Cabazitaxel ever pharma Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, taxany, ATC kód: L01CDMechanismus účinku
Kabazitaxel je cytostatikum, které navozuje přerušení sítě mikrotubulů v buňkách. Kabazitaxel se váže
na tubulin a podporuje seskupení tubulinu do mikrotubulů, přičemž současně inhibuje jejich rozpad.
To vede ke stabilizaci mikrotubulů a následně k inhibici mitotických a interfázních buněčných funkcí.

Farmakodynamické účinky

Kabazitaxel vykazuje široké spektrum protinádorové aktivity proti pokročilým lidským nádorům
xenogenně transplantovaným myším. Kabazitaxel je účinný u nádorů citlivých na docetaxel. Kromě
14
toho má kabazitaxel prokazatelný účinek u nádorových modelů nereagujících na chemoterapii včetně
docetaxelu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost kabazitaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem byla
hodnocena v randomizované otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III (studie
EFC6193) u pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty dříve léčených
režimem obsahujícím docetaxel.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo celkové přežití (overall survival, OS).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu přežití bez progrese [progression free survival, PFS
(definovaná jako doba od randomizace do progrese nádoru), progrese prostatického specifického
antigenu (PSA), progrese bolesti, nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co se objevilo nejdříve],
výskyt odpovědi nádoru (Tumour Response Rate) na základě kriterií hodnocení odpovědi u solidních
tumorů (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), progresi PSA (definovanou jako
≥ 25% zvýšení u pacientů neodpovídajících na léčbu resp. > 50% u pacientů odpovídajících na léčbu),
odpověď PSA (pokles sérových hladin PSA o nejméně 50 %), progresi bolesti při použití stupnice
intenzity současné bolesti (PPI, present pain intensity) pomocí McGill-Melzackova dotazníku a
analgetickým skóre (AS)], a odpovědi z hlediska bolesti (definovaná jako vyšší než 2bodové snížení
od mediánu PPI ve výchozím stavu bez současného zvýšení AS, nebo jako snížení používání
analgetik o ≥ 50 % od průměrného AS ve výchozím stavu bez jakéhokoli současného zvýšení bolesti).

Do studie bylo randomizováno celkem 775 pacientů, kteří dostávali buď kabazitaxel v dávce 25 mg/mintravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu 10 cyklů spolu s prednisonem či prednisolonem v dávce 10 mg
perorálně denně (n = 378), nebo mitoxantron v dávce 12 mg/m2 intravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu
10 cyklů spolu s prednisonem či prednisolonem v dávce 10 mg perorálně denně (n = 377).

Studie zahrnovala pacienty starší 18 let s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty,
měřitelným buď dle kritérií RECIST nebo neměřitelným, s rostoucími hladinami PSA nebo s nově se
objevujícími lézemi a výkonnostním stavem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 až 2.
Pacienti museli mít následující hodnoty: neutrofily >1 500/mm3, trombocyty > 100 000/mm3,
hemoglobin > 10 g/dl, kreatinin < 1,5 x ULN, celkový bilirubin < 1 x ULN, AST a ALT < 1,5 x ULN.

Do studie nebyli zařazeni pacienti s městnavým srdečním selháním v anamnéze nebo s infarktem
myokardu prodělaným v průběhu uplynulých 6 měsíců nebo pacienti s nekontrolovanými
srdečními arytmiemi, anginou pectoris a/nebo hypertenzí.

Demografické údaje, včetně věku, rasy a výkonnostního statusu ECOG (0 až 2), byly v obou
léčebných ramenech vyrovnané. Ve skupině léčené kabazitaxelem byl průměrný věk 68 let, rozpětí
(46–92), a rasová distribuce následující: 83,9 % bělošská, 6,9 asijská/orientální, 5,3 % černošská a % jiná populace.

Medián cyklů byl 6 ve skupině s kabazitaxelem a 4 ve skupině s mitoxantronem. Počet pacientů,
kteří dokončili léčbu v rámci studie (10 cyklů), byl 29,4 % ve skupině s kabazitaxelem a 13,5 % ve
srovnávací skupině.

V porovnání s mitoxantronem byla doba celkového přežití signifikantně delší ve skupině s kabazitaxelem
(15,1 měsíce oproti 12,7 měsíce), přičemž riziko úmrtí bylo o 30 % nižší než u mitoxantronu (viz
15
tabulka 3 a obrázek 1).

Podskupina 59 pacientů dostala v minulosti kumulativní dávku docetaxelu < 225 mg/m2 (29 pacientů v
ramenu léčené kabazitaxelem, 30 pacientů v ramenu s mitoxantronem). Nebyl zjištěn žádný
signifikantní rozdíl v celkovém přežití (HR (95% CI) 0,96 (0,49–1,86)).

Tabulka 3 – Účinnost karbitaxelu ve studii EFC6193 při léčbě pacientů s metastazujícím kastračně
rezistentním karcinomem prostaty


kabazitaxel + prednison
n=mitoxantron + prednison
n=Celkové přežití

Počet úmrtí (%) 234 (61,9 %) 279 (74 %)
Medián doby přežití (měsíce) (95% CI) 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7)
Poměr rizik (Hazard Ratio, HR)(95% CI)
0,70 (0,59-0,83)
hodnota p <0,
odhad HR na základě Coxova modelu; poměr rizika menší než jedna svědčí ve prospěch kabazitaxelu

Obrázek 1: Kaplan Meierovy křivky celkového přežití (EFC6193)


16
V ramenu s kabazitaxelem bylo zjištěno zlepšení PFS při srovnání s mitoxantronem, a to 2,8 (2,3,0) měsíce oproti 1,4 (1,4–1,7), HR (95% CI) 0,74 (0,64–0,86), p<0,0001.

U pacientů léčených kabazitaxelem byl signifikantně vyšší výskyt ve výskytu odpovědi nádoru, a
to 14,4 % (95% CI: 9,6-19,3) u pacientů v ramenu s kabazitaxelem ve srovnání s 4,4 % (95% CI:
1,6-7,2) u pacientů v ramenu s mitoxantronem, p=0,0005.

Sekundární cílové parametry zahrnující PSA byly v ramenu s kabazitaxelem pozitivní. Medián doby
do progrese PSA u pacientů léčených kabazitaxelem byl 6,4 měsíce (95% CI: 5,1–7,3) v porovnání
s 3,1 měsíce (95% CI: 2,2–4,4) v ramenu s mitoxantronem, HR 0,75 měsíce
(95% CI: 0,63–0,90), p=0,0010. Odpověď PSA byla dosažena u 39,2 % (95% CI: 33,9–44,5) pacientů
v ramenu s kabazitaxelem oproti 17,8 % pacientů léčených mitoxantronem (95% CI: 13,7-22,0),
p=0,0002.

Mezi oběma rameny studie nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z hlediska progrese bolesti
a odpovědi bolesti na léčbu.

V mezinárodní multicentrické randomizované otevřené klinické studii noninferiority fáze III (studie
EFC11785) bylo 1200 pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty, dříve
léčených režimem obsahující docetaxel, randomizováno do skupiny dostávající kabazitaxel v dávce mg/m2 (n=602) nebo 20 mg/m2 (n=598). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové
přežití (OS).

Studie splnila primární cíl a prokázala, že kabazitaxel v dávce 20 mg/m2 dosáhl noninferiority pro
celkové přežití ve srovnání s dávkou 25 mg/m2 (viz tabulka 4). Statisticky signifikantně vyšší procento
(p<0,001) pacientů vykázalo odpověď PSA ve skupině léčené dávkou 25 mg/m2 (42,9 %) ve srovnání
se skupinou léčenou dávkou 20 mg/m2 (29,5 %). Statisticky signifikantně vyšší riziko progrese PSA
bylo pozorováno u pacientů ze skupiny s dávkou 20 mg/m2 ve srovnání se skupinou s dávkou mg/m2 (HR 1,195; 95%CI: 1,025 až 1,393). Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl s ohledem na
další sekundární cílové parametry studie (přežití bez progrese, odpověď nádoru a bolesti, progrese
nádoru a bolesti a čtyři podkategorie dotazníku FACT-P).

Tabulka 4 - Celkové přežití ve studii EFC11785, rameno kabazitaxelu 25 mg/m2 oproti kabazitaxelu
20 mg/m2 (analýza Intent-to-treat) – primární cílový parametr účinnosti

CBZ20+PRED
n=598
CBZ25+PRED
n=602
Celkové přežití

Počet úmrtí, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2 %)
Medián přežití (95% CI) (měsíců) 13,4 (12,19 až 14,88) 14,5 (13,47 až 15,28)
Poměr rizik (Hazard Ratio)a

oproti CBZ25+PRED 1,024 -
1stranný 98,89% UCI 1,184 -
1stranný 95% LCI 0,922 -

CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m2,
17
PRED=prednison/prednisolon

CI=interval spolehlivosti, LCI=dolní limit intervalu spolehlivosti, UCI=horní limit intervalu
spolehlivosti

a Poměr rizik je odhadován za použití Coxova regresního modelu relativního rizika. Poměr rizik < indikuje nižší riziko kabazitaxelu 20 mg/m2 ve srovnání s 25 mg/m2.

Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pozorovaný ve studii EFC11785 byl kvalitativně i
kvantitativně podobný profilu pozorovanému ve studii EFC6193. Studie EFC11785 demonstrovala
lepší bezpečnostní profil pro kabazitaxel v dávce 20 mg/m2.

Tabulka 5 - Souhrn dat o bezpečnosti pro kabazitaxel v ramenu 25 mg/m2 oproti ramenu 20 mg/mve studii EFC
CBZ20+PRED
n=CBZ25+PRED
n=Medián počtu cyklů/ medián
trvání léčby
6/ 18 týdnů 7/ 21 týdnů
Počet pacientů s redukcí
dávky
n (%)

Od 20 do 15 mg/m2: 58 (10,0 %)
Od 15 do 12 mg/m2: 9 (1,6 %)
Od 25 do 20 mg/m2: 128 (21,5 %)
Od 20 do 15 mg/m2: 19 (3,2 %)
Od 15 do 12 mg/m2: 1 (0,2 %)
Nežádoucí účinky všech stupňůa (%)
Průjem 30,7 39,Nauzea 24,5 32,Únava 24,7 27,Hematurie 14,1 20,Astenie 15,3 19,Snížená chuť k jídlu 13,1 18,Zvracení 14,5 18,Zácpa 17,6 18,Bolest zad 11,0 13,Klinická neutropenie 3,1 10,Infekce močových cest 6,9 10,Periferní senzorická
neuropatie
6,6 10,Dysgeuzie 7,1 10,Nežádoucí účinky stupně ≥ 3b (%)
Klinická neutropenie 2,4 9,
Febrilní neutropenie 2,1 9,Hematologické abnormalityc (%)
Neutropenie stupně ≥ 3 41,8 73,Anemie stupně ≥ 3 9,9 13,Trombocytopenie stupně ≥
4,2,6
CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednison/prednisolon
a Nežádoucí účinky všech stupňů s incidencí vyšší než 10 %
b Nežádoucí účinky stupně ≥ 3 s incidencí vyšší než 5 %
18
c Založeno na laboratorních hodnotách

V prospektivní, nadnárodní, randomizované, aktivně kontrolované a otevřené studii fáze IV (LPS14201/studie
CARD) bylo 255 pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC), dříve
léčených v libovolném pořadí režimem obsahujícím docetaxel a léčivou látkou cílenou na androgenní receptor
(abirateron nebo enzalutamid, s progresí onemocnění během 12 měsíců od zahájení léčby) randomizováno do
skupiny dostávající buď kabazitaxel v dávce 25 mg/m2 každé 3 týdny spolu s prednisonem/prednisolonem v
dávce 10 mg denně (n=129) nebo léčivou látku cílenou na androgenní receptor (abirateron 1 000 mg jednou
denně spolu s prednisonem/prednisolonem v dávce 5 mg dvakrát denně nebo enzalutamid v dávce 160 mg
jednou denně) (n=126). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez radiografické progrese (radiographic
progression free-survival rPFS), jak je definováno Pracovní skupinou pro rakovinu prostaty-2 (PCWG2).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití, přežití bez progrese, odpověď PSA a odpověď
nádoru.
Demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými rameny vyvážené. Na počátku byl
celkový věkový medián 70 let, 95 % pacientů mělo ECOG PS 0 až 1 a medián Gleasonova skóre byl 8.
Šedesát jedno procento (61 %) pacientů absolvovalo předchozí léčbu pomocí léčivé látky cílené na
androgenní receptor po předchozí léčbě docetaxelem.

Studie dosáhla primárního cílového parametru: rPFS bylo významně delší s kabazitaxelem ve srovnání s
léčivou látkou cílenou na androgenní receptor (8,0 měsíce oproti 3,7 měsíce v uvedeném pořadí), se 46%
snížením rizika radiografické progrese ve srovnání s léčivou látkou cílenou na androgenní receptor (viz
tabulka 6 a obrázek 2).

Tabulka 6 - Účinnost kabazitaxelu ve studii CARD při léčbě pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním
karcinomem prostaty (analýza Intent-to-treat) - Přežití bez radiografické progrese (rPFS)

kabazitaxel
+ prednison/prednisolon
+ G-CSF



n=léčivá látka cílená na
androgenní receptor:
abirateron +
prednison/prednisolon
nebo
enzalutamid
n=Počet událostí k datu uzávěrky (%) 95 (73,6 %) 101 (80,2 %)
Medián rPFS (měsíce) (95% CI) 8,0 (5,7 až 9,2) 3,7 (2,8 až 5,1)
Poměr rizik (Hazard Ratio, HR) (95% CI) 0,54 (0,40 až 0,73)
Hodnota p1 <0,1 stratifikovaný log-rank test, práh významnosti = 0,
Obrázek 2: Primární cílový parametr: Kaplan-Meierova křivka radiografického PFS (ITT populace)

19

Značky označují cenzurovaná data

Plánované podskupinové analýzy pro rPFS založené na stratifikačních faktorech v randomizaci prokázaly u
pacientů, kteří dostávali léčivou látku cílenou na androgenní receptor před léčbou docetaxelem poměr rizika
0,61 (95% CI: 0,39 až 0,96) a poměr rizika 0,48 (95% CI: 0,32 až 0,70) u pacientů, kteří dostali léčivou látku
cílenou na androgenní receptor až po léčbě docetaxelem.
Kabazitaxel byl statisticky lepší ve srovnání s látkami cílenými na androgenní receptor pro každý z α-
chráněných klíčových sekundárních parametrů, včetně celkového přežití (13,6 měsíce v rameni s
kabazitaxelem oproti 11,0 měsíce v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, HR 0,64, 95% CI: 0,46 až
0,89; p=0,008), přežití bez progrese (4,4 měsíce v rameni s kabazitaxelem oproti 2,7 měsíce v rameni s látkou
cílenou na androgenní receptor, poměr rizik 0,52; 95% CI: 0,40 až 0,68), potvrzené PSA odpovědi (36,3 % v
rameni s kabazitaxelem oproti 14,3 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, p=0,0003) a nejlepší
odpovědi tumoru (36,5 % v rameni s kabazitaxelem oproti 11,5 % v rameni s látkou cílenou na androgenní
receptor, p=0,004).
Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 získaný ve studii CARD byl celkově konzistentní s profily
získanými ve studiích TROPIC a PROSELICA (viz bod 4.8). Incidence nežádoucích účinků ≥ 3. stupně byla
53,2 % v rameni s kabazitaxelem oproti 46,0 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor. Incidence
závažných nežádoucích účinků ≥ 3. stupně byla 31,7 % v rameni s kabazitaxelem oproti 37,1 % v rameni s
látkou cílenou na androgenní receptor. Incidence pacientů, kteří trvale ukončili léčbu ve studii z důvodu
nežádoucích účinků byla 19,8 % v rameni s kabazitaxelem oproti 8,1 % v rameni s látkou cílenou na
androgenní receptor. Incidence pacientů, u kterých výskyt nežádoucích účinků vedl ke smrti byla 5,6 % v
rameni s kabazitaxelem oproti 10,5 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor.

Pediatrická populace
20

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s kabazitaxelem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinom prostaty (viz bod 4.pro informace o užití v pediatrické populaci).

Kabazitaxel byl hodnocen v otevřené, multicentrické studii fáze 1/2 u 39 pediatrických pacientů (ve
věku mezi 4 a 18 lety ve fázi 1 a mezi 3 a 16 lety ve fázi 2 studie). Fáze 2 této studie neprokázala
účinnost kabazitaxelu v monoterapii u pediatrické populace s recidivujícím nebo refrakterním
difuzním intrinsickým pontinním gliomem (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) a gliomem
vysokého stupně malignity (high grade glioma, HGG) léčených dávkou 30 mg/m2.