Bortezomib fresenius kabi Pro děti, pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí do 18 let nebyla stanovena současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg je určen pouze pro intravenózní podání.

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání.

Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání.

Bortezomib se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg je určen pouze pro intravenózní podání.
Rekonstituovaný roztok se podává jako 3–5sekundový bolus intravenózní injekcí periferním nebo
centrálním intravenózním katetrem s následným výplachem injekčním roztokem chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml alespoň 72 hodin.

Pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání
naleznete v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.

Pokud se bortezomib podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, další kontraindikace naleznete
v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se bortezomib podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba před zahájením léčby
bortezomibem prostudovat informace o těchto přípravcích v příslušném souhrnu údajů o přípravku.
Pokud je podáván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornosti těhotenským testům a požadavkům
na zabránění těhotenství
Intratekální podání
Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k úmrtím. Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg
je určen pouze pro intravenózní podání, zatímco Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 a 3,5 mg jsou určeny
pro intravenózní nebo subkutánní podání. Bortezomib se nesmí podávat intratekálně.

Gastrointestinální toxicita
Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a
zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu pečlivě sledováni.

Hematologická toxicita
Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickou toxicitou neutropenií a anemiíbortezomibem, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených
bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem CAPtrombocytů byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu
vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní hodnota
průměrného počtu trombocytů činila ve studiích léčby mnohočetného myelomu jediným léčivem
přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %. U
pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem trombocytů před
zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu trombocytů < 75 000/μl, 90 % z 21 pacientů mělo během
studie počet ≤ 25 000/μl, včetně 14 % < 10 000/μl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů >
75 000/μl, pouze 14 % z 309 pacientů mělo během studie počet trombocytů ≤ 25 000/μl.

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk vinkristin a prednison [R-CHOP]vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou incidenci krvácivých příhod
všech stupňů vyššího transfuzi trombocytů 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve skupině R-CHOP.

V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto
je před každou aplikací bortezomibu nutno stanovit počet trombocytů. Pokud je počet trombocytů < 000/μl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet trombocytů ≤ 000/μl, léčba bortezomibem má být zastavena posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně těžké až až těžké trombocytopenie s rizikovými
faktory krvácení.

V průběhu léčby bortezomibem musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně

10
počtu trombocytů. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi trombocytů bod 4.2
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi
cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší
11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty.
Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v
rameni BR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi
infekcemi, je nutno u nich sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit. Faktory
stimulující granulocytární kolonie lze podávat při hematologické toxicitě podle místní standardní
praxe. Profylaktické použití faktorů stimulujících granulocytární kolonie má být zváženo v případě
opakovaných odkladů v cyklu dávkování
Reaktivace viru herpes zoster
U pacientů léčených bortezomibem se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů s
dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster častější
ve skupině pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison ve srovnání s kombinací
melfalan + prednison U pacientů s lymfomem z plášťových buněk 6,7 % v rameni BR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP
Reaktivace a infekce virem hepatitidy B Pokud se v kombinaci s bortezomibem používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí
HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s
hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a bortezomibem a po ní
pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit antivirovou
profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie U pacientů léčených bortezomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John
Cunninghamovým virem s diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML
byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno v
pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických
příznaků nebo známek, které mohou ukazovat na PML, jako součást diferenciální diagnostiky
problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a
zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu bortezomibem ukončete.

Periferní neuropatie
Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně
senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou
senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje na počátku léčby a
dosahuje vrcholu během 5. cyklu.

Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit
pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno
neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky nebo režimu podávání bortezomibu 4.2
U pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou
spojeny s neuropatií neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým vyšetřením, případně příslušné snížení dávky nebo
ukončení léčby.

K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem,

11
by kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní
neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

Epileptické záchvaty
Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie. U
pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze
Léčba bortezomibem je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích
účinků je lehkého až středně těžkého charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby. U pacientů,
u kterých se během léčby nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem. U většiny pacientů bylo nutné
ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily synkopy.
Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně nesouvisela.
Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie.
Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní
onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě
pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo u
dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Léčba ortostatické/posturální
hypotenze může zahrnovat úpravu dávkování antihypertenzních léků, rehydrataci nebo podání
mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti mají být informováni o tom, že v případě
výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní,
rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit epileptickými záchvaty, hypertenzí,
bolestí hlavy, letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro
potvrzení diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance pacientů, u kterých se objeví PRES, má být léčba bortezomibem ukončena.

Srdeční selhání
V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního
selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro příznaky a
známky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního
onemocnění nebo se stávajícím srdečním onemocněním mají být pečlivě sledováni.

Elektrokardiografické vyšetření
V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla
stanovena.

Plicní poruchy
U pacientů léčených bortezomibem onemocnění neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a
syndrom akutní respirační tísně Některé z těchto příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické
vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.

Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků neprodleně stanovena diagnóza a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby
bortezomibem je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.

Dva pacienti denakutní myeloidní leukemie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento
zvláštní léčebný režim za současného podávání vysoké dávky cytarabinu 24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje.


12
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty s
poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat
Porucha funkce jater
Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami
bortezomibu a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity
Jaterní nežádoucí účinky
U pacientů, kterým byl podáván bortezomib současně s dalšími léčivými přípravky, a kteří byli ve
vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním
nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto změny
mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní
Syndrom nádorového rozpadu
Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické
buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového
rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou
zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současné podávání některých léčivých přípravků
Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pečlivě sledováni.
Při kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 je zapotřebí postupovat opatrně bod 4.5
U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům
má být věnována zvýšená pozornost
Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy
Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako
např. sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou
závažné nežádoucí účinky, bortezomib je třeba vysadit.