maximální plazmatické
koncentrace R-karvedilolu jsou přibližně dvojnásobné ve srovnání s S-karvedilolem. Studie in vitro
prokázaly, že karvedilol je substrátem efluxního transportéru glykoproteinu P. Role glykoproteinu P
v dispozici karvedilolu byla prokázána rovněž in vivo u zdravých dobrovolníků. Potrava neovlivňuje
biologickou dostupnost ani maximální sérovou koncentraci, avšak čas k dosažení maximální
koncentrace se prodlouží.
Distribuce
Karvedilol je vysoce lipofilní látka, která se z přibližně 95 % váže na plazmatické bílkoviny. Distribuční
objem se pohybuje mezi 1,5 a 2 l/kg a vzrůstá u pacientů s cirhózou jater. Enterohepatální cirkulace
původní substance byla prokázána u zvířat.
Metabolismus
Karvedilol je v játrech rozsáhle metabolizován pomocí oxidace a konjugace na řadu metabolitů, které
jsou vylučovány hlavně žlučí.
Karvedilol je metabolizován játry, především vazbou na kyselinu glukuronovou. Demetylací
a hydroxylací fenolového jádra vznikají tři aktivní metabolity s aktivitou beta-blokátoru. Na základě
preklinických studií má metabolit 4-hydroxyfenol přibližně 13x větší beta-blokační účinek než
karvedilol. Ve srovnání s karvedilolem vykazují tři aktivní metabolity slabou vasodilatační aktivitu.
U člověka je jejich koncentrace 10krát nižší, než je hladina mateřské látky. Navíc jsou dva
hydroxykarbazolové metabolity karvedilolu extrémně účinné antioxidanty, vykazující 30–80krát větší
antioxidační účinnost než karvedilol.
Farmakokinetické studie u člověka ukázaly, že oxidativní metabolismus karvedilolu je stereoselektivní.
Výsledky studie in vitro ukazují, že na oxidaci a hydroxylaci se mohou podílet odlišné izoenzymy
cytochromu P450 a to CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 a CYP1A2. Studie se zdravými
dobrovolníky i pacienty ukázaly, že R-enantiomer je převážně metabolizován pomocí CYP2D6, zatímco
S-enantiomer je metabolizován hlavně CYP2D6 a CYP2C9.
Genetický polymorfismus
Výsledky farmakokinetických studií u člověka prokázaly, že CYP2D6 hraje hlavní roli v metabolismu
R- a S-karvedilolu. V důsledku toho dochází ke zvýšení plazmatických koncentrací R- a S-karvedilolu
u pomalých metabolizátorů CYP2D6. Důležitost genotypu CYP2D6 ve farmakokinetice R- a S-
karvedilolu byla potvrzena v populačních farmakokinetických studiích, zatímco jiné studie toto
pozorování nepotvrdily. Z toho bylo vyvozeno, že genetický polymorfismus CYP2D6 může mít
omezený klinický význam.
Farmakokinetika karvedilolu je ovlivněna věkem - plazmatické koncentrace karvedilolu jsou přibližně
o 50 % vyšší u starších jedinců než u mladých. Tato skutečnost je zohledněna v doporučeném dávkování
u starších pacientů s hypertenzí a ICHS (viz bod 4.2). Klinická studie prováděná u starších pacientů
s hypertenzí neprokázala žádný rozdíl v profilu nežádoucích příhod v porovnání s mladšími pacienty.

Jiná klinická studie prováděná u starších pacientů s ischemickou chorobou srdeční neprokázala žádný
rozdíl v profilu nežádoucích příhod v porovnání s mladšími pacienty. Uvedený bezpečnostní profil nebyl
ověřen u ostatních skupin pacientů, u nichž je podávání přípravku CARVESAN indikováno (chronické
srdeční selhání, dysfunkce levé komory po akutním infarktu myokardu).
Ve studii s pacienty s cirhotickým onemocněním jater byla biologická dostupnost karvedilolu čtyřikrát
větší a maximální plazmatická koncentrace pětkrát vyšší než u zdravých jedinců. U některých
hypertenzních pacientů se středním až těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min)
byly pozorovány průměrné hodnoty AUC pro karvedilol o 40–50% vyšší ve srovnání s hypertenzními
pacienty s normální funkcí ledvin. Rovněž hodnoty maximální plazmatické koncentrace byly u pacientů
s renální insuficiencí vyšší v průměru o 10–20 %. Navzdory těmto rozdílům se individuální hodnoty
AUC a maximální plazmatické koncentrace mezi oběma skupinami pacientů významně překrývaly
z důvodu široké individuální variability v každé ze skupin. Rozdíly ve farmakokinetice mezi oběma
skupinami byly tudíž mírné a statisticky nesignifikantní. Karvedilol byl u obou skupin pacientů dobře
tolerován. U pacientů s renální insuficiencí se vylučování nemetabolizovaného léčivého přípravku
ledvinami snižuje, nicméně vzhledem k minimálnímu vylučování karvedilolu ledvinami (méně než 2 %
podané dávky) jsou změny ve farmakokinetických parametrech mírné.
Eliminace
Po jednorázové perorální dávce 50 mg karvedilolu se přibližně 60 % látky vyloučí do žluči a odchází
stolicí ve formě metabolitů v průběhu 11 dnů. Po jednorázové perorální dávce se pouze asi 16 % vyloučí
do moči ve formě karvedilolu nebo jeho metabolitů. Močí se v nezměněné formě vyloučí méně než 2 %
podané látky. Po intravenózní infuzi 12,5 mg zdravým dobrovolníkům dosahuje plazmatická clearance
karvedilolu přibližně 600 ml/min a eliminační poločas okolo 2,5 hodiny.
Eliminační poločas 50mg tobolky pozorovaný u stejných osob byl 6,5 hodiny, což odpovídá poločasu
absorpce z tobolky. Po perorálním podání je celková tělesná clearance S-karvedilolu přibližně
dvojnásobná než R-karvedilolu.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Děti
Hodnocení u pediatrických pacientů ukázalo, že clearance upravená podle tělesné hmotnosti je výrazně
vyšší u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.
Starší pacienti
Věk nemá žádný statisticky významný vliv na farmakokinetiku karvedilolu u pacientů s hypertenzí.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s hypertenzí a renální insuficiencí se plocha pod křivkou plazmatických koncentrací,
eliminační poločas ani maximální plazmatické koncentrace významně nemění. Renální exkrece
nezměněného léku klesá u pacientů s renální insuficiencí, změny farmakokinetických parametrů jsou
však mírné.
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin není potřeba upravovat dávkování
karvedilolu (viz. bod 4.2).
Karvedilol se neeliminuje v průběhu dialýzy, protože neprochází dialyzační membránou,
pravděpodobně v důsledku vysoké vazby na plazmatické bílkoviny.
Porucha funkce jater
Viz bod 4.3 a bod 4.4.
Srdeční selhání
Ve studii u 24 japonských pacientů se srdečním selháním byla významně snížená clearance R a S-
karvedilolu než předtím u zdravých dobrovolníků. Tyto výsledky naznačují, že farmakokinetika R a S-
karvedilolu je významně změněna srdečním selháním.