Cabazitaxel fresenius kabi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, taxany, ATC kód: L01CD
Mechanismus účinku
Kabazitaxel je cytostatikum, které působí narušením sítě mikrotubulů v buňkách. Kabazitaxel se váže na
tubulin a podporuje seskupení tubulinu do mikrotubulů a současně inhibuje jejich rozklad. To vede ke
stabilizaci mikrotubulů, což má za následek inhibici mitotických a interfázních buněčných funkcí.

Farmakodynamické účinky
Kabazitaxel vykazuje široké spektrum protinádorové aktivity proti pokročilým lidským nádorům
xenogenně transplantovaným myším. Kabazitaxel je účinný u nádorů citlivých na docetaxel. Kromě toho
má kabazitaxel prokazatelný účinek u nádorových modelů nereagujících na chemoterapii včetně
docetaxelu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost kabazitaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem byla hodnocena v
randomizované, otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III (studie EFC6193) u pacientů s
metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří byli předtím léčeni režimem
obsahujícím doxcetaxel.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo celkové přežití (overal survival, OS).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly přežití bez progrese [PFS, progression free survical, (definované
jako doba od randomizace do progrese nádoru), progrese prostatického specifického antigenu (PSA),
progrese bolesti nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve], výskyt odpovědi nádoru
(tumour response rate) na základě kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (RECIST), progresi
PSA (definovanou jako ≥25% zvýšení u PSA nereagujících nebo >50% u PSA reagujících ), PSA
odpověď (pokles hladin PSA v séru alespoň o 50 %), progresi bolesti [posouzeno pomocí současné škály
intenzity bolesti (PPI, present pain intensity) pomocí McGill-Melzackova dotazníku a analgetického skóre
(AS)] a odpovědi na bolest (definovaná jako o 2 body větší snížení od mediánu PPI ve výchozím stavu bez
současného zvýšení AS nebo jako snížení o ≥50 % od průměrného AS bez jakéhokoli současného zvýšení
bolesti).

Do studie bylo randomizováno celkem 755 pacientů, kteří dostávali buď kabazitaxel v dávce 25 mg/mintravenózně každé 3 týdny po dobu maximálně 10 cyklů s prednisonem nebo prednisolonem v dávce mg perorálně denně (n=378), nebo mitoxantron 12 mg/m2 intravenózně každé 3 týdny po dobu maximálně
10 cyklů s prednisonem nebo prednisolonem v dávce 10 mg perorálně denně (n=377).

Studie zahrnovala pacienty starší 18 let s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty buď
měřitelným dle kritérií RECIST nebo neměřitelným onemocněním s rostoucími hladinami PSA nebo
výskytem nových lézí a výkonnostním stavem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 až 2.
Pacienti museli mít hladinu neutrofilů > 1 500/mm3, trombocyty > 100 000/mm3, hemoglobin > 10 g/dl,
kreatinin <1,5 x ULN, celkový bilirubin <1 x ULN, AST a ALT <1,5 x ULN.

Do studie nebyli zahrnuti pacienti s anamnézou městnavého srdečního selhání nebo s infarktem myokardu
prodělaným v průběhu uplynulých 6 měsíců nebo pacienti s nekontrolovanými srdečními arytmiemi,
anginou pectoris a/nebo hypertenzí.


Demografické údaje, včetně věku, rasy a výkonnostního stavu ECOG (0 až 2), byly v obou léčebných
ramenech vyrovnané. Ve skupině léčené kabazitaxelem byl průměrný věk 68 let, rozmezí (46–92) a rasová
distribuce následující: 83,9 % kavkazská, 6,9 % asijská/orientální, 5,3 % černošská a 4 % jiná populace.

Medián počtu cyklů byl 6 ve skupině s kabazitaxelem a 4 ve skupině s mitoxantronem. Počet pacientů,
kteří dokončili léčbu v rámci studie (10 cyklů), byl 29,4 % ve skupině s kabazitaxelem a 13,5 % ve
srovnávací skupině.

Celkové přežití bylo významně delší u kabazitaxelu ve srovnání s mitoxantronem (15,1 měsíce oproti
12,7), přičemž riziko úmrtí bylo o 30 % nižší než u mitoxantronu (viz tabulka 3 a obrázek 1).

Podskupina 59 pacientů dostávala v minulosti kumulativní dávku docetaxelu <225 mg/m2 (29 pacientů v
rameni kabazitaxelu, 30 pacientů v rameni mitoxantronu). V této skupině pacientů nebyl významný rozdíl
v celkovém přežití (HR (95% CI) 0,96 (0,49–1,86)).

Tabulka 3: Účinnost kabazitaxelu ve studii EFC6193 při léčbě pacientů s metastazujícím kastračně
rezistentním karcinomem prostaty
kabazitaxel + prednison
n=mitoxantron+prednison
n=Celkové přežití
Počet úmrtí (%) 234 (61,9 %) 279 (74 %)
Medián doby přežití (měsíce) (95% CI) 15,1 (14,1–16,3) 12,7 (11,6–13,7)
Poměr rizik (HR)1 (95% CI) 0,70 (0,59–0,83)
p-hodnota <0,1 odhad HR na základě Coxova modelu, poměr rizika menší než jedna svědčí ve prospěch kabazitaxelu

Obrázek 1: Kaplan Meierovy křivky celkového přežití (EFC6193)





V ramenu s kabazitaxelem bylo zjištěno zlepšení PFS při srovnání s mitoxantronem, a to 2,8 (2,4–3,0)
měsíce oproti 1,4 (1,4–1,7), HR (95%CI) 0,74 (0,64–0,86), p<0,0001.

U pacientů léčených kabazitaxelem byl významně vyšší výskyt odpovědi nádoru, a to 14,4 % (95% CI:
9,6–19,3) ve srovnání s 4,4 % (95% CI: 1,6–7,2) u pacientů léčených mitoxantronem, p=0,0005.

Sekundární cílové parametry zahrnující PSA byly v ramenu s kabazitaxelem pozitivní. Medián doby do
progrese PSA byl 6,4 měsíce (95% CI: 5,1–7,3) u pacientů léčených kabazitaxelem ve srovnání s 3,měsíci (95% CI: 2,2–4,4) u pacientů léčených mitoxantronem, HR 0,75 měsíce (95% CI: 0,63–0,90),
p=0,0010. Odpověď PSA byla dosažena u 39,2 % (95% CI: 33,9–44,5) pacientů léčených kabazitaxelem
oproti 17,8 % pacientů léčených mitoxantronem (95% CI: 13,7–22,0), p=0,0002.

Mezi oběma rameny studie nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z hlediska progrese bolesti a
odpovědi na léčbu.
V mezinárodní multicentrické randomizované otevřené klinické studii noninferiority fáze III (studie
EFC11785) bylo 1200 pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty, dříve
léčených režimem obsahujícím docetaxel, randomizováno do skupiny dostávající kabazitaxel v dávce mg/m2 (n=602) nebo 20 mg/m2 (n=598). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití
(OS).

Studie splnila primární cíl prokázat noninferioritu kabazitaxelu vdávce 20 mg/m2 ve srovnání s dávkou mg/m2 (viz tabulka 4). Statisticky významně vyšší procento (p<0,001) pacientů vykazovalo odpověď PSA
ve skupině 25 mg/m2 (42,9 %) ve srovnání se skupinou 20 mg/m2 (29,5 %). Bylo pozorováno statisticky
významně vyšší riziko progrese PSA u pacientů s dávkou 20 mg/m2 ve srovnání s dávkou 25 mg/m2 (HR
1,195; 95% CI: 1,025 až 1,393). Nebyl zjištěn žádný statistický rozdíl s ohledem na ostatní sekundární
cílové parametry (PFS, odpověď nádoru a bolesti, progrese nádoru a bolesti a čtyři podkategorie dotazníku
FACT-P).

Tabulka 4: Celkové přežití ve studii EFC11785, rameno kabazitaxelu 25 mg/m2 oproti kabazitaxelu mg/m2 (analýza intent-to-treat) - Primární cílový ukazatel účinnosti
CBZ20+PRED
n=CBZ20+PRED
n=Celkové přežití
Počet úmrtí, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2%)
Medián přežití (95% CI) (měsíců) 13,4 (12,19 až 14,88) 14,5 (13,47 až 15,28)
Poměr rizik (Hazard Ratio)a
oproti CBZ25+PRED 1,024 -
1stranný 98,89% UCI 1,184 -
1stranný 95% LCI 0,922 -
CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednison/prednisolon CI=interval
spolehlivosti, LCI=dolní limit intervalu spolehlivosti, UCI=horní limit intervalu spolehlivosti
a poměr rizik se odhaduje pomocí Coxova regresního modelu relativního rizika. Poměr rizik < 1 ukazuje
na nižší riziko kabazitaxelu 20 mg/m2 ve srovnání s 25 mg/m2.

Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pozorovaný ve studii EFC11785 byl kvalitativně a
kvantitativně podobný profilu pozorovanému ve studii EFC6193. Studie EFC11785 prokázala lepší
bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 20 mg/m2.

Tabulka 5: Souhrn údajů o bezpečnosti pro kabazitaxel v ramenu 25 mg/m2 oproti ramenu 20 mg/m2 ve
studii EFC _CBZ20+PRED
n=CBZ25+PRED
n=Medián počtu cyklů/medián
trvání léčby
6/18 týdnů

7/21 týdnů
Počet pacientů s redukcí
dávky
Od 20 do 15 mg/m2: 58 (10,0 %)
Od 15 do 12 mg/m2: 9 (1,6 %)
Od 25 do 20 mg/m2: 128 (21,5 %)
Od 20 do 15 mg/m2: 19 (3,2 %)

n (%) Od 15 do 12 mg/m2: 1 (0,2 %)
Nežádoucí účinky všech stupňůa (%)
Průjem 30,7 39,Nauzea 24,5 32,Únava 24,7 27,Hematurie 14,1 20,Astenie 15,3 19,Snížená chuť k jídlu 13,1 18,Zvracení 14,5 18,Zácpa 17,6 18,Bolest zad 11,0 13,Klinická neutropenie 3,1 10,Infekce močových cest 6,9 10,Periferní senzorická
neuropatie
6,6 10,Dysgeuzie

7,1 10,Nežádoucí účinky stupně ≥ 3b (%)
Klinická neutropenie 2,4 9,Febrilní neutropenie 2,1 9,
Hematologické abnormaliti (%)
Neutropenie stupně ≥ 3 41,8 73,Anémie stupně ≥ 3 9,9 13,Trombocytopenie stupně ≥ 3 2,6 4,CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednison/prednisolon
a Nežádoucí účinky všech stupňů s incidencí vyšší než 10 %
b Nežádoucí účinky stupně ≥ 3 s incidencí vyšší než 5 %
c Na základě laboratorních hodnot

V prospektivní, nadnárodní, randomizované, aktivně kontrolované a otevřené studii fáze IV (studie
LPS14201/CARD) bylo 255 pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty
(mCRPC), kteří byli dříve léčeni režimem obsahujícím docetaxel a léčivou látkou cílenou na androgenní
receptor (abirateron nebo enzalutamid, s progresí onemocnění do 12 měsíců od zahájení léčby), byli
randomizováni k podávání buď kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 každé 3 týdny plus prednison/prednisolon
v dávce 10 mg denně (n=129) nebo látkami cílenými na androgenní receptor (abirateron 1000 mg jednou
denně plus prednison/prednisolon 5 mg dvakrát denně nebo enzalutamid 160 mg jednou denně) (n=126).
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez radiografické progrese (rPFS) definované pracovní
skupinou pro rakovinu prostaty-2 (PCWG2). Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití,
přežití bez progrese, odpověď PSA a odpověď nádoru.
Demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými rameny vyvážené. Na začátku byl
celkový věkový medián 70 let, 95 % pacientů mělo ECOG PS 0 až 1 a medián Gleasonova skóre byl 8.
Šedesát jedna procent pacientů absolvovalo předchozí léčbu pomocí léčivé látky cílené na androgenní
receptor po předchozí léčbě docetaxelem.

Studie splnila svůj hlavní cíl: rPFS bylo významně delší u kabazitaxelu ve srovnání s léčivou látkou
cílenou na androgenní receptor (AR) (8,0 měsíce oproti 3,7), se 46% snížením rizika radiografické
progrese ve srovnání s léčivou látkou cílenou na AR (viz tabulka 6 a obrázek 2).













Tabulka 6: Účinnost kabazitaxelu ve studii CARD při léčbě pacientů s metastazujícím kastračně
rezistentním karcinomem prostaty (analýza intent-to-treat) – Přežití bez radiografické progrese (rPFS)
kabazitaxel
+ prednison/prednisolon
+ G-CSF


n=129
androgenní receptor:
abirateron +
prednison/prednisolon
nebo
enzalutamid
n=Počet událostí k datu uzávěrky (%) 95 (73,6 %) 101 (80,2 %)
Medián rPFS (měsíce) (95% CI) 8,0 (5,7 až 9,2) 3,7 (2,8 až 5,1)
Poměr rizik (HR) (95% CI) 0,54 (0,40 až 0,73)
p-hodnota1 < 0,1 stratifikovaný long-rank test, práh významnosti = 0,

Obrázek 2: Primární cílový parametr: Kaplan-Meierova křivka radiografické progrese PFS (ITT populace)
Přeškrtnuté značky obsahují cenzorovaná data.


Plánované analýzy podskupin pro rPFS založené na stratifikačních faktorech v randomizaci prokázali u
pacientů, kteří dostávali léčivou látku cílenou na AR před léčbou docetaxelem, poměr rizika 0,61 (95%
CI: 0,39 až 0,96) a poměr rizika 0,48 (95% CI: 0,32 až 0,70) u pacientů, kteří dříve dostávali látku cílenou
na AR až po léčbě docetaxelem.


Kabazitaxel byl statisticky superiorní ve srovnání s látkami cílenými na androgenní receptory pro každý
z alfa-chráněných klíčových sekundárních parametrů, včetně celkového přežití (13,6 měsíců pro rameno s
kabazitaxelem oproti 11,0 měsíců pro rameno s látkou cílenou na AR, HR 0,64, 95% CI: 0,46 až 0,89;
p=0,008), přežití bez progrese (4,4 měsíce u kabazitaxelové větve oproti 2,7 měsíce u AR-cílené látky, HR
0,52; 95% CI: 0,40 až 0,68), potvrzená odpověď PSA (36,3 % u kabazitaxelového ramene oproti 14,3 %
v rameni u léčivých látek cílených na AR, p=0,0003) a nejlepší odpověď nádoru (36,5 % pro
kabazitaxelové rameno oproti 11,5 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor , p=0,004).

Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pozorovaný ve studii CARD byl celkově konzistentní
s profily pozorovanými ve studiích TROPIC a PROSELICA (viz bod 4.8). Incidence nežádoucích účinků
stupně ≥ 3 byla 53,2 % v rameni s kabazitaxelem oproti 46,0 % v rameni s látkou cílenou na AR.
Incidence závažných nežádoucích účinků stupně ≥ 3 byla 31,7 % v rameni s kabazitaxelem oproti 37,1 %
v rameni s látkou cílenou na AR. Incidence pacientů, kteří trvale ukončili léčbu z důvodu nežádoucích
účinků, byla 19,8 % v rameni s kabazitaxelem oproti 8,1 % v rameni s látkou cílenou na AR. Incidence
pacientů, u kterých výskyt nežádoucích účinků vedl k úmrtí, byla 5,6 % v rameni s kabazitaxelem oproti
10,5 % ve rameni s látkou cílenou na AR.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
kabazitaxelem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinomu prostaty (informace o použití
v pediatrické populaci, viz bod 4.2).

Kabazitaxel byl hodnocen v otevřené, multicentrické studii fáze 1/2 provedené na celkem 39 pediatrických
pacientech (ve věku 4 až 18 let pro část fáze 1 studie a ve věku 3 až 16 let pro část fáze 2 studie). Fáze této studie neprokázala účinnost kabazitaxelu v monoterapii u pediatrické populace s rekurentním nebo
refrakterním difuzním intrinsickým pontinním gliomem (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) a
gliomem vysokého stupně malignity (high grade glioma, HGG) léčených dávkou 30 mg/m².