Brukinsa Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy, ATC kód: L01EL03.

Mechanismus účinku

Zanubrutinib je inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy cysteinovým zbytkem v aktivním místě BTK, což vede k inhibici aktivity BTK. BTK je signalizační
molekula drah B-buněčných receptorů antigenů signalizace BTK k aktivaci drah nezbytných k proliferaci B-buněk, jejich transportu, chemotaxi a
adhezi.

Farmakodynamické účinky

Obsazenost BTK v PBMC a biopsiích lymfatických uzlin

U pacientů s malignitami B-buněk byla při celkové denní dávce 320 mg udržována ustálená střední
hodnota obsazenosti BTK v mononukleárních buňkách periferní krve na 100 % po dobu 24 hodin.
Ustálená hodnota střední obsazenosti BTK v lymfatických uzlinách byla po doporučené
dávce 94 % až 100 %.

Účinek na interval QT/QTc a srdeční elektrofyziologii

Při doporučených dávkách žádné klinicky relevantní účinky na interval QTc. Při podání jedné dávky představující 1,5násobek
maximální doporučené dávky relevantním rozsahu
Klinická účinnost a bezpečnost

Pacienti s Waldenströmovou makroglobulinemií Bezpečnost a účinnost přípravku BRUKINSA při léčbě WM byly hodnoceny v randomizované,
nezaslepené, multicentrické klinické studii porovnávající zanubrutinib a ibrutinib pacientů dosud neléčených inhibitorem BTK. Způsobilí pacienti byli ve věku nejméně 18 let s klinickou
a definitivní histologickou diagnózou relabující/refrakterní WM nebo bez předchozí léčby, pokud pro
ně jejich ošetřující lékař nepokládal za vhodnou standardní chemoimunoterapii. Pacienti museli splnit
alespoň jedno kritérium pro léčbu podle kritérií konsenzuálního panelu sedmého Mezinárodního
semináře k Waldenströmově makroglobulinemii hladinou IgM v séru > 0,5 g/dl. Pacienti s mutací MYD88 kohorty 1 dvakrát denně onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Subjekty, u nichž bylo zjištěno, že mají divoký typ
MYD88 přibližně 10 % zařazených subjektůdávce 160 mg dvakrát denně ve třetím, nerandomizovaném, ramenu studie
V kohortě 1 věku > 65 let bylo léčeno ibrutinibem a 60 % zanubrutinibem. Celkem 33 % pacientů v rameni
s zanubrutinibem a 22 % pacientů v rameni s ibrutinibem bylo ve věku > 75 let. Muži tvořili 67 % i
a běloši 91 %. Při zahájení studie mělo 44 % pacientů v rameni s ibrutinibem a 46 % pacientů v rameni
se zanubrutinibem vysokou hodnotu podle mezinárodního prognostického skórovacího systému
refrakterní onemocnění; střední počet předchozích terapií byl 1
Měřítkem primárního parametru byla míra úplné odpovědi částečné odpovědi komisí parametry pro kohortu 1 zahrnují míru významné odpovědi odpovědi, míru CR nebo VGPR stanovenou zkoušejícím, a přežití bez progrese survival ,PFS
Testování nadřazenosti primárního cílového parametru míry VGPR nebo CR vyžadovalo testování
v sadě relabující/refrakterní analýzy před testováním v sadě analýzy ITT. Medián následného sledování
byl 19,4 měsíců.

U relabujících / refrakterních pacientů bylo dosaženo odpovědi VGPR nebo CR
u 19,8 % a 28,9 % v rameni s ibrutinibem, respektive zanubrutinibem. Primární cílový parametr
účinnosti nebyl v sadě relabující/refrakterní analýzy významný Tabulka 4 shrnuje odpovědi hodnocené IRC pro relabující/refrakterní a ITT sadu analýzy. Odpovědi
byly pozorovány v rámci podskupin se zanubrutinibem, včetně pacientů MYD88WT byla míra odpovědi VGPR nebo CR 26,9 % a MRR 50 %.

Tabulka 4: Primární analýza odpovědi onemocnění podle nezávislé hodnotící komise ASPENKategorie odpovědi 
刀Střední doba následného sledování,
měsíce 18,18,19,19,CR 0 VGPR 16 PR 49 Míra VGPR nebo CR, n 95% CI a Rozdíl rizik p-hodnota c 0,1160
MRR 95% CI a Rozdíl rizik Trvání významné odpovědiKategorie odpovědi
Relabující/refrakterní ITT
Ibrutinib
n = Zanubrutinib
n = 83
Ibrutinib
n = Zanubrutinib
n = 102
Míra odpovědi bez příhod
v % 18 měsíců 
㠵Ⰰ㘀 
⠀㜳Ⰰᆱ㠷Ⰰ　 
⠀㜲Ⰰ㔻‹㐬ㄩ 
㠷Ⰰ⠀㜷Ⰰ〻㠵Ⰰ⠀b Společný rozdíl rizika podle Mantel-Haenszelovy metody s 95% intervalem spolehlivosti vypočítaný pomocí
normální aproximace a standardní chyby podle Sato se stratifikací s použitím stratifikačních faktorů podle IRT
skupina.
c Na základě CMH testu stratifikovaného s použitím stratifikačních faktorů podle IRT UNK jsou kombinoványd Míry odpovědi bez příhod jsou odhadnuty podle metody Kaplan-Meier s 95% CI s použitím Greenwoodova
vzorce

Při dodatečném následném sledování ve studii po 30 měsících byla míra odpovědi bez progrese a bez
příhod podle hodnocení zkoušejícího 77,6 % proti 84,9 % za 30 měsíců s odhadovaným celkovým poměrem rizika 0,734
Pacienti s lymfomem marginální zóny Účinnost zanubrutinibu byla hodnocena v otevřeném, multicentrickém, jednoramenném klinickém
hodnocení fáze 2 u 68 pacientů s MZL, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu na bázi
protilátky anti-CD20. Dvacet šest MZL, 12 podáván perorálně v dávce 160 mg dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné
toxicity. Střední věk pacientů byl 70 let prvotní diagnózy byl 61,5 měsíce byl 2 v minulosti léčeno alkylačními látkami; 5,9 % pacientů kmenových buněk. Šedesát tři kritérií Východní skupiny pro spolupráci v onkologii zahájení studie refrakterní onemocnění.
Odpověď nádoru odpovídala luganské klasifikaci z roku 2014 a primárním cílovým parametrem
účinnosti byla celková míra odpovědi na základě posouzení nezávislou hodnoticí komisí Tabulka 5: Výsledky účinnosti u pacientů s MZL podle nezávislé hodnotící komise
Studie BGB-3111-214 ORR CR 26 %
PR 42 %
Střední DoR v měsících DOR míra odpovědi bez příhodb za
24 měsíců, % Medián následného sledování ve studii
v měsících a U dvou pacientů ve studii BGB-3111-214 nebylo možné hodnotit účinnost z důvodu centrálně potvrzené
transformace MZL na difuzní velkobuněčný B-lymfom.
b Míry odpovědi bez příhod jsou odhadnuty podle Kaplanovy-Meierovy metody s 95% CI s použitím
Greenwoodova vzorce.
ORR: ceková míra odpovědi, CR: úplná odpověď, PR: částečná odpověď, DoR: trvání odpovědi, CI: interval
spolehlivosti, NE: nehodnotitelné
Ve studii BGB-3111-214 byl medián doby do odpovědi 2,79 měsíce Po mediánu doby následného sledování ve studii 28,04 měsíce nebylo mediánu trvání odpovědi a odhadovalo se, že celkem 72,9 % příhod za 24 měsíců po počáteční odpovědi.
Celkové míry odpovědi u tří subtypů MZL byly podobné
Pacienti s chronickou lymfocytární leukemií
Účinnost přípravku BRUKINSA u pacientů s CLL byla hodnocena ve dvou randomizovaných
kontrolovaných studiích.

BGB-3111-304: Mezinárodní otevřená randomizovaná studie fáze 3 srovnávající zanubrutinib
s bendamustinem plus rituximabem
BGB-3111-304 je randomizovaná, multicentrická, otevřená, aktivně kontrolovaná studie fáze srovnávající zanubrutinib v monoterapii s bendamustinem v kombinaci s rituximabem u 479 pacientů
s dosud neléčenou CLL bez delece 17p BGB-3111-304 u 110 pacientů s dosud neléčenou CLL s centrálně potvrzenou del
Obě kohorty zahrnovaly pacienty ve věku 65 let nebo starší a také pacienty ve věku 18 až 65 let, kteří
nebyli vhodní pro chemoimunoterapii fludarabinem, cyklofosfamidem a rituximabem
Obecně byly demografické a výchozí charakteristiky mezi ramenem A ≥ 75 let věku 65-75 let pacientů výchozí výkonnostní stav podle ECOG 0 nebo 1 V kohortě 2 ECOG 0 nebo 1.

Obecně byly také podobné demografické a výchozí charakteristiky v ramenu A v kohortě 1 a ramenu C
V kohortě 1 byla randomizace stratifikována podle věku Asii a Tichomoří[ITT]bendamustinem a rituximabem
V kohortě 1 dostávali pacienti v ramenu A zanubrutinib v dávce 160 mg dvakrát denně až do progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. V ramenu B pacienti dostávali bendamustin v dávce
90 mg/m2/den první 2 dny každého cyklu po dobu 6 cyklů a rituximab v dávce 375 mg/m2 pro
cyklus 1 a v dávce 500 mg/m2 pro cykly 2 až 6. Každý léčebný cyklus sestával přibližně ze 28 dnů.
V kohortě 2 onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Pro kohortu 1 bylo primárním cílovým parametrem přežití bez progrese centrální hodnoticí komisí základě hodnocení IRC.

V kohortě 1 byla střední doba sledování PFS 25,0 měsíců 24 měsících byla 85,5 % V kohortě 2 byla střední doba sledování PFS 27,9 měsíce 24 měsících 88,9 % v ramenu se zanubrutinibem 2,89 měsíce 13,9
Výsledky účinnosti pro kohortu 1 jsou uvedeny v tabulce 6. Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS pro
obě ramena v kohortě 1 jsou uvedeny na obrázku 1.

Tabulka 6 Výsledky účinnosti ve studii BGB 3111- Kohorta 1*
Pacienti
bez del
Cílový parametr Zanubrutinib

Bendamustin + rituximab
Přežití bez progrese†
Počet případů, n Progrese onemocnění,
n 27 Úmrtí, n Medián Poměr rizik Hodnota pc < 0,0001
Celková míra odpovědi† %
94,6 %
85,3 %
Celková míra odpovědi CR + CRi + nPR + PR+PR-L, CR: úplná odpověď, CRi: úplná odpověď s neúplným
obnovením krvetvorby, nPR: částečná nodulární odpověď, PR: částečná odpověď, PR-L: částečný odpověď
s lymfocytomem CI: interval spolehlivosti, NE: nelze odhadnout, medián doby sledování PFS byl 25,0 měsíců
* Soubor analýzy ITT.
† Hodnoceno nezávislou centrální hodnoticí komisí.
a Na základě Kaplanova-Meierova odhadu.
b Na základě stratifikovaného Coxova regresního modelu s bendamustinem + rituximabem jako referenční
skupinou.
c Na základě stratifikovaného log-rank testu.

Při aktualizované ad hoc analýze s mediánem sledování 33,5 měsíce pro PFS zůstal PFS hodnocený
zkoušejícím konzistentní s primární analýzou s HR 0,33 v ramenu se zanubrutinibem oproti ramenu s BR. Medián PFS nebyl dosažen u ramena se
zanubrutinibem a činil 39,2 měsíce pro rameno s BR. Po 36 měsících od randomizace se odhadovalo,
že 83,6 % pacientů léčených zanubrutinibem a 55,1 % pacientů s BR je bez progrese a žije. Při
mediánu sledování 35,8 měsíce nebylo u obou ramen dosaženo mediánu OS; odhadovaná míra OS po
36 měsících byla 90,9 % 84,2 až 93,1




Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka PFS hodnoceného IRC v kohortě 1 studie BGB-304

BGB-3111-305: Randomizovaná studie fáze 3 srovnávající zanubrutinib s ibrutinibem u pacientů
s relabujícím/rafrakterním
BGB-3111-305 je randomizovaná, multicentrická, otevřená, aktivně kontrolovaná studie fáze 3. Do
studie bylo zařazeno 652 pacientů s relabujícím nebo refrakterním CLL po alespoň jedné předchozí
systémové léčbě. Pacienti byli randomizováni buď k užívání zanubrutinibu v dávce 160 mg perorálně
dvakrát denně, nebo ibrutinibu v dávce 420 mg perorálně jednou denně a pokračovali až do progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Randomizace byla stratifikována podle věku jiným oblastem než Čínanebo nepřítomná
Obecně byly výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění mezi léčebnými rameny
v souboru analýzy ITT a u prvních 415 randomizovaných pacientů vyvážené.

V souboru analýzy ITT byl střední věk 67,0 let v ramenu se zanubrutinibem a 68,0 let v ramenu
s ibrutinibem. Většina pacientů v obou ramenech měla výkonnostní stav a výchozí charakteristiky byly pozorovány u prvních 415 randomizovaných pacientů. Medián počtu
předchozích linií systémové terapie je 1,0 v ramenu se zanubrutinibem s ibrutinibem pacientů.

Pacienti v minulosti léčení inhibitorem BTK byli ze studie 305 vyloučeni a pro zanubrutinib po
předchozí léčbě inhibitorem BCL 2 jsou k dispozici omezené údaje.

Z celkového počtu 652 pacientů bylo 327 přiřazeno k léčbě zanubrutinibem v monoterapii, 325 k léčbě
ibrutinibem v monoterapii. Hodnocení účinnosti je založeno na předem specifikované průběžné
analýze prvních 415 randomizovaných pacientů z ITT populace. Z nich bylo 207 randomizováno
MěsíceCenzorováno
Pravděpodobnost přežití bez progrese
 
k léčbě zanubrutinibem v monoterapii, 208 k léčbě ibrutinibem v monoterapii. Výsledky účinnosti
uvádí Tabulka 7.

Primárním cílovým parametrem byla celková míra odpovědi odpověď nebo lepší
Při předem specifikované průběžné analýze ORR u prvních 415 randomizovaných pacientů prokázal
zanubrutinib neinferioritu ibrutinibu pro protokolem specifikovaný primární cílový parametr ORR hodnocený zkoušejícím.
Odpověď stanovená IRC také prokázala neinferioritu zanubrutinibu vůči ibrutinibu p < 0,000 171,1 %ORR stanovená IRC byla také významně vyšší v ramenu se zanubrutinibem ve srovnání s ramenem
s ibrutinibem, což prokazuje superioritu
Tabulka 7: Výsledky účinnosti ve studii BGB-3111-305 415 randomizovaných pacientůparametr definovaný v protokolu Hodnoceno zkoušejícím
definovaný v protokoluHodnoceno IRC
Cílový parametr Zanubrutinib
Ibrutinib
Zanubrutinib
Ibrutinib
Celková míra odpovědi
n
162
130
158
134 Míra odpovědi95% CI Neinferioritab 1stranná hodnota p < 0,000 1 1straná hodnota p < 0,000 Superioritac 2stranná hodnota p 0,000 6 2stranná hodnota p 0,012 Délka odpovědi:搀 
12měsíční míra bez příhod
% 89.77.9
90.78.Celková míra odpovědi CR + CRi + nPR + PR, CR: úplná odpověď, CRi: úplná odpověď s neúplným
obnovením krvetvorby, nPR: částečná nodulární odpověď, PR: částečná odpověď, CI: interval spolehlivosti
Střední doba trvání odpovědi hodnocené zkoušejícím nebylo v průběžné analýze dosaženo v ramenu se
zanubrutinibem, střední doba sledování ve studii byla 15,31 měsíce zanubrutinibem a 15,43 měsíce § Testování hypotézy o noninferioritě celkové míře odpovědi ORR v průběžné analýze je založeno na prvních
415 randomizovaných pacientech pouze s 1strannou hladinou významnosti 0,005.
a Míra odpovědi: odhadovaný poměr celkové míry odpovědi v ramenu se zanubrutinibem dělený poměrem
v ramenu s ibrutinibem.
b Stratifikovaný test proti poměru nulové odezvy 0,855 8.
c Stratifikovaný Cochranův-Mantelův-Haenszelův test.
d Na základě Kaplanova-Meierova odhadu.

Střední doba odpovědi hodnocená zkoušejícím při průběžné analýze ORR u prvních
415 randomizovaných pacientů byla 5,59 měsíce a 5,65 měsíce odpovídající analýze ORR u všech 652 randomizovaných pacientů se střední doba odpovědi nezměnila
hodnocení IRC v ramenu se zanubrutinibem a ibrutinibem
U pacientů s mutací delzkoušejícím 83,3 % 79,2 % 79,8; 16 z 26 pacientů652 randomizovaných pacientů byla ORR hodnocená zkoušejícím 86,7 % 45 pacientů s mutací del28 z 50 pacientů s mutací del86,7 % a 64,0 %
V předem specifikovaném čase závěrečné analýzy PFS bylo zařazeno celkem 652 pacientů. Medián doby sledování PFS byl 28,1 měsíce podle hodnocení
zkoušejícího a 30,7 měsíce podle hodnocení IRC. Na základě hodnocení zkoušejícím i IRC
prokázal zanubrutinib superioritu PFS oproti ibrutinibu. Výsledky účinnosti pro PFS jsou
uvedeny v tabulce 8 a Kaplanův-Meierův graf pro PFS podle hodnocení IRC je uveden na
obrázku 2.

Tabulka 8: Výsledky účinnosti ve studii BGB-3111-305 analýza PFS u všech 652 randomizovaných pacientů Hodnoceno zkoušejícím Hodnoceno nezávisle*
Cílový parametr Zanubrutinib
Ibrutinib
Zanubrutinib
Ibrutinib
Přežití bez progrese
Příhody, n Poměr rizika 2stranná hodnota pb 0,0024 0,a Na základě stratifikovaného Coxova regresního modelu s ibrutinibem jako referenční skupinou.
b Na základě stratifikovaného log-rank testu.

Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého centrálního
hodnocení Pravděpodobnost přežití bez progrese

Cenzorováno
Měsíců od randomizaceU pacientů s mutací delzkoušejícího 0,53 Obrázek 3: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého centrálního
hodnocení u pacientů s mutací del2022Při odhadovaném mediánu sledování 32,8 měsíce nebylo dosaženo mediánu celkového přežití
v žádném z ramen, přičemž příhoda se objevila u 17 % pacientů.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem BRUKINSA u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu lymfoplazmocytického
lymfomu a zralých novotvarů B-buněk