Bortezomib fresenius kabi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XG01.

Mechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu
podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový
komplex, který odbourává ubikvitované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje
nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř
buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační
kaskádu uvnitř buněk, což nakonec vede k odumření nádorových buněk.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 μM bortezomib neinhibuje žádný
ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro
proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a
bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice
proteazomu bortezomibem je reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které
zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného
cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho
aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a
tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s
mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové

23
buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální.
Bortezomib snižuje růst nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinických
testech včetně mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitro, ex-vivo a na zvířecích modelech s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje
diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány u
pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě bortezomibem.

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem
Prospektivní mezinárodní randomizovaná u 682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným
myelomem při podání bortezomibu prednisonem zlepšení času do progrese nepřijatelné toxicity. Medián věku pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a
medián výkonnostního stavu podle Karnofského byl 80. Pacienti měli myelom s produkcí
IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l a
středním počtem trombocytů 221,5x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu ≤ ml/min V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby
do progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba B+M+P. Medián doby dalšího
sledování byl 16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu doby dalšího
sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky významný přínos u přežití ve skupině B+M+P 0,695; p = 0,00043přežití pro skupinu léčenou B+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině M+P.
Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA
Cílový parametr účinnosti B+M+P
n=M+P
n=Doba do progrese
Příhody n
101
152 Mediána 15,0 měsíce
Poměr rizikab
0,hodnota pc 0,Přežití bez progrese
Příhody n
135
190 Mediána 14,0 měsíce
Poměr rizikab
0,hodnota pc 0,Celkové přežití*
Příhody
176
211 Mediána
56,4 měsíce
43,1 měsíce
Poměr rizikab
0,hodnota pc 0,Výskyt odpovědi n=337 n=
24
Cílový parametr účinnosti B+M+P
n=M+P
n=populacee n=CRf n PRf n nCR n hodnota pd < 10-Snížení sérového M-proteinu
populaceg n=n=336 n=≥90% n Doba do první odpovědi u CR+PR

Medián 1,4 měsíce 4,2 měsíce
Mediána trvání odpovědi

CRf 24,0 měsíce 12,8 měsíce
CR+PRf 19,9 měsíce 13,1 měsíce
Doba do další léčby
Příhody n
224
260 Mediána
27,0 měsíce
19,2 měsíce
Poměr rizikab
0,hodnota pc < 0,a Odhad podle Kaplan-Meiera.
b Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační
faktory: β2-mikroglobulin, albumin a území. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP
c Hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: βmikroglobulin, albumin a území
d Hodnota p pro výskyt odpovědi přizpůsobeného pro stratifikační faktory
e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria
g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
* Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce
CI = interval spolehlivosti

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk
K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími
cytostatiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III MMY-3010transplantací kmenových buněk.

Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů
podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce
rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny s
BDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly.

25
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR+nCR po indukci. Statisticky
významný rozdíl odpovědí kombinaci s dexamethasonem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi
progrese12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-Cílové parametry BDx VDDx OR; 95% CI; hodnota pa
IFM-2005-01 n=240
RR *CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR
%
14,6 77,1
6,2 60,7
2,58 CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR
%
37,5 79,6
23,1 74,4
1,98 RR=výskyt odpovědi; B = bortezomib; BDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin,
dexamethason; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; OR = odds ratio
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované
tabulky; p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.
b Výskyt odpovědi po druhé transplantaci u subjektů, které podstoupily druhou transplantaci BDx skupiny a 52/242 [21 %] u skupiny VDDxPoznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující B.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a
dexamethasonem skupině s BTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu dne 28dále na 200 mg denněJednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 s BTDx a 78 charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině s
BTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 %
byli muži. Ve skupině s BTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví
oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24,0 týdnů a medián počtu přijatých
léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci
bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry
účinnosti zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY Cílové parametry BTDx TDx OR; 95% CI; P
hodnotaa
MMY-3010 n=130
*RR CR+nCR

CR+nCR+PR
%
49,2
84,6
17,3
61,4
4,63 3,46
26
*RR CR+nCR
CR+nCR+PR
%
55,4 77,7
34,6 56,7
2,34 2,66 CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=záměr léčit RR =
poměr odpovědí; BTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR =
částečná odpověď, OR = odds ratio
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované
tabulky; p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující bortezomib.

Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem
Bezpečnost a účinnost bortezomibu studiích při doporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III dexamethason podstoupili 1–3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů s
relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby,
a u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.

Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně
prodloužila přežití a významně zvýšila výskyt odpovědi ve srovnání s léčbou dexamethasonem tabulka 14předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s
dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba
bortezomibem bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání
dalšího sledování nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové
přežití významně delší a výskyt odpovědi na léčbu byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří
dostávali bortezomib.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny βmikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti odpovědi
U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou
komisí podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně Transplant Groupměsícůpacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí byl
nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí léčby, byl výskyt
odpovědi 32 % 31 %
Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III Fáze III Fáze III Fáze III Fáze II
Všichni pacienti 1 předchozí léčba > 1 předchozí léčba ≥ předchozí
léčby
Události závislé
na čase
B
n=333a
Dex
n=336a
B
n=132a
Dex
n=119a
B
n=200a
Dex
n=217a
B
n=202a
TTP, dny
[95% CI]
189b
[148, 211]
106b
[86, 128]
212d
[188, 267]
169d
[105, 191]
148b
[129, 192]
87b
[84, 107]
[154, 281]
přežití 1 rok, %

27
[95% CI] 80d
[74, 85]
66d
[59, 72]
89d
[82, 95]
72d
[62, 83]
[64, 82]
[53, 71]

Nejlepší odpověď
B
n=315c
Dex
n=312c
B
n=Dex
n=B
n=Dex
n=B
n=CR 20 CR+nCR 41 CR+nCR+PR 121 CR+nCR+PR+MR 146 Medián trvání
Dny 242 Doba do
odpovědi
CR+PR 43 43 44 46 41 27 38*
a populace se záměrem léčení b hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou
anamnézu p < 0,c reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku
sledovaného léčivého přípravku
d hodnota p z Cochranova-Mantelova-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační
faktory; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
* CR+PR+MR **CR=CR, NA= neuplatňuje se, NE= nestanoveno
TTP- doba do progrese
CI= interval spolehlivosti
B = bortezomib; Dex = dexamethason
CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď
PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď

Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě
bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval,
pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální léčebné odpovědi,
přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem hodnotitelných pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 %
pacientů [MR
Kombinovaná léčba bortezomibem s pegylovaným liposomálním doxorubicinem 3001Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními
skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala
bezpečnost a účinnost bortezomibu v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem a
monoterapie bortezomibem u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu
předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR použití kritérií EBMT Na základě předběžné analýzy definované protokolem k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala
snížení rizika TTP o 45 % bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě
pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií
bortezomibem plus pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny
před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem.
Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala
významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců 36,5 měsíců37,1 měsícůdoxorubicinem.

28

Kombinovaná léčba bortezomibem s dexamethasonem
Za nepřítomnosti jakéhokoli přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s
dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání
výsledků z nerandomizovaného ramene s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem klinické hodnocení fáze II, MMY-2045randomizovaných klinických hodnocení fáze III stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody.
Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů
v léčebné skupině skupině subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za
použití nerandomizovaných dat.
Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR
[poměr rizik] 0,511; 95 % CI 0,309-0,845; p = 0,008p = 0,001bortezomibem.

Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu
bortezomibem.
Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby bortezomibem. Sto třicet pacientů mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim obsahující
bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě byla
zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m2 37kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s
bortezomibem až 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason v průběhu
opakovaných cyklů léčby bortezomibem. Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená
odpověď na opakovanou léčbu podle hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší odpověď na opakovanou léčbu u 130 pacientů byla 38,5 %
Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost
kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu
II, III nebo IVklidové období bylo mezi 12. a 21. dnemléčebného cyklu bortezomibem. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva
další cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na
hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu
do progrese nemoci trvání odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy:
medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo
pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových
buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu Index - IPInásledného sledování obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině BR-
CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou skupinách

29
léčbu dokončila, 80 % ve skupině BR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky účinnosti jsou
uvedeny v tabulce 15:



Tabulka 15: Výsledky účinnosti ze studie LYM-Cílový parametr
účinnosti
BR-CAP R-CHOP

n: všichni zařazení
pacienti
243 Přežití bez progrese nemoci Příhody n hodnota pd < 0,Mediánc 24,7 Výskyt odpovědi
n: pacienti s
hodnotitelnou
odpovědí
229
Celková úplná odpověď
122 hodnota pg=0,Celková radiologická
odpověď
211 hodnota pg=0,a Na základě vyhodnocení nezávislou hodnotící komisí b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního
prognostického indexu a stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu BR-CAP.
c Na základě Kaplanova-Meierova odhadu funkce přežití.
d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia
choroby.
e Použil se Mantelův-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle
mezinárodního prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
g Hodnota p z Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým
indexem a stadiem choroby jako stratifikačními faktory.
h Zahrnuje všechny radiologické CR+CRu+PR, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z
kostní dřeně a LDH. CR = úplná odpověď; CRu = nepotvrzená úplná odpověď; PR = částečná odpověď; CI =
interval spolehlivosti, HR = poměr rizik; OR = Odds Ratio; ITT záměr léčit

Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BR-CAP a 16,1 měsíců ve
skupině R-CHOP prospěch skupiny léčené BR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP úplné odpovědi byl ve skupině BR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 měsíců.
Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině BR-CAP 15,1 měsice ve skupině R-CHOPprovedena konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině
léčené BR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP Pozorovaný konečný medián rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl
35 měsíců.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost
bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla

30
zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomib nezhoršoval poškození cílových orgánů ledvin a jatertýden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď proteinjednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom z
plášťových buněk
Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku,
prováděné skupinou Children ́s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním
boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů
s lymfoidními malignitami ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]byl podáván ve 3 blocích. Bortezomib byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo
případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.

Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu měsíců od stanovení diagnózy případů celkového přežití byl 44 % od stanovení diagnózy přežití bez onemocnění byl 73 % buněčou ALL onemocnění byl 67 %
Bylo přijato 140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let
pacientů s pre B ALL, nebyla ve skupině léčené pouze touto základní chemoterapií pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Následující nežádoucí účinky pozorovány v této studii s vyšší incidencí v léčbném režimu s bortezomibem ve srovnání s historickou
kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie senozorická neuropatie studii nebyly k dispozici žádné údaje týkající se možných následků nebo míry rozlišení periferní
neuropatie. Vyšší incidence byla také zaznamenána v některých blocích s infekcí se stupněm ≥ 3 pro
neutropenii