Canri Pro děti, pediatrická populace

Sp.zn.sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CANRI
20 mg/ml
koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg, což odpovídá
irinotekanum 17,33 mg.

Jedna injekční lahvička s 2 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 40 mg.
Jedna injekční lahvička s 5 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 100 mg.
Jedna injekční lahvička s 25 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 500 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
sorbitol (E420) 45 mg/ml.

Jedna injekční lahvička se 40 mg/2 ml obsahuje 0,069 mg/ml sodíku (0,14 mg).
Jedna injekční lahvička se 100 mg/5 ml obsahuje 0,071 mg/ml sodíku (0,35 mg).
Jedna injekční lahvička s 500 mg/25 ml obsahuje 0,071 mg/ml sodíku (1,77 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok

Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok.

pH: 3,0 – 3,
Osmolalita: 276 mosmol/kg


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

CANRI je určen k léčbě pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem.
 V kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) a kyselinou folinovou (FA) u pacientů, kteří dosud
nepodstoupili chemoterapii pokročilé rakoviny.
 Jako jediná látka u pacientů, u nichž zavedený léčebný režim obsahující 5-FU nebyl
úspěšný.

Irinotekan v kombinaci s cetuximabem je indikován k léčbě pacientů s expresí receptoru
epidermálního růstového faktoru (EGFR), metastazujícím kolorektálním karcinomem (KRAS
divokého typu), kteří nebyli ještě léčeni na metastazující onemocnění, nebo u kterých selhala
cytotoxická léčba, která zahrnovala irinotekan (viz bod 5.1).

Irinotekan v kombinaci s 5-FU, FA a bevacizumabem je indikován jako prvotní léčba
pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem.

Irinotekan v kombinaci s kapecitabinem s nebo bez bevacizumabu je indikován jako prvotní
léčba pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Pouze pro dospělé. Zředěný infuzní roztok irinotekanu se podává do periferní nebo centrální
žíly.

Doporučené dávkování

Dávky irinotekanu popsané v tomto souhrnu údajů o přípravku se vztahují k mg trihydrátu
irinotekan hydrochloridu.

V monoterapii (u pacientů již léčených)

Doporučená dávka irinotekanu je 350 mg/m2 podaná ve formě intravenozní infuze trvající
30 až 90 minut každé tři týdny (viz bod 4.4 a 6.6).

V kombinované terapii (u pacientů dosud neléčených)

Bezpečnost a účinnost irinotekanu v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) a kyselinou
folinovou (FA) byla hodnocena podle následujícího režimu (viz bod 5.1):
 Irinotekan hydrochlorid plus 5-FU/FA, každé 2 týdny.

Doporučená dávka irinotekanu je 180 mg/m2 podaná každé 2 týdny ve formě intravenozní
infuze trvající 30 až 90 minut, následovaná FA a 5-FU.

Pro informace o dávkování a způsobu souběžného podávání cetuximabu se podívejte
do informací o přípravku tohoto léčivého přípravku. Obvykle se podává stejná dávka
irinotekanu jako v posledních cyklech předchozího režimu s irinotekanem. Irinotekan nesmí
být podán dříve než hodinu po ukončení infuze cetuximabu.

Pro informace o dávkování a způsobu podání bevacizumabu se podívejte do souhrnu údajů o
přípravku bevacizumabu.

Pro informace o dávkování kombinace kapecitabinu se podívejte do bodu 5.1 a do příslušných
bodů souhrnu údajů o přípravku kapecitabinu.

Úprava dávky

Irinotekan se má podávat až po úpravě všech nežádoucích účinků stupně 0 nebo 1 podle
stupnice NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a až průjem spojený
s léčbou zcela ustane.

Na začátku podávání další infuze se dávka irinotekanu, a případně podávaného 5 -FU má
snížit podle nejvyššího stupně nežádoucích účinků pozorovaného při předchozím podávání.

Léčba se má o 1–2 týdny odložit, aby došlo k zotavení z nežádoucích účinků spojených
s léčbou.

Dávka irinotekanu a/nebo 5-FU se má v příslušných případech v přítomnosti následujících
nežádoucích účinků snížit o 15 až 20 %:

 hematologická toxicita (neutropenie stupně 4), febrilní neutropenie [neutropenie stupně 3-a horečka stupně 2-4], trombocytopenie a leukopenie [stupně 4],
 nehematologická toxicita [stupně 3-4].

Při podávání cetuximabu v kombinaci s irinotekanem je nutné se řídit doporučeními pro
úpravu dávky cetuximabu uvedenými v informacích o přípravku tohoto přípravku.

Pokud se používá v kombinaci s kapecitabinem u pacientů ve věku 65 let a více, doporučuje
se snížit počáteční dávku kapecitabinu na 800 mg/m2 dvakrát denně podle souhrnu údajů o
přípravku kapecitabinu. Viz také doporučení pro úpravu dávek pro tento kombinovaný režim
uvedená v souhrnu údajů o přípravku kapecitabinu.

Délka léčby

Léčba irinotekanem má pokračovat až do doby, kdy nastane objektivní progrese onemocnění
nebo vznikne nepřijatelná toxicita.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce jater:

Monoterapie:
Hladina bilirubinu (až do 3-násobku horního limitu normálního rozsahu – ULN) u pacientů se
stavem  2 podle hodnocení WHO má rozhodnout o úvodní dávce irinotekanu. U pacientů
s hyperbilirubinemií a protrombinovým časem vyšším než 50 % je clearance irinotekanu
snížená (viz bod 5.2), existuje tudíž větší riziko hematologické toxicity. Proto je třeba u této
skupiny pacientů dodržet týdenní sledování kompletního krevního obrazu.

 U pacientů s hladinou bilirubinu > 1,5 násobku ULN je doporučená dávka irinotekanu
350 mg/ m2.

 U pacientů s hladinou bilirubinu v rozmezí 1,5 až 3-násobku ULN je doporučená dávka
irinotekanu 200 mg/ m2.

 Pacienti s hladinou bilirubinu vyšší než trojnásobek ULN se irinotekanem nesmí léčit
(viz 4.3 a 4.4).

Pro pacienty s poruchou funkce jater, léčených kombinovanou terapií s irinotekanem,
nejsou k dispozici žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce ledvin:

Léčba irinotekanem se nedoporučuje u pacientů s poruchou funkce ledvin, protože nebyly
provedeny klinické studie u této skupiny pacientů (viz bod 4.4 a 5.2).

Starší pacienti:


U starších pacientů nebyly provedeny speciální farmakokinetické studie. Vzhledem k tomu,
že jejich biologické funkce jsou často zhoršeny, je nutná u této skupiny pacientů zvýšená
opatrnost při dávkování (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

Chronické zánětlivé onemocnění střev a/nebo střevní obstrukce (viz bod 4.4).

Anamnéza těžké hypersenzitivity na trihydrát irinotekan hydrochlorid nebo na kteroukoli
z pomocných látek přípravku uvedených v bodě 6.1.

Kojení (viz bod 4.4 a 4.6).

Hladina bilirubinu > 3-násobek ULN (viz bod 4.4).

Těžké poškození kostní dřeně.

Celkový stav podle WHO klasifikace > 2.

Současné podávání třezalky tečkované (viz bod 4.5).

Pro informace o dalších kontraindikacích cetuximabu, bevacizumabu nebo kapecitabinu se
podívejte do informací o přípravku těchto přípravků.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Irinotekan se má používat pouze na odděleních specializovaných na podávání cytostatik a je
nutno ho podávat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro chemoterapii.

Vzhledem k charakteru a četnosti nežádoucích účinků se irinotekan musí v následujících
případech předepisovat pouze po zvážení očekávaného přínosu léčby ve vztahu k možným
rizikům:

 u pacientů s rizikovým faktorem, především u těch s hodnocením celkového stavu dle
WHO = 2,

 v několika málo případech, kdy se předpokládá, že pacienti pravděpodobně nebudou brát
na vědomí doporučení pro kontrolu nežádoucích účinků léčby (okamžitá potřeba delší
léčby průjmu za současného příjmu velkého množství tekutin ihned, jakmile se vyskytne
pozdní průjem). U těchto pacientů se doporučuje důkladné sledování v nemocnici.

Používá-li se irinotekan v monoterapii, předepisuje se obvykle podle třítýdenního
dávkovacího režimu. U pacientů, jež je třeba podrobněji sledovat (viz bod 5) nebo u pacientů,
u nichž existuje větší riziko vážné neutropenie, je možné uvažovat o týdenním dávkovacím
režimu.

Pozdní průjem

Pacienti si mají být vědomi rizika pozdního průjmu, tj. průjmu, který se vyskytne za více než
24 hodin po podání irinotekanu a dále kdykoliv před dalším cyklem. V monoterapii byl
medián doby výskytu první průjmové stolice pátý den po infuzi irinotekanu. Pacienti musí
urychleně svého lékaře informovat o vzniku průjmu a ihned nasadit vhodnou léčbu.


Zvýšené riziko průjmu existuje u pacientů, s i předchozím ozařováním břišní/pánevní oblasti,
dále u pacientů s výchozí leukocytozou, u pacientů kteří mají hodnocení celkového stavu ≥ 2,
a u žen. Jestliže se průjem vhodným způsobem neléčí, může ohrozit život, zejména je li
provázen současně neutropenií.

Jakmile se objeví první průjmovitá stolice, pacient musí začít pít velké množství tekutin
s obsahem elektrolytů, a musí se ihned nasadit odpovídající protiprůjmová léčba. Je nutné
přijmout příslušná opatření, aby lékař, který podává irinotekan, také předepisoval léky proti
průjmu. Po propuštění z nemocnice si musí pacient předepsané léky vyzvednout, aby mohl
průjem léčit ihned, jakmile se vyskytne. Kromě toho musí pacient o vzniku průjmu
informovat svého lékaře nebo zdravotnické zařízení, ve kterém mu byl irinotekan podán.

V současné době doporučená léčba průjmu sestává z vysokých dávek loperamidu (4 mg na
počátku, poté 2 mg každé 2 hodiny). V této léčbě je třeba pokračovat 12 hodin po poslední
průjmovité stolici a nesmí se měnit. V léčbě se má pokračovat nejméně 12 hodin, ale
v žádném případě se loperamid nesmí v těchto dávkách užívat déle než 48 hodin, vzhledem k
riziku paralytického ileu.

Je-li průjem doprovázen těžkou neutropenií (počet neutrofilů < 500/mm3), má se kromě léčby
průjmu také profylakticky podat širokospektré antibiotikum.

V následujících případech se kromě antibiotické léčby doporučuje ke kontrole průjmu i
hospitalizace:
 průjem spojený s horečkou,
 těžký průjem (vyžadující parenterální rehydrataci),
 průjem trvající déle než 48 hodin od zahájení léčby vysokými dávkami loperamidu.

Loperamid se nemá podávat profylakticky a to ani u pacientů, kteří měli pozdní průjem
během předchozího podání léčivého přípravku.

Jestliže měl pacient těžký průjem, doporučuje se v následujících cyklech snížit dávky (viz bod
4.2).

Hematologie

Během léčby irinotekanem se doporučuje pravidelné týdenní sledování kompletního krevního
obrazu. Pacienti musí být poučeni o riziku neutropenie a významu horečky. Febrilní
neutropenie (teplota nad 38°C a počet neutrofilů ≤ 1 000/mm3) se musí urgentně léčit za
hospitalizace intavenózním podáváním širokospektrých antibiotik.

U pacientů s anamnézou těžké hematologické toxicity, se doporučuje další dávky snížit
(viz bod 4.2).

Pacienti s těžkým průjmem jsou vystaveni zvýšenému riziku infekce a hematologické
toxicity. U těchto pacientů se má provést kompletní vyšetření krevního obrazu.

Porucha funkce jater

Před zahájením léčby a dále před každým cyklem léčby se musí provést vyšetření jaterních
testů.

Pravidelné týdenní kompletní vyšetření krevního obrazu je nutno provádět u pacientů, jejichž
hodnoty bilirubinu jsou 1,5krát až 3krát vyšší proti ULN, protože mají sníženou clearance

irinotekanu (viz bod 5.2), a tudíž zvýšené riziko hematotoxicity. Pacienti s hodnotou
bilirubinu vyšší než 3-násobek ULN viz bod 4.3.

Nauzea a zvracení

Před každým podáním irinotekanu se doporučuje profylaktické podávání antiemetik. Nauzea
a zvracení jsou často hlášeny. Pacienty se zvracením spojeným s pozdním průjmem je nutno
co nejdříve hospitalizovat.

Akutní cholinergní syndrom

Při vzniku akutního cholinergního syndromu (definován jako časný průjem a určité další
známky a symptomy jako pocení, břišní křeče, mióza a salivace) je nutno podávat subkutánně
atropin sulfát (0,25 mg s.c.), pokud není z klinického hlediska kontraindikován (viz bod 4.8).

Zvýšené opatrnosti je třeba při léčbě pacientů s astmatem. Vyskytne-li se u pacienta akutní
cholinergní syndrom, doporučuje se nasadit profylakticky atropin sulfát a následně podat
irinotekan.

Onemocnění dýchacího systému

Během léčby irinotekanem byly méně často pozorovány stavy s plicní infiltrací naznačující
výskyt intersticiálního plicního onemocnění. To může být fatální. Mezi možné rizikové
faktory spojené se vznikem intersticiálního plicního onemocnění patří použití toxických
pulmonárních léčivých přípravků, radioterapie a použití růstových faktorů. Pacienti
s rizikovými faktory mají být pozorně sledováni před začátkem léčby irinotekanem a během
ní.

Extravazace
Přestože není známo, že irinotekan způsobuje tvorbu puchýřků, je nutné postupovat
s opatrností, aby se zabránilo extravazaci a místo vpichu infuze je také třeba sledovat možný
výskyt známek zánětu. Pokud dojde k extravazaci, doporučuje se místo opláchnout a chladit
ledem.

Srdeční poruchy

Ischemie myokardu byly pozorovány po léčbě irinotekanem především u pacientů se
základním srdečním onemocněním, dalšími známými rizikovými faktory srdečního
onemocnění nebo u pacientů, kteří dříve podstoupili cytotoxickou chemoterapii (viz bod 4.Nežádoucí účinky).

Proto je nutné pacienty se známými rizikovými faktory důkladně sledovat a je třeba učinit
opatření ke snížení veškerých ovlivnitelných rizikových faktorů (např. kouření, hypertenze a
hyperlipidemie).

Imunosupresivní účinky / zvýšená citlivost na infekce

Podávání živých nebo oslabených vakcín pacientům s oslabenou imunitou v důsledku užívání
chemoterapeutik, včetně irinotekanu, může mít za následek vážné nebo i fatální infekce.
Pacienti, kterým je podáván irinotekan tedy nesmí být živými vakcínami očkováni. Usmrcené
nebo inaktivované vakcíny podávat lze; nicméně odpověď na tyto vakcíny může být snížená.

Starší pacienti


Vzhledem ke zvýšené četnosti snížení biologických funkcí u starších pacientů, například
jaterní funkce, je nutné při úpravě dávky irinotekanu u této populace postupovat s větší
opatrností (viz bod 4.2).

Chronické zánětlivé onemocnění střev a/nebo střevní obstrukce

Pacienti se irinotekanem smějí léčit až po vyřešení ileózního stavu. (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Klinické studie u této skupiny pacientů nebyly provedeny (viz bod 4.2 a bod 5.2).

Ostatní

Vzhledem k tomu, že léčivo obsahuje sorbitol, není vhodné pro pacienty s dědičnou
nesnášenlivostí fruktózy. Ve vzácných případech se u pacientů, u kterých se
projevila dehydratace v souvislosti s průjmem a/nebo zvracením, případně sepsí, vyskytla
porucha funkce ledvin, hypotenze nebo cirkulační kolaps.

Během léčby a nejméně tři měsíce po jejím skončení je nutné používat účinnou metodu
antikoncepce (viz bod 4.6).

Je třeba se vyhnout současnému podávání irinotekanu se silným inhibitorem (např.
ketokonazol) nebo induktorem (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin,
třezalka tečkovaná) cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), protože to může ovlivnit
metabolismus irinotekanu (viz bod 4.5)

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakci irinotekanu s neuromuskulárními blokátory nelze vyloučit. Irinotekan je
anticholinesteráza a léčiva s anticholinesterázovým účinkem mohou prodloužit
neuromuskulární blokádu suxamethonia a antagonizovat neuromuskulární blokádu
nedepolarizujících látek.

Několik studií ukázalo, že souběžné podávání induktorů cytochromu P450 3A (CYP3A) jako
antikonvulzivní léčby (např. karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) vede ke snížené
expozici irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a sníženému farmakodynamickému efektu.
Účinky těchto antikonvulzivních léků se projevily snížením AUC SN-38 a SN-38G o 50 %
nebo více. Navíc vede indukce CYP3A enzymů ke zvýšení glukuronidace a sekrece žluči, a
tyto účinky mohou hrát důležitou roli při snižování expozice irinotekanu a jeho metabolitům.

Studie ukázala, že souběžné podávání ketokonazolu vyústilo ve snížení AUC APC (hlavního
oxidativního metabolitu) o 87% a zvýšení AUC SN-38 o 109% v porovnání při samostatném
podávání irinotekanu. Je nutná opatrnost u pacientů užívajících souběžně léčiva inhibující
(ketokonazol) nebo indukující (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin)
metabolismus léků prostřednictvím CYP-3A4.
Souběžné podávání irinotekanu s inhibitory/induktory působícími v tomto metabolickém
procesu může ovlivnit metabolismus irinotekanu a je třeba se mu vyhnout (viz bod 4.4).

V malé farmakokinetické studii (n=5), ve které byl irinotekan v dávce 350 mg/m2 podáván
současně s 900 mg třezalky tečkované (Hypericum perforatum), byl pozorován 42% pokles
koncentrace aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 v plasmě.


Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) snižuje hladinu SN-38 v plazmě. Z tohoto
důvodu se třezalka tečkovaná nemá používat současně s irinotekanem (viz bod 4.3).

Podávání v kombinovaném režimu s 5-FU/FA nemění farmakokinetiku irinotekanu.

Neexistují důkazy, zda je bezpečnostní profil irinotekanu ovlivněn cetuximabem či naopak.
Výsledky ze studie cílené na lékové interakce neprokázaly významný vliv bevacizumabu na
farmakokinetiku irinotekanu a jeho aktivního metabolitu SN-38. To však nevylučuje zvýšení
toxicity v důsledku jejich farmakologických vlastností.

Atazanavir-sulfát
Souběžné podávání atazanavir-sulfátu, inhibitoru CYP3A4 a UGT1A1, má potenciál zvyšovat
systémovou expozici SN-38, aktivního metabolitu irinotekanu. Lékaři to musí při souběžném
podávání těchto léků brát v úvahu.

Interakce běžné pro všechny cytotoxické léky:
Časté je užívání antikoagulancií vzhledem ke zvýšenému riziku trombotických příhod u
nádorových onemocnění. Jsou-li indikována antikoagulancia ve formě antagonistů
vitamínu K, je nutné zvýšení četnosti sledování mezinárodního normalizovaného poměru
(International Normalised Ratio, INR), a to kvůli jejich úzkému terapeutickému indexu,
vysoké variabilitě krevní trombogenicity u jednoho pacienta a možnosti interakce mezi
perorálními antikoagulancii a protirakovinnou chemoterapií.

Souběžné používání je kontraindikováno
- vakcína žluté zimnice: riziko fatální generalizované reakce na vakcíny.

Souběžné používání se nedoporučuje
- živé oslabené vakcíny (s výjimkou žluté zimnice): riziko systémového, případně i fatálního,
onemocnění (např. infekce). Toto riziko je vyšší u pacientů s již oslabenou imunitou
v důsledku jejich základního onemocnění.

Kde je to možné, použijí se inaktivované vakcíny (poliomyelitida).

- fenytoin: riziko zhoršení křečí v důsledku snížení absorpce fenytoinu trávicím ústrojím
způsobené cytotoxickým léčivým přípravkem.

Souběžné podávání, které je třeba vzít v úvahu
- cyklosporin, takrolimus: nadměrná imunosuprese s rizikem lymfoproliferace.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádná data o použití irinotekanu u těhotných žen. Studie provedené na
zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Irinotekan se nemá používat během
těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu irinotekanem. Přínos léčby proti
možnému riziku pro plod musí být hodnocen v každém jednotlivém případě.

Fertilita
Ženy ve fertilním věku i muži musí během léčby a minimálně jeden až tři měsíce po jejím
skončení používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4).
Neexistují údaje o účinku irinotekanu na fertilitu u lidí. U zvířat byly zaznamenány nežádoucí
účinky irinotekanu na fertilitu u potomků (viz bod 5.3)

Kojení

Není známo, zda se irinotekan vylučuje do lidského mateřského mléka. V mléce potkanů
s laktací byl zjištěn značený 14C-irinotekan. Irinotekan je během kojení kontraindikován
(viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti musí být upozorněni na možný výskyt závratí a poruchu zraku, které mohou
vzniknout do 24 hodin po podání irinotekanu, a musí být informováni, aby neřídili ani
neobsluhovali stroje, pokud se tyto příznaky vyskytnou.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky popsané v tomto oddíle se vztahují k irinotekanu. Neexistují žádné údaje
o tom, že by bezpečnostní profil irinotekanu byl ovlivněn cetuximabem nebo naopak. Při
podávání s cetuximabem byly hlášeny další nežádoucí účinky, které jsou předpokládány při
užívání cetuximabu (jako je akné 88%). Proto se také podívejte do informací o přípravku
cetuximabu.

Pro informace o nežádoucích účincích při užívání tohoto léčivého přípravku v kombinaci
s bevacizumabem se podívejte do souhrnu údajů o přípravku bevacizumabu.

Nežádoucí účinky zaznamenané u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci
s irinotekanem, které nebyly zaznamenány v léčbě kapecitabinem samotným nebo
se vyskytují s vyšší frekvencí než kapecitabinové monoterapie zahrnují: velmi časté, všechny
stupně nežádoucích účinků:trombosa/embolie; časté, všechny stupně nežádoucích účinků:
hypersenzitivita na kapecitabin, kardio-ischemické potíže/infarkt; časté, stupeň 3 a 4: febrilní
neutropenie. Pro kompletní informace o nežádoucích účincích kapecitabinu se podívejte do
souhrnu údajů o přípravku kapecitabinu.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 zaznamenané u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci
s irinotekanem a bevacizumabem, které nebyly zaznamenány v léčbě kapecitabinem
samotným nebo se vyskytují s vyšší frekvencí než u kapecitabinu v monoterapii, zahrnují:
časté, stupeň 3 a 4: neutropenie, trombosa/embolie, hypertense, kardio-ischemické
potíže/infarkt. Pro kompletní informace o nežádoucích účincích kapecitabinu a bevacizumabu
se podívejte do souhrnu údajů o přípravku kapecitabinu nebo bevacizumabu.

Níže uvedené nežádoucí účinky, o nichž se lze domnívat, že jsou možná či pravděpodobně
spojené s podáním irinotekanu, byly hlášené u 765 pacientů dostávajících doporučenou dávku
350 mg/m2 v monoterapii, a u 145 pacientů léčených irinotekanem v kombinované terapii s FU/FA každé dva týdny v doporučené dávce 180 mg/m2.

Nežádoucí účinky jsou shrnuty v následující tabulce s frekvencemi výskytu, jak je uvádí
MedDRA. Nežádoucí účinky jsou v každé skupině četností uvedeny podle snižující se
závažnosti.

Velmi časté: ≥ Časté: ≥ 1/100 až < Méně časté: ≥ 1/1 000 až < Vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 Velmi vzácné < 1/10 000; není známo (z dostupných údajů nelze odhadnout).

Tělesný systém Četnost Nežádoucí reakce
Infekce a infestace Méně časté Porucha funkce ledvin, hypotenze nebo selhání

oběhového systému byly pozorovány u pacientů se
sepsí.
Mykotické infekcea
Virové infekceb

Poruchy krve a
lymfatického
systému


Velmi časté

Neutropenie (reversibilní a nekumulativní).
Anemie.
Trombocytopenie (v případě kombinované terapie).
Infekce (v monoterapii).
Časté

Febrilní neutropenie.
Infekce (v kombinované terapii).
Infekce doprovázená závažnou neutropenií končící
ve třech případech úmrtím.
Trombocytopenie (v monoterapii).
Velmi vzácné

Jeden případ periferální trombocytopenie
s protilátkami proti destičkám.
Není známo Leukopenie
Poruchy
imunitního systému
Méně časté

Středně závažné alergické reakce
Vzácné Anafylaktické/ Anafylaktoidní reakce
Poruchy
metabolismu a
výživy

Velmi vzácné

Tumor lysis syndrom
Poruchy nervového
systému

Velmi vzácné

Přechodné poruchy řeči

Srdeční poruchy

Vzácné

Hypertense během infuze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy

Méně časté

Intersticiální plicní onemocnění presentované jako
plicní infiltrace, brzké projevy jako dyspnoe
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté

Závažný opožděný průjem.
Závažná nausea a zvracení (v monoterapii)
Časté Závažný opožděný průjem, nausea a zvracení
(kombinované terapii).
Episody dehydratace (doprovázené průjmem a/nebo
zvracením).
Zácpa spojená s irinotekanem a/nebo loperamidem.
Méně časté

Pseudomembránová kolitida (jeden případ
dokumentován bakteriologicky: Clostridium
difficile)
Porucha funkce ledvin, hypotenze nebo poruchy
oběhového systému jako důsledek dehydratace
doprovázené průjmem a/nebo zvracením
Zažívací potíže, neprůchodnost střev, nebo
gastrointestinální krvácení
Vzácné Kolitida, včetně zánětu céka, ischemická a
ulcerativní kolitida
Perforace střev
Další mírné vlivy zahrnující anorexii, bolest břicha
a mukozitida
Symptomatická nebo asymptomatická pankreatitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté

Alopecie (reverzibilní)

Méně časté Mírné kožní reakce


Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Vzácné Časné účinky, jako jsou stahy svalů nebo křeče a
parestesie.
Není známo Vyrážka
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace

Velmi časté

Horečka bez přítomnosti infekce a bez souběžné
závažné neutropenie (v monoterapii).
Časté Závažný přechodný akutní cholinergní syndrom
(hlavními příznaky byly časný průjem, a různé další
příznaky, jako je bolest břicha, konjunktivitida,
rýma, hypotenze, vazodilatace, pocení, zimnice,
malátnost, závratě, zrakové poruchy, mióza, slzení a
zvýšené slinění).
Astenie.
Horečka bez přítomnosti infekce a bez souběžné
závažné neutropenie (v kombinované terapii).
Méně časté Reakce v místě vpichu
Vyšetření Velmi časté V kombinované terapii v séru byly pozorovány
přechodné hladiny (stupeň 1 a 2) ALT, AST,
alkalické fosfatázy nebo bilirubinu v nepřítomnosti
progresivních jaterních metastáz.
Časté

V monoterapii byly v séru pozorovány přechodné
hladiny ALT, AST, alkalické fosfatázy nebo
bilirubinu v nepřítomnosti progresivních jaterních
metastáz.
Přechodné, mírné až středně závažné vzestupy
hladin kreatininu v séru.
V kombinované terapii byly pozorovány v séru
přechodné hladiny bilirubinu stupně 3.
Vzácné Hypokalemie
Hyponatremie
Velmi vzácné Zvýšení amylázy a/nebo lipázy
a. např. pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii, bronchopulmonální aspergilóza, systémová
kandidóza.
b. např. herpes zoster, chřipka, reaktivace hepatitidy B, kolitida způsobená cytomegalovirem.

Nejběžnějším vedlejším účinkem (≥ 1/10), závisejícím na dávce irinotekanu je opožděný
průjem (nastupuje po vice než 24 hodinách po podání) a poruchy krve zahrnující neutropenii,
anémii a trombocytopenii.

Běžně byl pozorován závažný přechodný akutní cholinergní syndrom. Hlavní symptomy jsou
definovány jako časný průjem a různé další symptomy jako bolest břicha, zánět spojivek,
rhinitida, hypotense, vazodilatace, pocení, zimnice, malátnost, závratě, zrakové poruchy,
mióza, slzení a zvýšené slinění projevující se během prvních 24 hodin po podání infuze
irinotekanu. Tyto symptomy vymizí po podání atropinu (viz bod 4.4).

Pozdní průjem

V monoterapii: Těžký průjem byl zjištěn u 20 % pacientů, kteří dodržovali doporučení
ke kontrole průjmu. Těžký průjem byl pozorován u 14 % hodnotitelných cyklů. Medián doby
výskytu první průjmovité stolice byl pět dní po infuzi irinotekanu.


V kombinované terapii: Těžký průjem byl zjištěn u 13,1 % pacientů, kteří dodržovali
doporučení ke zvládnutí průjmu. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl těžký průjem zjištěn
ve 3,9 % cyklů.

Poruchy krve

Neutropenie
Neutropenie byla reverzibilní a neměla kumulativní charakter; medián doby dosažení nejnižší
hodnoty byl 8 dní, jak v monoterapii, tak i v kombinované léčbě.

V monoterapii byla neutropenie zjištěna u 78,7 % pacientů a byla těžká (počet neutrofilů
<500 buněk/mm3) u 22,6 % pacientů. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl v 18 % počet
neutrofilů pod 1 000 buněk /mm3, včetně 7,6 % s počtem neutrofilů <500 buněk/mm3. Úplné
normalizace se dosáhlo do 22 dnů. Horečka s vážnou neutropenií byla hlášena u 6,2 %
pacientů v 1,7 % léčebných cyklů. Infekční onemocnění se vyskytla přibližně u 10,3 %
pacientů (2,5 % léčebných cyklů). Byla spojena s těžkou neutropenií přibližně u 5,3 %
pacientů (1,1 % léčebných cyklů) a způsobila úmrtí ve 2 případech.

V kombinované terapii byla neutropenie zjištěna u 82,5 % pacientů a byla vážná (počet
neutrofilů < 500 buněk/mm3) u 9,8 % pacientů. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl
v 67,3 % počet neutrofilů < 1000 buněk/mm3, včetně 2,7 % s počtem neutrofilů
<500 buněk/mm3. Úplné normalizace se obvykle dosáhlo do 7-8 dnů.

Horečka s neutropenií byla hlášena u 3,4 % pacientů a v 0,9 % léčebných cyklů. Infekční
onemocnění se vyskytla přibližně u 2 % pacientů (0,5 % léčebných cyklů) a byla spojena
s těžkou neutropenií přibližně u 2,1 % pacientů (0,5 % léčebných cyklů) a způsobila úmrtí
v 1 případě.

Anémie

Monoterapie:
Anemie byla hlášena u 58,7 % pacientů (8 % s hemoglobinem < 8 g/dl a
0,9% s hemoglobinem < 6,5 g/dl).

Kombinovaná terapie:
Anémie byla hlášena u 97,2 pacientů (2,1% s hemoglobinem <8 g/dl).

Trombocytopenie

Monoterapie:
Trombocytopenie (< 100,000 buněk/mm3) byla zjištěna u 7,4% pacientů a 1,8% léčebných
cyklů s 0,9% pacientů počtem krevních destiček  50,000 buněk/mm3 a 0.2% léčebných
cyklů. Téměř u všech pacientů nastalo zlepšení do dne 22.

Kombinovaná terapie:
Trombocytopenie (≤ 100 000 buněk/mm3) byla zjištěna u 32,6% pacientů a 21,8% léčebných
cyklů. Nezjistil se žádný případ těžké trombocytopenie (<50 000 buněk/mm3).

V jednom případě byla hlášena periferní trombocytopenie spojená se vznikem protilátek proti
destičkám – v období po uvedení přípravku na trh.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Vyskytly se případy předávkování při dávkách přibližně dvakrát vyšších, než je doporučená
léčebná dávka, jenž mohou být fatální. Nejvýznamnějšími hlášenými nežádoucími účinky
byly těžká neutropenie a průjem. Z tohoto důvodu se předávkovaní pacienti mají převézt na
specializované oddělení. Proti irinotekanu není známé žádné antidotum. Je nutné zahájit
podpůrnou léčbu k prevenci dehydratace způsobené průjmem a léčit případné infekční
komplikace.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, irinotekan
ATC kód: L01XX19

Experimentální údaje

Irinotekan je semisyntetický derivát kamptothecinu. Je to antineoplastická látka působící jako
specifický inhibitor DNA topoizomerázy typu I. Ve většině tkání se metabolizuje
karboxylesterázami, čímž se získá SN-38, který, jak se ukázalo, je účinnější než irinotekan
v purifikované topoizomeráze typu I a cytotoxičtější než irinotekan vůči několika liniím
lidských a myších nádorových buněk. Inhibice DNA topoizomerázy typu I irinotekanem či
SN-38 vyvolává léze na jednotlivých řetězcích DNA, a tyto léze blokují replikační vidlice
DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Zjistilo se, že tento cytotoxický účinek je časově
závislý a specifický pro fázi S .

In vitro není irinotekan ani SN-38 signifikantně rozpoznán P-glykoproteinem (MDR) a
irinotekan působí cytotoxicky na buněčné linie rezistentní na doxorubicin a vinblastin.

Irinotekan má navíc také in vivo široké spektrum protinádorové účinnosti v modelech myších
nádorů (P03 duktální adenokarcinom pankreatu, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, Ca C51 adenokarcinom tlustého střeva) a účinnosti proti lidským xenoimplantátům (Co-adenokarcinom tlustého střeva, MX-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-adenokarcinom žaludku). Irinotekan účinkuje proti nádorům s expresí P-glykoproteinu
(MDR) (leukémie P388 rezistentní na vinkristin a doxorubicin).

Kromě protinádorového účinku je nejdůležitějším farmakologickým účinkem irinotekanu
inhibice acetylcholinesterázy.

Klinické údaje

V monoterapii v druhé linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu


Více než 980 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, u nichž předchozí léčba
s 5-FU nebyla úspěšná, bylo zařazeno do fází II/III klinických studií s režimem dávkování
každé 3 týdny. Účinnost irinotekanu byla zhodnocena u 765 pacientů s progresí nemoci
během léčby s 5-FU v okamžiku vstupu do studie.








Přežití bez progrese po
㘀 měsících (%) 
Přežití po 12 měsících
⠀─⤀ 
Medián 摯戀礀 přežití
(měsíce) 
Fáze III 
Irinotekan ve srovnání s
nejlepší podpůrnou péčí (BSC) 
䥲inotekan ve srovnání s 㔀ⴀ䙕 
䤀爀椀湯琀敫慮 䈀千 瀠
桯摮潴礀 
䤀爀椀湯琀敫慮 㔀ⴀ䙕 瀠
桯摮潴礀 渠㴠ᄄ㌀ 渠㴠㤰 渠㴠ᄁ㜀 渠㴠ᄁ㤀 
乁 
 
㌶ⰲ⨀ 
 
㤬(月) 
乁 
 
ᆪⰸ 
 
㘬㔀 
 
 
瀽〬〰〱 
 
瀽〬〰〱 
㌳ⰵ⨀ 
 
㐴ⰸ⨀ 
 
㄰ⰸ⨀ 
(財)ⰷ 
 
㌲ⰴ 
 
㠬㔀 
瀽〬〳 
 
瀽〬〳㔱 
 
瀽〬〳㔱 
 
一䄀㨀 Neuplatňuje se
*: Statisticky významný rozdíl

Do klinických studií fáze II bylo zařazeno 455 pacientů, kteří byli léčeni v třítýdenním
dávkovacím režimu. 30% pacientů přežilo bez příznaků nemoci 6 měsíců a medián doby
přežití byl 9 měsíců. Medián doby do progrese nemoci byl 18 týdnů.

Kromě toho v nekomparativních studiích fáze II, jichž se zúčastnilo 304 pacientů, byly 4 za
sebou jdoucí týdny podávány týdenní dávky 125 mg/m2 ve formě intravenozní infuze po dobu
90 minut; po dávkách následovala 2týdenní přestávka. V těchto studiích byl medián doby do
začátku progrese 17 týdnů a medián doby přežití 10 měsíců. Podobný bezpečnostní profil byl
zjištěn při týdenním dávkovacím schématu u 193 pacientů, kteří dostávali počáteční dávku
125 mg/m2 ve srovnání s 3týdenním dávkovacím schématem. Medián doby do výskytu
průjmovité stolice byl 11 dní.

V kombinované terapii v první linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu

V kombinované terapii s kyselinou folinovou a 5-fluoruracilem

Klinické studie fáze III se zúčastnilo 385 dříve neléčených pacientů s metastatickým
kolorektálním karcinomem léčených buď dávkami podávanými každé 2 týdny (viz bod 4.2),
nebo každý týden. Při 2týdenním režimu po dávce 180 mg/m2 irinotekanu podané první den
(den 1) následovala infuze FA (200 mg/m2 ve formě 2hodinové intravenozní infuze) a 5-FU
(400 mg/m2 ve formě intravenozního bolusu, po němž následovalo 600 mg/m2 ve formě
22hodinové intravenozní infuze). Následující den (den 2) byla ve stejných dávkách a stejným
způsobem opět podána FA a 5-FU. Při týdenním režimu po podání irinotekanu v dávce
80 mg/m2 následovala infuze FA (500 mg/m2 ve formě 2 hodinové intravenozní infuze), a
dále 5-FU (2300 mg/m2 ve formě 24 hodinové intravenozní infuze); tento rozvrh se dodržoval
týdnů.

Ve studii s kombinovanou léčbou a 2 režimy popsanými výše byla účinnost irinotekanu
hodnocená u 198 pacientů:


Kombinovaný režim
(n=198)
Týdenní režim
(n=50)
2-týdenní režim
(n=148)
Irin. +FU/FA
5-FU/FA Irin. +FU/FA
5-FU/FA Irin. +FU/FA
5-FU/FA
Procento odpovědi (%)
p hodnota
40,8 * 23,1 * 51,2 * 2,6 * 37,5 * 21,6 *
p<0,001 p=0,045 p=0,Medián doby do progrese (měsíce)
p hodnota
6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,p<0,001 NS p=0,Medián doby trvání odpovědi (měsíce)
p hodnota
9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,NS p=0,043 NS
Medián doby trvání odpovědi a
stabilizace (měsíce)
p hodnota
8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,p<0,001 NS p=0,Medián doby do selhání léčby (měsíce)
p hodnota 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,p=0,0014 NS p<0,Medián doby přežití (měsíce)
p hodnota
16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,p=0,028 NS p=0,
Irin: irinotekan
5-FU: 5-fluoruracil,
FA: kyselina folinová,
NS: nesignifikantní,
*: v souladu s analýzou populace podle protokolu

Při týdenním režimu se těžký průjem vyskytl u 44,4 % pacientů léčených irinotekanem
v kombinaci s 5-FU/FA, a u 25,6 % pacientů léčených samotným 5-FU/FA. Těžká
neutropenie (počet neutrofilů < 500 buněk/mm3) se vyskytla u 5,8 % pacientů léčených
irinotekanem v kombinaci s 5-FU/FA a u 2,4 % pacientů léčených samotným 5-FU/FA.

Kromě toho byl medián doby trvalého zhoršení stavu výkonnosti významně delší ve skupině
užívající irinotekan v kombinaci s 5-FU/FA, než ve skupině užívající samotný 5-FU/FA
(p=0,046).

Kvalita života se v této studii fáze III hodnotila pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Doba
do definitivního zhoršení nastala ve skupinách na irinotekanu konstantně později. Celkový
zdravotní stav/kvalita života byly mírně avšak nikoliv signifikantně lepší ve skupině
s kombinovanou léčbou irinotekanem, což znamená, že je možné dosáhnout účinnosti
kombinované léčby s irinotekanem bez ovlivnění kvality života.

V kombinaci s cetuximabem

EMR 62 202-013: Randomizovaná studie prováděná na pacientech s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, u kterých ještě nebylo léčeno metastazující onemocnění,
porovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu a infuze 5-fluoruracilu/kyseliny folinové (FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií bez cetuximabu (599 pacientů). Podíl pacientů
s tumorem KRAS divokého typu v rámci populace pacientů s hodnotitelným KRAS statusem
činil 64 %.

Údaje o účinnosti získané v této studii jsou uvedeny v tabulce níže:
Celková populace 偯灵污捥⁳ 琀畭潲敭⁋刀䄀匠
divokého typu 

Proměnná/statistika Cetuximab a
FOLFIRI
(N=599)
FOLFIRI
(N=599)
Cetuximab a
FOLFIRI
(N=172)
FOLFIRI
(N=176)
ORR
% (95% CI) 46,9 (42,9,
51,0)
38,7 (34,8,
42,8)
59,3 (51,6,
66,7)
43,2 (35,8,
50,9)
p-hodnota 0,0038 0,PFS
Poměr rizika (95%
CI)
0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934)
p-hodnota 0,0479 0,CI = interval spolehlivosti; FOLFIRI = irinotekan plus infuze 5-FU/FA, ORR = objective
response rate, celkový počet objektivních odpovědí (pacienti s kompletní nebo částečnou
odpovědí), PFS = progression-free survival, přežívání bez progrese

Kombinace s cetuximabem po selhání irinotekanu – včetně cytotoxické terapie

Účinnost kombinace irinotekanu s cetuxambem byla hodnocena ve dvou klinických studiích.
Celkem 356 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR,
u kterých nedávno selhala cytotoxická léčba zahrnující irinotekan a jejichž minimální hodnota
výkonnostního stavu podle Karnofského byla 60 %, z nichž většina měla tuto hodnotu
≥ 80 %, dostávalo kombinovanou léčbu.

EMR 62 202-007: Tato randomizovaná studie porovnávala kombinaci irinotekanu a
cetuximabu (218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii (111 pacientů).

IMCL CP02-9923: Tato otevřená studie u jedné větve pacientů hodnotila kombinovanou
terapii u 138 pacientů.

Výsledky těchto studií jsou shrnuty v následující tabulce:

Studie n ORR DCR PFS (měsíc) OS (měsíc) 
  湛─崀 㤵─⁃䤀 湛─崀 㤵─⁃䤀 Medián 㤵─⁃䤀 Medián 㤵─⁃䤀 
䌀整畸椀洀慢‫⁩爀椀湯琀敫慮 
䕍刀‵‵(一)
(日)(ᄀ)ⴀ〰㜀 
(株)㠀 㔰 
⠀(有)Ⰰ㤩 
ᄃⰀ㔬 
(代)Ⰰ㄀ 
ᄁㄠ
⠀㔵Ⰰ㔩 
㐸Ⰰ㘬 
㘲Ⰰ(ᄀ) 
㐀Ⰰ㄀ (ᄀ)Ⰰ㠬′′′Ⰰ㌀ 㠀Ⰰ㘀 㜀Ⰰ㘬‹Ⰰ㘀 
䤀䵃䰀 
䌀倰(ᄀ)ⴀ㤹(社) 
ᆪ㠀 (株) 
⠀ᆬⰀ(十) 
㤀Ⰰ㜬 
(有)Ⰰ㌀ 
㠴 
⠀㘰Ⰰ㤩 
㔲Ⰰ(水) 
㘹Ⰰ㄀ 
(ᄀ)Ⰰ㤀 (ᄀ)Ⰰ㘬′′′Ⰰ㄀ 㠀Ⰰ㐀 㜀Ⰰ(水) 
㄰Ⰰ㌀ 
䌀整畸椀洀慢 
䕍刀‵‵(一)
(日)(ᄀ)ⴀ〰㜀 
ᄀ㄀ ᄁ 
⠀㄰Ⰰ㠩 
㔀Ⰰ㜬 
ᄄⰀ㄀ 
㌶ 
⠳(ᄀ)Ⰰ㐩 
(社)Ⰰ㤬 
㐲Ⰰ　 
㄀Ⰰ㔀 ㄀Ⰰ㐬′Ⰰ　 㘀Ⰰ㤀 㔀Ⰰ㘬‹Ⰰ㄀ 
䌀䤀‽⁩湴攀爀瘀慬⁳瀀潬攀桬椀瘀潳琀椀㬀 䐀䌀刀‽⁤椀獥慳攠捯湴爀漀氀⁲慴攀, míra 欀潮琀爀潬礀 捨漀爀潢礀 ⠀灡捩敮琀椀 猀 捥氀欀潶潵 
odpovědí, pacienti s částečnou odpovědí nebo stejným stavem po dobu minimálně 6 týdnů); ORR =
潢樀散琀椀瘀攠爀敳瀀潮獥 爀愀琀攀, celkový počet objektivních odpovědí ⠀瀀慣椀敮琀椀⁳ celkovou nebo částečnou
odpovědí); OS = celková doba přežitíⰀ 潶敲愀氀氀 獵爀瘀椀瘀慬⁴椀洀攻⁐䘀匠㴠瀀爀潧爀敳獩漀渀ⴀ昀爀敥⁳甀爀瘀椀瘀慬Ⱐ
přežívání bez progrese 
 
Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla vyšší než cetuximabu v monoterapii
pokud jde o ORR (počet objektivních léčebných odpovědí), DCR (míru kontroly choroby) a
PFS (přežívání bez progrese). V randomizovaných studiích nebyl zaznamenán vliv na
celkovou dobu přežití (riziko 0,91, p=0,48).


V kombinované terapii s bevacizumabem

Ve fázi III randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované klinické studie byla
zkoumána kombinace bevacizumabu a irinotekanu/5-FU/FA jako první léčby metastazujícího
kolonorektálního karcinomu (studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci
irinotekanu/5-FU/FA vedlo ke statisticky významnému nárůstu v celkovém přežití. Klinický
přínos, měřeno celkovým přežitím, byl zaznamenán u všech podskupin pacientů, včetně těch,
které byly definovány podle věku, pohlaví, výkonnosti, lokace primárního tumoru, počtu
zasažených orgánů a doby trvání nemoci. Další informace najdete také v souhrnu údajů o
přípravku bevacizumabu.
Výsledky studie AVF2107g jsou shrnuty v následující tabulce:

Větev 1  
䤀爀椀湯琀敫慮一㔀ⴀ䙕一䙁一灬慣敢漀 
嘀ětev 2  
䤀爀椀渀潴敫慮一㔀ⴀ䙕一䙁一扥瘀慣椀稀甀洀慢 a
Počet pacientů 㐱㄀ 㐰(ᄀ) 
䌀敬欀漀vé přežití   
Medián doby [měsíce] 15,6 20,95% Interval
bezpečnosti
14,29 – ᆭⰀ㤹 ᄄⰀ㐶 – (名)Ⰰᄄ 
Poměr rizika b 0,p hodnota 0,Přežívání bez progrese   
Medián doby [měsíce] 6,2 10,Poměr rizika b 0,p hodnota < 0,Celkový počet
objektivních odpovědí 
  
Poměr [%] 34,8 44,95% Interval
bezpečnosti
30,2 – ㌹Ⰰ㘀 ㌹Ⰰ㤠– 㐹Ⰰ㠀 
p hodnota 0,Doba trvání odpovědi   
Průměrná doba [měsíce] 7,1 10,25 – 75 Percentil
[měsíce]
4,7 – ᄀⰀ㠀 㘀Ⰰ㜠– ᆬⰀ　 
a 5 mg/kg každé 2 týdny; b vztahuje se ke sledované větvi. 
 
嘀 kombinované terapii s kapecitabinem

Údaje z randomizované, kontrolované fáze III studie (CAIRO) podporují užívání
kapecitabinu se začáteční dávkou 1 000 mg/ m2 po dobu dvou týdnů a každé tři týdny
v kombinaci s irinotekanem jako první léčbu pro pacienty s metastazujícím kolorektálním
karcinomem. 820 pacientů bylo náhodně vybráno, aby prodělalo postupnou léčbu (n = 410)
nebo kombinovanou léčbu (n = 410). Postupná léčba se sestává v první léčebné linii z léčby
kapecitabinem (1250 mg/m2 dvakrát denně 14 dní), ve druhé linii irinotekanem (350 mg/m2 ve
dni 1) a ve třetí linii kombinací kapecitabinu (1250 mg/m2 dvakrát denně 14 dní)
s oxaliplatinou (130 mg/m2 ve dni 1). Kombinovaná léčba se sestává v první linii z léčby
kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně 14 dní) kombinované s irinotekanem (250 mg/mve dni 1) (XELIRI) a ve druhé linii z léčby kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně 14 dní)
s oxaliplatinou (130 mg/m2 ve dni 1). Všechny léčebné cykly byly v intervalu tří týdnů.

V první linii léčby byl medián doby přežití bez progrese u populace zamýšlené k léčbě 5,měsíců (95% CI, 5,1–6,2 měsíců) u kapecitabinu v monoterapii a 7,8 měsíců (95% CI 7,0–8,měsíců) pro XELIRI (p=0,0002).

Údaje z průběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované fáze III studie (AIO
KRK 0604) podporují užívání kapecitabinu s počáteční dávkou 800 mg/ m2 po dobu dvou
týdnů každé tři týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem jako první léčebnou linii
u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. 115 randomizovaných pacientů bylo
léčeno kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin
(800 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou sedmidenní odpočinkovou
pauzou), irinotekan (200 mg/m2 podávaných jako 30minutová infuze v den 1 každé tři týdny)
a bevacizumab (7,5 mg/m2 podávaných jako 30-90minutová infuze v den 1 každé tři týdny);
celkem 118 randomizovaných pacientů bylo léčeno kapecitabinem v kombinaci
s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou
týdnů s následnou sedmidenní odpočinkovou pauzou), oxaliplatina (130 mg/m2 podávaných
jako dvouhodinová infuze v den 1 každé tři týdny) a bevacizumab (7,5 mg/m2 podávaných
jako 30-90minutová infuze v den 1 každé tři týdny). Po dobu šesti měsíců bylo přežití bez
progrese u populace zamýšlené k léčbě 80 % (XELIRI plus bevacizumab) oproti 74 %
(XELOX plus bevacizumab). Celková odpověď (kompletní odpověď plus částečná odpověď)
byla 45 % (XELOX plus bevacizumab) oproti 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

Farmakokinetické/farmakodynamické údaje

Intenzita hlavních toxických účinků objevujících se v souvislosti s irinotekanem (např.
průjmu a neutropenie) závisí na expozici (AUC, plocha pod křivkou) původnímu léku a
metabolitu SN-38. V monoterapii byla pozorována významná korelace mezi intenzitou
hematologické toxicity (snížení počtu leukocytů a neutrofilů v nejnižších hodnotách) či
intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu i metabolitu SN-38.

Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1:

Uridin difosfát-glukuronosyl transferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické inaktivaci
aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 na inaktivní SN-38 glukuronid (SN-38G). Gen
UGT1A1 je vysoce polymorfní, což má za následek individuální variabilitu v kapacitě
metabolismu. Jedna specifická změna genu UGT1A1 zahrnuje polymorfismus v promotorové
oblasti známý jako varianta UGT1A1*28. Tato varianta spolu s dalšími kongenitálními
poruchami exprese UGT1A1 (jako je Crigler-Najjarův a Gilbertův syndrom) je spojována se
sníženou aktivitou tohoto enzymu. Údaje z metaanalýzy naznačují, že u pacientů s Crigler-
Najjar syndromem (typu 1 a 2) nebo těch, kteří jsou homozygotní v UGT1A1*28 alele
(Gilbertův syndrom), je zvýšené riziko hematologické toxicity (stupně 3 a 4) po podání
irinotekanu ve středně vysokých nebo vysokých dávkách (>150 mg/m2). Vztah mezi
genotypem UGT1A1 a výskytem průjmu způsobeného irinotekanem nebyl stanoven.

Pacientům, u nichž je známo, že jsou homozygotní v UGT1A1*28, má být podána normálně
stanovená zahajovací dávka irinotekanu. Nicméně tito pacienti mají být sledováni
na hematologickou toxicitu. Snížená zahajovací dávka irinotekanu se musí zvážit u pacientů,
u kterých se hematologická toxicita objevila při předchozí léčbě. Přesné snížení zahajovací
dávky u populace těchto pacientů nebylo stanoveno a všechny následné úpravy dávky musí
být založeny na toleranci pacienta k léčbě (viz body 4.2 a 4.4).

V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje k posouzení prospěšnosti stanovení
genotypu UGT1A1.



5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ve fázi I studie prováděné na 60 pacientech s režimem dávkování formou intravenózní infuze
dávky 100 až 750 mg/m2 podávané po dobu 30 minut každé tři týdny, vykázal irinotekan
dvou- nebo třífázovou eliminaci. Průměrná plazmatická clearance byla 15 l/h/m2 a distribuční
objem při ustáleném stavu (Vdss) byl 157 l/m2. Průměrný plazmatický poločas v první fázi
třífázového modelu byl 12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas poslední fáze byl 14,hodiny. Eliminace SN-38 z plazmy byla dvoufázová s průměrným eliminačním poločasem v
poslední fázi 13,8 hodin. Průměrné maximální koncentrace irinotekanu a SN-38 v plazmě na
konci infuze doporučené dávky 350 mg/m2 byly 7,7 μg/ml, respektive 56 ng/ml a průměrné
hodnoty plochy pod křivkou (AUC) byly 34 μg.h/ml, respektive 451 ng.h/ml. Velká
variabilita farmakokinetických parametrů mezi jednotlivými pacienty je pozorována zejména
u SN-38.

Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů
s kolorektálním karcinomem s metastázami léčených podle různých režimů a různými
dávkami ve studii fáze II. Farmakokinetické parametry, odhadnuté pro model se třemi
kompartmenty, byly podobné těm, jež byly zjištěny ve studii fáze I. Všechny studie ukázaly,
že expozice irinotekanu (CPT-11) nebo SN-38 stoupají proporcionálně s podanou
dávkou CPT-11; jejich farmakokinetické chování nezávisí na počtu předchozích cyklů a
na léčebném režimu.

Vazba proteinu v plazmě na irinotekan a SN-38 in vitro byla přibližně 65 %, respektive 95 %.

Studie hmotnostní rovnováhy a metabolismu za použití léčiva označeného izotopem
14C ukázaly, že více než 50 % dávky irinotekanu podané intravenozně je vyloučeno
v nezměněné formě, 33 % je vyloučeno stolicí hlavně prostřednictvím žluči, a 22 % je
vyloučeno močí.

Nejméně 12 % dávky se vyloučí každou ze dvou metabolických drah:

 Hydrolýzou zprostředkovanou karboxylesterázami, čímž se získává aktivní metabolit SN-
38, který se vylučuje hlavně glukuronizací a dále ledvinovou a žlučovou cestou (méně
než 0,5 % dávky irinotekanu). SN-38-glukuronid se pravděpodobně následně hydrolyzuje
ve střevě.

 Oxidací, jíž napomáhají enzymy CYP3A. Jejím výsledkem je rozevření vnějšího
piperidinového kruhu s formací derivátu kyseliny aminopentanové (APC) a primárního
aminového derivátu (NPC) (viz bod 4.5).

Hlavním prvkem v plazmě je nezměněný irinotekan, po němž následuje APC, SN-glukuronid a SN-38. Pouze SN-38 má významný cytotoxický účinek.

U pacientů, kteří mají bilirubinemii 1,5- až 3krát vyšší než horní hranici normálního rozsahu,
je clearance irinotekanu snížena asi o 40 %. U těchto pacientů vede dávka 200 mg/mirinotekanu k plazmatické expozici léku srovnatelné s expozicí pozorovanou při dávce
350 mg/m2 podané pacientům s karcinomem s normálními jaterními parametry.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ukázalo se, že irinotekan a SN-38 mají mutagenní účinky v testu chromozomální aberace
in vitro na buňkách CHO i v mikronukleovém testu in vivo u myší. Při Amesově testu se však
ani u jedné z těchto látek žádný mutagenní potenciál neprojevil.


U potkanů, jimž se jednou týdně po 13 týdnů podávala maximální dávka 150 mg/m2 (méně
než polovina doporučené dávky u člověka), nebyly v období 91 týdnů od konce podávání
hlášeny žádné nádory spojené s léčbou.

Studie toxicity byly provedeny u jednorázové dávky i opakovaných dávek na myších,
potkanech a psech. Hlavní toxické účinky byly pozorovány v lymfatickém a
hematopoetickém systému. U psů byl hlášen opožděný průjem spojený s atrofií a fokální
nekrózou střevní mukózy. U psů byla dále zjištěna alopecie. Vážnost těchto účinků závisela
na dávce a účinky byly reverzibilní.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sorbitol (E 420)
Kyselina mléčná (E 270)
Roztok hydroxidu sodného 1 mol/l - k úpravě pH a/nebo roztok kyseliny chlorovodíkové
mol/l - k úpravě pH
Voda na injekci.

6.2 Inkompatibility

Tento přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky, kromě těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Doba použitelnosti neotevřených injekčních lahviček: 3 roky

Injekční lahvičky irinotekanu je nutné po otevření ihned spotřebovat, neboť neobsahují žádné
antimikrobiální konzervační látky.

Stabilita po naředění:
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána v roztoku glukózy
50 mg/ml (5%) a roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) po dobu 72 hodin při teplotě 8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou
v odpovědnosti uživatele, normálně nemá být doba delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C,
pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce. Chraňte před mrazem.
Injekční lahvičky irinotekan hydrochloridu, koncentrátu pro infuzní roztok je nutné chránit
před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

 2 ml v injekční lahvičce Onco-Tain typu 1 z hnědého skla s fluorbutylovým gumovým
uzávěrem s teflonovým povlakem na vnitřní straně.

 5 ml v injekční lahvičce Onco-Tain typu 1 z hnědého skla s fluorbutylovým gumovým
uzávěrem s teflonovým povlakem na vnitřní straně.
 25 ml v injekční lahvičce Onco-Tain typu 1 z hnědého skla s fluorbutylovým gumovým
uzávěrem s teflonovým povlakem na vnitřní straně.

Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Onco-Tain je injekční lahvička opatřená systémem zabraňujícím rozlití obsahu; je
ve vlastnictví společnosti Hospira.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Roztok se před použitím musí naředit. Pouze k jednorázovému použití. Všechen nepoužitý
roztok se musí zlikvidovat.

Vzhled přípravku po naředění je čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok bez viditelných částic.

Stejně jako u jiných cytostatik je třeba při přípravě infuze irinotekanu a zacházení s ní
zvýšené opatrnosti. Požaduje se použití ochranných brýlí, masky a rukavic. Těhotné ženy
nesmí pracovat s cytotoxicky.

Jestliže se koncentrát irinotekanu nebo infuzního roztoku dostane do styku s pokožkou, musí
se zasažené místo okamžitě důkladně umýt mýdlem a vodou. Dojde-li ke kontaktu
koncentrátu irinotekanu nebo infuzního roztoku se sliznicemi, musí se okamžitě opláchnout
vodou.

Příprava k podání intravenozní infuze. Stejně jako jiné infuze je nutno infuzi irinotekanu
připravit asepticky (viz bod 6.3).

Jestliže se v injekční lahvičce nebo infuzním roztoku zjistí nějaké usazeniny, musí se
přípravek zlikvidovat podle standardního postupu pro likvidaci cytotoxických látek.

Za aseptických podmínek odeberte požadovaný objem koncentrátu irinotekanu z injekční
lahvičky kalibrovanou injekční stříkačkou a vstříkněte do 250ml infuzního vaku nebo lahve,
která obsahuje buď 9 mg/ml (0,9%) roztoku chloridu sodného nebo 50 mg/ml (5%) glukózu.
Infuzi je nutné důkladně promíchat otáčením v ruce.

Likvidace: Všechen materiál použitý ke zředění a podávání musí být zlikvidován v souladu
s místními předpisy pro zacházení s cytotoxickými látkami.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.
Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença
2705-906 Terrugem SNT
Portugalsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/171/04-C



9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3.11.Datum posledního prodloužení registrace: 10.10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 10.