Canri Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Ve fázi I studie prováděné na 60 pacientech s režimem dávkování formou intravenózní infuze
dávky 100 až 750 mg/m2 podávané po dobu 30 minut každé tři týdny, vykázal irinotekan
dvou- nebo třífázovou eliminaci. Průměrná plazmatická clearance byla 15 l/h/m2 a distribuční
objem při ustáleném stavu (Vdss) byl 157 l/m2. Průměrný plazmatický poločas v první fázi
třífázového modelu byl 12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas poslední fáze byl 14,hodiny. Eliminace SN-38 z plazmy byla dvoufázová s průměrným eliminačním poločasem v
poslední fázi 13,8 hodin. Průměrné maximální koncentrace irinotekanu a SN-38 v plazmě na
konci infuze doporučené dávky 350 mg/m2 byly 7,7 μg/ml, respektive 56 ng/ml a průměrné
hodnoty plochy pod křivkou (AUC) byly 34 μg.h/ml, respektive 451 ng.h/ml. Velká
variabilita farmakokinetických parametrů mezi jednotlivými pacienty je pozorována zejména
u SN-38.

Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů
s kolorektálním karcinomem s metastázami léčených podle různých režimů a různými
dávkami ve studii fáze II. Farmakokinetické parametry, odhadnuté pro model se třemi
kompartmenty, byly podobné těm, jež byly zjištěny ve studii fáze I. Všechny studie ukázaly,
že expozice irinotekanu (CPT-11) nebo SN-38 stoupají proporcionálně s podanou
dávkou CPT-11; jejich farmakokinetické chování nezávisí na počtu předchozích cyklů a
na léčebném režimu.

Vazba proteinu v plazmě na irinotekan a SN-38 in vitro byla přibližně 65 %, respektive 95 %.

Studie hmotnostní rovnováhy a metabolismu za použití léčiva označeného izotopem
14C ukázaly, že více než 50 % dávky irinotekanu podané intravenozně je vyloučeno
v nezměněné formě, 33 % je vyloučeno stolicí hlavně prostřednictvím žluči, a 22 % je
vyloučeno močí.

Nejméně 12 % dávky se vyloučí každou ze dvou metabolických drah:

 Hydrolýzou zprostředkovanou karboxylesterázami, čímž se získává aktivní metabolit SN-
38, který se vylučuje hlavně glukuronizací a dále ledvinovou a žlučovou cestou (méně
než 0,5 % dávky irinotekanu). SN-38-glukuronid se pravděpodobně následně hydrolyzuje
ve střevě.

 Oxidací, jíž napomáhají enzymy CYP3A. Jejím výsledkem je rozevření vnějšího
piperidinového kruhu s formací derivátu kyseliny aminopentanové (APC) a primárního
aminového derivátu (NPC) (viz bod 4.5).

Hlavním prvkem v plazmě je nezměněný irinotekan, po němž následuje APC, SN-glukuronid a SN-38. Pouze SN-38 má významný cytotoxický účinek.

U pacientů, kteří mají bilirubinemii 1,5- až 3krát vyšší než horní hranici normálního rozsahu,
je clearance irinotekanu snížena asi o 40 %. U těchto pacientů vede dávka 200 mg/mirinotekanu k plazmatické expozici léku srovnatelné s expozicí pozorovanou při dávce
350 mg/m2 podané pacientům s karcinomem s normálními jaterními parametry.