Brinavess Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčba srdce, jiná antiarytmika třídy I a III, ATC kód: C01BG11.

Mechanismus účinku

Vernakalant je antiarytmikum, které působí převážně v síních tak, že prodlužuje refrakternost síní a
zpomaluje vedení vzruchu v závislosti na rychlosti jeho vedení. Má se za to, že tyto antifibrilační
účinky na refrakternost a vedení potlačují reentry vzruchu, přičemž jsou v síních během fibrilace síní
potencovány. Má se za to, že relativní selektivita vernakalantu vůči síňové refrakternosti v porovnání s
komorovou refrakterností je výsledkem blokády proudů regulovaných iontovými kanály, které
vznikají v síních, nikoli však v komorách, stejně jako jedinečným elektrofyziologickým stavem
fibrilujících síní. Byla však dokumentována blokáda kationtových proudů, včetně kanálů hERG a
srdečních napěťově řízených sodíkových kanálů, které jsou přítomny v komorách.

Farmakodynamické účinky

V preklinických studiích blokuje vernakalant proudy ve všech fázích síňového akčního potenciálu,
včetně draslíkových proudů, které vznikají specificky v síních vyrovnávací draslíkový proud a na acetylcholinu závislý draslíkový proudsodíkových kanálů závislá na frekvenci a napětí dále koncentruje účinek léčivého přípravku na rychle
se aktivující a částečně depolarizovanou tkáň síní spíše než na normálně polarizovanou komoru
tepající v pomalejším rytmu. Navíc schopnost vernakalantu blokovat pozdní složku sodíkového
proudu omezuje účinky na repolarizaci komor indukovanou blokádou draslíkových proudů v komoře.
Cílené účinky na tkáň síní spojené s blokádou pozdního sodíkového proudu naznačují, že vernakalant
má nízký proarytmický potenciál. Celkově kombinace účinků vernakalantu na srdeční draslíkové
a sodíkové proudy vede k podstatným antiarytmickým účinkům, které se soustředí hlavně v síních.

V elektrofyziologické studii na pacientech vernakalant významně prodlužoval efektivní refrakterní
periody síní, a to způsobem závislým na dávce, což nebylo spojeno s významným prodloužením
efektivní refrakterní periody komor. Napříč populací fáze 3 došlo u pacientů léčených vernakalantem
v porovnání s placebem k prodloužení QT korigovaného dle srdečního tepu korekce, QTcF90 minut po zahájení infuze se tento rozdíl snížil na 8,1 ms.

Klinická účinnost a bezpečnost

Uspořádání klinických studií: klinický účinek vernakalantu při léčení pacientů s fibrilací síní byl
hodnocen ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích ACT II a ACT IIIstudií ACT II a ACT III byli zahrnuti někteří pacienti s typickým flutterem síní, přičemž nebylo

zjištěno, že by vernakalant byl při konverzi flutteru síní účinný. V klinických hodnoceních byla
potřeba antikoagulace před podáním vernakalantu vyhodnocena podle klinické praxe ošetřujícího
lékaře. Při fibrilaci síní trvající méně než 48 hodin byla umožněna okamžitá kardioverze. Při fibrilaci
síní trvající déle než 48 hodin byla vyžadována antikoagulace podle terapeutických pokynů.

Studie ACT I a ACT III hodnotily účinky vernakalantu při léčení pacientů s fibrilací síní trvající
> 3 hodiny, ale ne více než 45 dní. Studie ACT II hodnotila účinky vernakalantu na pacienty, u
kterých se po zavedení koronárního bypassu síní trvající < 3 dny AVRO hodnotila účinky vernakalantu v porovnání s intravenózním amiodaronem u pacientů
s nedávným vznikem fibrilace síní 10minutová infuze 3,0 mg/kg přípravku BRINAVESS 15minutovou dobou pozorování. Pokud měl pacient na konci 15minutové doby pozorování fibrilaci
síní nebo flutter síní, byla mu podána druhá 10minutová infuze 2,0 mg/kg přípravku BRINAVESS
na sinusový rytmus do 90 minut. Pacienti, kteří na léčbu nereagovali, byli ošetřeni standardními
metodami.

Účinnost u pacientů s přetrvávající fibrilací síní, Primárním kritériem účinnosti byl podíl subjektů hodnocení s krátkým trváním fibrilace síní až 7 dníminimálně 1 minuty během 90 minut od první expozice hodnocenému léčivu. Účinnost byla
hodnocena na celkem 390 hemodynamicky stabilních dospělých pacientech s krátkým trváním
fibrilace síní včetně pacientů s hypertenzí srdečních chlopní vernakalantem v porovnání s placebem účinně konvergovala fibrilace síní na sinusový rytmus tabulka 2do konverze 10 minut od začátku první infuzeDávkovacím doporučením pro vernakalant je titrační léčba se dvěma možnými dávkovacími kroky.
V uskutečněných klinických hodnoceních nelze aditivní účinek druhé dávky, pokud nějaký je,
nezávisle vyhodnotit.

Tabulka 2: Konverze fibrilace síní na sinusový rytmus ve studiích ACT I a ACT III
Trvání
fibrilace síní
ACT I ACT III
Přípravek
BRINAVESS
Placebo Hodnota p
†
Přípravek
BRINAVESS
Placebo Hodnota p†
> 3 hodiny až
 7 dní

Bylo prokázáno, že vernakalant poskytuje úlevu od symptomů fibrilace síní konverzí na sinusový
rytmus.

S ohledem na věk, pohlaví, užívání léčivých přípravků kontrolujících srdeční tep, užívání antiarytmik,
užívání warfarinu, anamnézu ischemické choroby srdeční, poruchu funkce ledvin nebo expresi
enzymu 2D6 cytochromu P450 nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.

Léčba vernakalantem neměla vliv na míru odpovědi na elektrokardioverzi nebo joulů potřebných k úspěšné kardioverzipodání hodnoceného léčivého přípravku.

Konverze fibrilace síní u pacientů s fibrilací síní delšího trvání druhotné kritérium hodnocení na celkem 185 pacientech nevykázala statisticky významné rozdíly
mezi vernakalantem a placebem.

Účinnost u pacientů, u kterých došlo k fibrilaci síní po zákroku na srdci Účinnost byla hodnocena na pacientech s fibrilací síní po chirurgickém zákroku na srdci ve studii

ACT II, což byla studie fáze 3, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, s paralelní skupinou
objevila v rozmezí 24 hodin až 7 dní po zavedení koronárního bypassu a/nebo zákroku na chlopních.
Léčba vernakalantem účinně konvergovala fibrilaci síní na sinusový rytmus 14,0 % placebo; hodnota p = 0,0001
Účinnost v porovnání s amiodaronem Vernakalant byl hodnocen na 116 pacientech s fibrilací síní s hypertenzí a městnavým srdečním selháním Ve studii AVRO byla infuze amiodaronu podávána po dobu 2 hodin mg/kg, následovaná 1 hodinou udržovací infuze 50 mgpacientů, u kterých se dosáhlo sinusového rytmu 90 minut po zahájení léčby, což omezuje závěry
na účinky pozorované v tomto časovém okně. Léčba vernakalantem vedla ke konverzi u 51,7 %
pacientů na sinusový rytmus v porovnání s 5,2 % u amiodaronu, to vedlo v porovnání s amiodaronem
k významně rychlejší konverzi z fibrilace síní na sinusový rytmus během prvních 90 minut

Účinnost v postmarketingové observační studie
V poregistrační bezpečnostní studii SPECTRUM, která zahrnovala 1 778 pacientů s 2 009 epizodami
léčby přípravkem BRINAVESS, byla účinnost hodnocena jako podíl pacientů, u kterých došlo ke
konverzi na sinusový rytmus po dobu alespoň jedné vyjma pacientů, kteří podstoupili elektrickou kardioverzi nebo jim byla podána intravenózní
antiarytmika třídy I / III pro kardioverzi v 90minutovém období. U těchto pacientů byl přípravek
BRINAVESS celkově účinný u 70,2 % pacientů, kteří, podle posouzení investigátora, byli převedeni na SR, byla 12 minut a ve většině
léčebných epizod SPECTRUM ve srovnání se studiemi klinické fáze 3 trvání indexu fibrilace síní
Pokud jsou pacienti, kteří podstoupili elektrickou kardioverzi nebo jim byla podána intravenózní
antiarytmika nebo propafenon /flecainid perorálně do 90 minut od začátku infúze, považováni za
selhání léčby stejně jako pacienti, u kterých nedošlo ke konverzi na jednu minutu během 90 minut,
míra konverze u 2 009 pacientů, kteří obdrželi přípravek BRINAVESS, byla 67,3 % stratifikaci analýzy podle terapeutické indikace srdce
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s vernakalantem u všech podskupin pediatrické populace ohledně fibrilace síní dětí viz bod 4.2