Bonaxon Pro děti, pediatrická populace

Přípravek Bonaxon se nedoporučuje pro použití u dětí a dospívajících mladších 18 let. Tento léčivý
přípravek je určen pro dospělé pacienty. Pro děti a dospívající starší 10 let použijte registrované
přípravky s obsahem fingolimodu 0,25 mg nebo 0,5 mg od jiných držitelů rozhodnutí o registraci.

Způsob podání
Perorální podání
Přípravek Bonaxon může být užíván s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).
Tvrdé tobolky je nutné vždy polykat neporušené, bez otevření.

4.3 Kontraindikace

- Syndrom imunodeficience.
- Pacienti se zvýšeným rizikem oportunních infekcí, včetně pacientů se sníženou imunitou
(včetně těch, kteří jsou v současné době na imunosupresivní léčbě nebo pacientů s imunitou
oslabenou předchozími terapiemi).
- Závažné aktivní infekce, aktivní chronické infekce (hepatitida, tuberkulóza).
- Aktivní maligní onemocnění.
- Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třída C).
- Pacienti, kteří měli během předchozích 6 měsíců infarkt myokardu (IM), nestabilní anginu
pectoris, cévní mozkovou příhodu/tranzitorní ischemickou ataku (TIA), dekompenzované
srdeční selhání (vyžadujícím hospitalizaci), nebo srdeční selhání třídy III/IV dle New York
Heart Association (NYHA), (viz bod 4.4).
- Pacienti se závažnou srdeční arytmií vyžadující léčbu antiarytmiky třídy Ia nebo III (viz bod
4.4).
- Pacienti s atrioventrikulárním (AV) blokem druhého stupně typu Mobitz II nebo AV blokem
třetího stupně, sick-sinus syndromem, pokud nemají zavedený kardiostimulátor (viz bod 4.4).
- Pacienti s výchozí hodnotou QTc intervalu ≥500 ms (viz bod 4.4).
- Během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz body
4.4 a 4.6).
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bradyarytmie
Stránka 3 z Zahájení léčby fingolimodem vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také spojeno
se zpomalením atrioventrikulárního převodu, včetně výskytu izolovaných hlášení o přechodném
spontánně se upravujícím kompletním AV bloku (viz body 4.8 a 5.1).

Pokles srdeční frekvence po první dávce začíná během jedné hodiny a je nejvyšší během 6 hodin.
Tento efekt po podání dávky přetrvává v následujících dnech, i když je obvykle mírnější a obvykle
odezní během následujících týdnů. Při pokračujícím podávání se průměrná srdeční frekvence vrací
k výchozím hodnotám do jednoho měsíce. Nicméně u některých pacientů se srdeční frekvence nemusí
do konce prvního měsíce vrátit k výchozím hodnotám. Abnormality převodního systému byly typicky
přechodné a asymptomatické. Většinou nevyžadovaly léčbu a upravily se během prvních 24 hodin
léčby. Pokud je to nezbytné, lze pokles srdeční frekvence indukovaný fingolimodem zvrátit atropinem
nebo isoprenalinem podaným parenterálně.

Všichni pacienti musí mít provedeno EKG vyšetření a mít změřen krevní tlak před a 6 hodin po
podání první dávky fingolimodu. Všichni pacienti musí být monitorováni po dobu 6 hodin s ohledem
na subjektivní a objektivní příznaky bradykardie, s měřením srdeční frekvence a krevního tlaku
každou hodinu. Během těchto 6 hodin je doporučeno kontinuální monitorování EKG (v reálném čase).

Pokud se objeví příznaky bradyarytmie po podání dávky, má být zahájena odpovídající léčba dle
potřeby a pacient má být monitorován do doby, než příznaky odezní. Pokud by pacient během
monitorování po první dávce vyžadoval farmakologickou intervenci, je nutné zajistit monitorování
přes noc ve zdravotnickém zařízení a je nutno po podání druhé dávky fingolimodu opakovat
monitorování jako po podání první dávky.

Pokud je po 6 hodinách srdeční frekvence nejnižší od podání první dávky (což naznačuje, že se
maximální farmakodynamický efekt na srdce nemusel dosud projevit), monitorování je nutné
prodloužit nejméně o 2 hodiny a do doby, dokud se srdeční frekvence opět nezvýší. Navíc, pokud je
po 6 hodinách srdeční frekvence nižší než 45 tepů za minutu u dospělých pacientů, nižší než 55 tepů
za minutu u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších, nebo nižší než 60 tepů za minutu u
pediatrických pacientů ve věku 10-12 let, nebo pokud EKG ukazuje nový výskyt AV bloku druhého
nebo vyššího stupně nebo pokud je QTc interval ≥500 ms, je nutné prodloužené monitorování
(nejméně monitoring přes noc) do úpravy nálezu. Prodloužené monitorování (nejméně monitoring přes
noc) je rovněž nezbytné, pokud se v kteroukoliv dobu objeví AV blok třetího stupně.

Účinky na srdeční frekvenci a atrioventrikulární vedení se mohou znovu objevit při znovuzahájení
léčby fingolimodem v závislosti na délce přerušení a době od zahájení léčby. Je doporučeno totéž
monitorování jako po podání první dávky při zahájení léčby, pokud je léčba přerušena (viz bod 4.2).

U dospělých pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny velmi vzácné případy inverze vlny T.
V případě inverze vlny T se musí předepisující lékař ujistit, že pacient nemá současně známky nebo
příznaky ischemie myokardu. Pokud je podezření na ischemii myokardu, doporučuje se konzultace
s kardiologem.

S ohledem na riziko závažných poruch rytmu nebo významnou bradykardii nesmí fingolimod užívat
pacienti se sino-atriálním srdečním blokem, se symptomatickou bradykardií, rekurentní synkopou
nebo srdeční zástavou v anamnéze nebo pacienti s významným prodloužením QT intervalu (QTc
>470 ms [dospělé ženy], QTc >460 ms [děti ženského pohlaví] nebo >450 ms [dospělí a děti
mužského pohlaví]), dekompenzovanou hypertenzí nebo závažnou spánkovou apnoe (viz též bod 4.3).
U těchto pacientů lze uvažovat o léčbě fingolimodem pouze tehdy, pokud předpokládaný prospěch
vyváží možná rizika a je před zahájením léčby vyžádána konzultace s kardiologem kvůli určení
nejvhodnějšího způsobu monitorování. Při zahájení léčby se doporučuje přinejmenším prodloužené
monitorování přes noc (viz též bod 4.5).

Stránka 4 z Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s arytmiemi vyžadujícími léčbu antiarytmiky třídy Ia (např.
chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol). Antiarytmika tříd Ia a III jsou spojena
s případy torsade de pointes u pacientů s bradykardií (viz bod 4.3).

Existují pouze omezené zkušenosti s podáváním fingolimodu u pacientů současně léčených
betablokátory, blokátory vápníkových kanálů, snižujícími srdeční frekvenci (např. verapamil nebo
diltiazem) nebo jinými látkami, které mohou snižovat srdeční frekvenci (např. ivabradin, digoxin,
anticholinesterázy nebo pilokarpin). Protože je zahájení léčby fingolimodem též spojováno se
zpomalením srdeční akce (viz též bod 4.8 Bradyarytmie), současné podání těchto látek při zahájení
léčby může být spojeno se závažnou bradykardií a srdečním blokem. Kvůli možným aditivním
účinkům na srdeční frekvenci nesmí být léčba přípravkem Bonaxon zahájena u pacientů, kteří jsou již
léčeni těmito látkami (viz též bod 4.5). U těchto pacientů lze uvažovat o léčbě přípravkem Bonaxon
pouze tehdy, pokud předpokládaný prospěch vyváží možná rizika. Pokud se uvažuje o léčbě
přípravkem Bonaxon, je před zahájením léčby nutná konzultace s kardiologem ohledně převedení na
přípravky nezpomalující srdeční akci. Pokud léčbu zpomalující srdeční akci nelze vysadit, je nezbytná
konzultace s kardiologem kvůli určení vhodného způsobu monitorování po podání první dávky,
doporučuje se přinejmenším prodloužené monitorování přes noc (viz také bod 4.5).

QT interval
V podrobné studii ovlivnění QT intervalu fingolimodem v dávkách 1,25 mg nebo 2,5 mg
v rovnovážném stavu, kdy byl stále přítomen negativně chronotropní účinek fingolimodu, vedla léčba
fingolimodem k prodloužení QTc intervalu, s horním limitem 90 % CI ≤13,0 ms. Neexistuje žádný
vztah mezi dávkou či expozicí fingolimodu a prodloužením QTc intervalu. Není přítomen konzistentní
signál zvýšené incidence dlouhého QTc intervalu při léčbě fingolimodem, ať už absolutně nebo jako
změna od výchozích hodnot.

Klinický význam tohoto nálezu není znám. Ve studiích roztroušené sklerózy nebyly pozorovány
klinicky významné účinky na prodloužení QTc intervalu, ale pacienti s rizikem prodloužení QT
intervalu nebyli do klinických studií zahrnuti.

U pacientů s relevantními rizikovými faktory, např. hypokalemie nebo vrozené prodloužení QT
intervalu, se doporučuje vyhnout se podávání léčivých přípravků, které mohou prodlužovat QTc
interval.

Imunosupresivní účinky
Fingolimod vykazuje imunosupresivní účinek, který činí pacienty náchylnými k riziku infekcí, včetně
oportunních infekcí, které mohou být fatální, a zvyšuje riziko rozvoje lymfomů a jiných malignit,
zejména kožních. Lékaři musí pacienty pečlivě sledovat, zejména ty se stávajícími projevy nebo
známými faktory jako je předchozí imunosupresivní léčba. Při podezření na riziko musí lékař
individuálně zvážit přerušení léčby (viz též bod 4.4 “Infekce” a “Kožní neoplazmata” a bod 4.“Lymfomy”).

Infekce
Klíčovým farmakodynamickým účinkem fingolimodu je na dávce závislé snížení počtu periferních
lymfocytů na 20-30 % výchozích hodnot. To je způsobeno reverzibilní sekvestrací lymfocytů
v lymfoidních tkáních (viz bod 5.1).

Před zahájením léčby přípravkem Bonaxon má být k dispozici současný kompletní krevní obraz
(provedený v průběhu posledních 6 měsíců nebo po přerušení předchozí léčby). Během léčby je
doporučeno pravidelně kontrolovat krevní obraz, po třech měsících a poté nejméně jednou ročně, a
v případě výskytu známek infekce. Je-li absolutní počet lymfocytů <0,2x109/l, je třeba léčbu až do
zotavení přerušit, protože v klinických studiích byla léčba fingolimodem u pacientů s absolutním
počtem lymfocytů <0,2x109/l přerušena.

Stránka 5 z Zahájení léčby přípravkem Bonaxon je třeba u pacientů se závažnou aktivní infekcí odložit až do
jejího vyřešení.

Účinky fingolimodu na imunitní systém mohou zvýšit riziko infekcí, včetně oportunních (viz bod 4.8).
U pacientů s příznaky infekce během léčby je třeba používat účinné diagnostické a léčebné postupy.
Při hodnocení stavu pacienta s podezřením na infekci, která může být závažná, je nutné zvážit
konzultaci s lékařem se zkušenostmi v léčbě infekcí. Pacienti léčení přípravkem Bonaxon mají být
poučeni, aby během léčby hlásili neprodleně příznaky infekce svému lékaři.

Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, je třeba zvážit přerušení léčby přípravkem Bonaxon a
před jejím opětovným zahájením má být provedena rozvaha mezi přínosem a rizikem další léčby.

Eliminace fingolimodu po přerušení terapie může trvat až dva měsíce, sledování možných příznaků
infekce má tedy pokračovat i v tomto období. Pacienti mají být poučeni o hlášení příznaků infekce až
měsíce po ukončení léčby fingolimodem.

Herpetické virové infekce
Během léčby fingolimodem se vyskytly závažné, život ohrožující a někdy i smrtelné případy
encefalitidy, meningitidy nebo meningoencefalitidy způsobené viry herpes simplex a varicella zoster.
Pokud se objeví herpetická encefalitida, meningitida nebo meningoencefalitida, je třeba léčbu
přípravkem Bonaxon přerušit a zahájit vhodnou léčbu příslušné infekce.

Před zahájením léčby fingolimodem je nutné vyhodnotit imunitu pacientů vůči varicelle (plané
neštovice). Pacienti bez lékařem potvrzené anamnézy planých neštovic nebo zdokumentované úplné
vakcinace varicellovou vakcínou mají být vyšetřeni před zahájením terapie přípravkem Bonaxon na
přítomnost protilátek proti viru varicella zoster (VZV). U pacientů bez protilátek je doporučena před
zahájením léčby přípravkem Bonaxon úplná vakcinace varicellovou vakcínou (viz bod 4.8). Zahájení
léčby přípravkem Bonaxon má být odloženo o 1 měsíc, aby se mohl vyvinout plný účinek vakcinace.

Kryptokoková meningitida
Po uvedení na trh byly hlášeny případy kryptokokové meningitidy (mykotická infekce), v některých
případech fatální, přibližně po 2-3 letech léčby, ačkoliv jasná souvislost s trváním léčby není známa
(viz bod 4.8). Pacienti se známkami a příznaky odpovídajícími kryptokokové meningitidě (tj. bolest
hlavy doprovázená mentálními změnami jako zmatenost, halucinace a/nebo změny osobnosti) mají být
neprodleně diagnosticky vyšetřeni. Pokud se potvrdí diagnóza kryptokokové meningitidy, fingolimod
má být vysazen a má být zahájena vhodná léčba. Pokud je odůvodněno znovuzahájení léčby
fingolimodem, je nutná multidisciplinární konzultace (tj. se specialistou na infekční choroby).

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) byla hlášena při léčbě fingolimodem po uvedení
na trh (viz bod 4.8). PML je oportunní infekce působená John-Cunningham virem (JCV), která může
být fatální nebo vést k těžké invaliditě. Případy PML se objevily přibližně po 2-3 letech léčby
v monoterapii bez přechozí expozice natalizumabem. Ačkoliv se zdá, že se odhadované riziko zvyšuje
s kumulativní expozicí v čase, jasná souvislost s trváním léčby není známa. Další případy PML byly
pozorovány u pacientů s předchozí léčbou natalizumabem, u něhož byla souvislost s PML prokázána.
PML se může objevit pouze za přítomnosti JCV infekce. Pokud je proveden test na JCV, je nutné vzít
v úvahu, že vliv lymfopenie na přesnost testování anti-JCV protilátek nebyl u pacientů léčených
fingolimodem studován. Je též nutné zmínit, že negativní test anti-JCV protilátek nevylučuje možnost
následné infekce JCV. Před zahájením léčby fingolimodem je nutné mít k dispozici MRI sken (ne
starší 3 měsíců) jako referenci. MRI nálezy mohou být zřejmé před klinickými známkami nebo
příznaky. Během rutinního MRI (v souladu s národními a místními doporučeními), musí lékař věnovat
pozornost lézím svědčícím o možném výskytu PML. MRI se dá považovat za součást opatření
zvýšeného dohledu u pacientů s uvažovaným zvýšeným rizikem PML. U pacientů léčených
fingolimodem byly hlášeny případy asymptomatického PML založené na nálezech MRI a pozitivní
Stránka 6 z JCV DNA v mozkomíšním moku. Pokud je podezření na PML, musí být MRI provedeno neprodleně
k diagnostickým účelům a léčba fingolimodem musí být přerušena do vyloučení diagnózy PML.

Infekce humánním papilomavirem
Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním papilomavirem
(HPV), včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího s HPV. Vzhledem
k imunosupresivním vlastnostem fingolimodu je při zohlednění očkovacích doporučení vhodné před
zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní opatření se doporučuje
pravidelné vyšetření, včetně PAP testu.

Makulární edém
Makulární edém se zrakovými příznaky nebo bez nich byl hlášen u 0,5 % pacientů léčených
fingolimodem 0,5 mg, objevoval se především v prvních 3-4 měsících léčby (viz bod 4.8). Po
3-4 měsících od zahájení léčby se proto doporučuje oční vyšetření. Pokud pacient udává zrakové
potíže kdykoliv v průběhu léčby, má být provedeno vyšetření očního pozadí včetně makuly.

Pacienti s anamnézou uveitidy a pacienti s diabetem mellitem mají zvýšené riziko makulárního edému
(viz bod 4.8). Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s roztroušenou sklerózou a současným diabetem
mellitem. Doporučuje se, aby pacienti s roztroušenou sklerózou a diabetem mellitem nebo anamnézou
uveitidy podstoupili oční vyšetření před zahájením léčby a následná kontrolní vyšetření během léčby.

Pokračování léčby u pacientů s makulárním edémem nebylo hodnoceno. Pokud se u pacienta objeví
makulární edém, doporučuje se léčbu přípravkem Bonaxon přerušit. Při rozhodnutí, zda léčba má nebo
nemá být znovu zahájena po vyřešení makulárního edému, je třeba vzít do úvahy možné přínosy a
rizika pro každého jednotlivého pacienta.

Poškození jater
U pacientů s roztroušenou sklerózou léčených fingolimodem byly hlášeny zvýšené hladiny jaterních
enzymů, zejména alaninaminotransferázy (ALT), ale též gamaglutamyltranspeptidázy (GGT) a
aspartátaminotransferázy (AST). Byly rovněž hlášeny případy akutního selhání jater vyžadující
transplantaci jater a klinicky významné poškození jater. Známky poškození jater, včetně výrazně
zvýšených jaterních enzymů v séru a zvýšeného celkového bilirubinu, se objevily již deset dní po
první dávce a byly hlášeny také po dlouhodobém užívání. V klinických studiích se objevilo zvýšení
hodnot ALT na 3násobek horní hranice normálu (ULN) nebo vyšší u 8,0 % dospělých pacientů
léčených fingolimodem 0,5 mg ve srovnání s 1,9 % pacientů užívajících placebo. Zvýšení na 5násobek
ULN se objevila u 1,8 % pacientů léčených fingolimodem a 0,9 % pacientů užívajících placebo.
V klinických studiích bylo podávání fingolimodu ukončeno, pokud zvýšení přesáhlo 5násobek ULN.
Recidiva zvýšení jaterních aminotransferáz se objevila u některých pacientů po opětovném nasazení
léku, což podporuje souvislost s fingolimodem. V klinických studiích se zvýšení jaterních
aminotransferáz objevilo kdykoliv během léčby, ačkoliv většinou k tomu došlo během prvních
12 měsíců. Hladiny sérových aminotransferáz se vrátily k normálu přibližně během 2 měsíců po
přerušení léčby fingolimodem.

Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s již přítomnou poruchou funkce jater (třída Child-Pugh C) a
nesmí se u těchto pacientů používat (viz bod 4.3).

Kvůli imunosupresivním vlastnostem fingolimodu má být zahájení léčby odloženo u pacientů s aktivní
virovou hepatitidou až do jejího vyřešení.

Před zahájením léčby mají být k dispozici současné (tj. během posledních 6 měsíců) hodnoty
aminotransferáz a bilirubinu. Pokud neexistují klinické příznaky, je doporučeno monitorovat sérové
hladiny jaterních aminotransferáz a bilirubinu v 1., 3., 6., 9. a 12. měsíci terapie a pravidelně poté až
do uplynutí 2 měsíců od ukončení léčby přípravkem Bonaxon. Pokud neexistují klinické příznaky a
pokud jsou jaterní transaminázy vyšší než 3krát, ale méně než 5krát ULN bez zvýšení sérového
bilirubinu, má být zahájeno častější sledování včetně měření sérového bilirubinu a alkalické fosfatázy
Stránka 7 z (ALP), aby se zjistilo, zda dojde k dalšímu zvýšení a za účelem zjištění, zda neexistuje alternativní
etiologie jaterní dysfunkce. Pokud jsou jaterní transaminázy alespoň 5krát vyšší než ULN nebo
alespoň 3krát vyšší než ULN spojené s jakýmkoli zvýšením sérového bilirubinu, je třeba léčbu
přípravkem Bonaxon přerušit. Monitorování jater má pokračovat. Pokud se sérové hladiny vrátí
k normálu (včetně případů, kdy se objeví alternativní příčina jaterní dysfunkce), může být léčba
fingolimodem znovu zahájena na základě pečlivého posouzení přínosu a rizika pacienta.

U pacientů, u kterých se rozvinou příznaky ukazující na jaterní poškození, jako například
nevysvětlitelná nauzea, zvracení, bolesti břicha, únava, nechutenství nebo žloutenka a/nebo tmavá
moč, mají být zkontrolovány hladiny jaterních enzymů a bilirubinu a léčba vysazena, pokud se potvrdí
významné poškození jater. Léčba nemá být obnovena, pokud nebude stanovena věrohodná alternativní
etiologie známek a příznaků poškození jater.

I když nejsou dostupné žádné údaje, které by potvrzovaly, že pacienti s již dříve existujícím
onemocněním jater mají zvýšené riziko vývoje zvýšených jaterních funkčních testů při užívání
fingolimodu, je třeba dbát opatrnosti při užívání přípravku Bonaxon u pacientů s anamnézou
významného onemocnění jater.

Účinky na krevní tlak
Pacienti s hypertenzí, která není kontrolována léčbou, byli vyloučeni z účasti v premarketingových
klinických studiích, a pokud jsou pacienti s nekontrolovanou hypertenzí léčeni přípravkem Bonaxon,
je třeba jim věnovat zvláštní pozornost.

V klinických studiích RS měli pacienti léčení fingolimodem 0,5 mg průměrné zvýšení systolického
tlaku přibližně o 3 mmHg, a diastolického tlaku přibližně o 1 mmHg, to bylo poprvé zjištěno přibližně
měsíc po zahájení léčby, a zvýšení přetrvávalo s pokračující léčbou. Ve dvouleté placebem
kontrolované studii byla hypertenze hlášena jako nežádoucí účinek u 6,5 % pacientů užívajících
fingolimod 0,5 mg a u 3,3 % pacientů, užívajících placebo. Proto má být krevní tlak během léčby
pravidelně monitorován.

Respirační účinky
Po zahájení léčby fingolimodem bylo pozorováno v 1. měsíci menší, na dávce závislé, snížení hodnot
usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) a difúzní plicní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO), a tyto
hodnoty zůstaly dále stabilní. Přípravek Bonaxon má být užíván s opatrností u pacientů se závažným
respiračním onemocněním, plicní fibrózou a chronickou obstrukční plicní nemocí (viz bod 4.8).

Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom
Vzácné případy posteriorního reverzibilního encefalopatického syndromu (PRES) byly hlášeny u
dávky 0,5 mg v klinických studiích i během postmarketingového sledování (viz bod 4.8). Hlášené
symptomy zahrnovaly náhlý nástup silných bolestí hlavy, nauzeu, zvracení, alterovanou psychiku
poruchy zraku a křeče. Příznaky PRES jsou obvykle reverzibilní, ale mohou přejít do ischemické
cévní mozkové příhody nebo hemoragické cévní mozkové příhody. Opožděná diagnóza a léčba může
vést k trvalým neurologickým následkům. Pokud existuje podezření na PRES, je nutné přerušit léčbu
přípravkem Bonaxon.

Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulačními přípravky
Studie vyhodnocující účinnost a bezpečnost fingolimodu po převedení pacientů z teriflunomidu,
dimetyl-fumarátu nebo alemtuzumabu na fingolimod nebyly provedeny. Při převádění z jiných
chorobu modifikujících léků na přípravek Bonaxon je nutné zvážit eliminační poločas a mechanismus
působení těchto látek, aby se zabránilo aditivním účinkům na imunitu za současné minimalizace rizika
reaktivace choroby. Před zahájením léčby přípravkem Bonaxon se doporučuje kontrola krevního
obrazu kvůli ujištění se, že vliv předchozí léčby na imunitu (tj. cytopenie) odezněl.

Léčbu fingolimodem lze většinou zahájit bezprostředně po vysazení interferonu nebo glatiramer
acetátu.
Stránka 8 z
U dimethyl-fumarátu je před zahájením léčby fingolimodem nutná dostatečně dlouhá washout perioda
k normalizaci krevního obrazu.

Kvůli dlouhému poločasu natalizumabu trvá obvykle jeho eliminace 2-3 měsíce od ukončení léčby.
Eliminace teriflunomidu z plazmy je rovněž pomalá. Bez zrychlené eliminační procedury může
eliminace teriflunomidu z plazmy trvat několik měsíců až 2 roky. Doporučuje se zrychlená eliminační
procedura popsaná v souhrnu informací o přípravku teriflunomidu nebo by případná washout perioda
neměla být kratší než 3,5 měsíce. Kvůli možným souběžným účinkům na imunitu je při převádění
pacientů z natalizumabu nebo teriflunomidu na fingolimod nutná obezřetnost.

Alemtuzumab má výrazné a dlouhodobé imunosupresivní účinky. Protože skutečná doba trvání těchto
účinků není známa, zahájení léčby fingolimodem po převedení z alemtuzumabu se nedoporučuje,
pokud prospěch z této léčby jasně nevyváží riziko pro konkrétního pacienta.

Rozhodnutí o déletrvající současné léčbě kortikosteroidy je nutné důkladně zvážit.

Současné podávání se silnými induktory CYP450
Při současném podávání fingolimodu se silnými induktory CYP450 je nutná obezřetnost. Současné
podávání s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Malignity

Kožní malignity
U pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny karcinom bazálních buněk (bazaliom, BCC) a jiná
kožní neoplazmata, včetně maligního melanomu, skvamózního buněčného karcinomu, Kaposiho
sarkomu a karcinomu z Merkelových buněk (viz bod 4.8). Pozornost vůči kožním lézím je zcela
namístě a při zahájení léčby a poté každých 6 až 12 měsíců se doporučuje vyhodnocení stavu pokožky
ošetřujícím lékařem s ohledem na klinický stav. Pokud jsou zjištěny podezřelé kožní léze, je nutné
pacienta odeslat na kontrolu k dermatologovi.

Vzhledem k možnému riziku maligního růstu pokožky je nutné varovat pacienty léčené fingolimodem
před expozicí slunečnímu světlu bez ochranných prostředků. Tito pacienti nesmí být současně léčení
fototerapií UV-B světlem nebo PUVA-fotochemoterapií.

Lymfomy
V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh se vyskytly případy lymfomu (viz bod 4.8).
Hlášené případy byly heterogenní povahy, zejména non-Hodgkinův lymfom, včetně B-buněčných a
T-buněčných lymfomů. Byly pozorovány případy kožního T-buněčného lymfomu (mycosis
fungoides). Byl také pozorován fatální případ B-buněčného lymfomu pozitivního na virus
Epsteina-Barrové (EBV). V případě podezření na lymfom má být léčba přerušena.

Ženy ve fertilním věku
Vzhledem k riziku pro plod je fingolimod kontraindikován během těhotenství a u žen ve fertilním
věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby musí být ženy ve fertilním věku
informovány o riziku pro plod, musí mít negativní těhotenský test a musí používat účinnou
antikoncepci během léčby a po dobu 2 měsíců po ukončení léčby (viz body 4.3 a 4.6 a informace
obsažené v balíčku informací pro lékaře).

Tumefaktivní léze
Po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy tumefaktivních lézí se vztahem k relapsu RS.
V případě těžkých relapsů musí být provedeno MRI vyšetření k vyloučení tumefaktivních lézí. Lékař
musí případ od případu zvážit přerušení léčby při zohlednění individuálního prospěchu a rizika.

Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem
Stránka 9 z Po uvedení na trh byly po přerušení léčby fingolimodem u některých pacientů vzácně pozorovány
závažné exacerbace onemocnění. To bylo obvykle pozorováno během 12 týdnů po ukončení léčby
fingolimodem, bylo však též hlášeno až 24 týdnů po ukončení léčby fingolimodem. Při ukončování
léčby fingolimodem je proto nutná obezřetnost. Pokud je ukončení léčby fingolimodem považováno
za nezbytné, má být zvážena možnost opětného vzplanutí výjimečně vysoké aktivity onemocnění a
pacienti mají být sledováni kvůli odpovídajícím známkám a příznakům a v případě potřeby má být
zahájena vhodná léčba (viz “Ukončení léčby” níže).

Ukončení léčby
Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu přípravkem Bonaxon, je nutno dodržet 6týdenní interval bez
terapie, aby, podle poločasu fingolimodu, mohlo dojít k jeho vyloučení z oběhu (viz bod 5.2). Počet
lymfocytů se u většiny pacientů postupně vrací k normálu během 1-2 měsíců od vysazení terapie (viz
bod 5.1), ačkoli kompletní zotavení může u některých pacientů trvat významně déle. Zahájení jiné
léčby během tohoto období povede k současné expozici fingolimodu. Použití imunosupresiv krátce po
ukončení léčby fingolimodem může vést k aditivnímu účinku na imunitní systém, a proto je na místě
opatrnost.

Opatrnosti je též zapotřebí při ukončení léčby fingolimodem kvůli riziku rebound fenoménu (viz
“Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem“ výše). Pokud je
přerušení léčby přípravkem Bonaxon považováno za nezbytné, je nutné pacienty během této doby
sledovat kvůli odpovídajícím příznakům možného výskytu rebound fenoménu.

Interference se serologickými vyšetřeními
Protože fingolimod snižuje počet periferních lymfocytů v krvi prostřednictvím redistribuce do
sekundárních lymfoidních orgánů, počty periferních lymfocytů nelze u pacientů léčených
fingolimodem použít k hodnocení populace lymfocytů. Laboratorní vyšetření zahrnující použití
cirkulujících mononukleárů vyžadují větší objem krve vzhledem ke sníženému počtu cirkulujících
lymfocytů.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil fingolimodu u pediatrické populace je podobný jako u dospělých, a proto se
zvláštní upozornění a opatření pro použití týkají i pediatrických pacientů.

Zejména je nutné mít na paměti následující:
- Při podání první dávky jsou nutná preventivní opatření (viz oddíl “Bradyarytmie” výše).
- V kontrolované pediatrické studii D2311 byly hlášeny u pacientů léčených fingolimodem
s vyšší incidencí případy křečí, úzkosti, depresivních nálad a depresí než u pacientů léčených
interferonem beta-1a. U této podskupiny populace je nutná obezřetnost (viz část “Pediatrická
populace” v bodě 4.8).
- U pediatrických pacientů léčených fingolimodem byly pozorovány izolované případy mírného
zvýšení bilirubinu.
- Před zahájením léčby fingolimodem je u pediatrických pacientů doporučeno dokončit kompletní
imunizaci v souladu s platnými imunizačními směrnicemi (viz část “Infekce” výše).
- Dostupné jsou velmi omezené údaje u dětí ve věku 10-12 let, s tělesnou hmotností do 40 kg
nebo ve stadiu <2 Tannerovy stupnice (viz bod 4.8). V těchto podskupinách je nutná
obezřetnost kvůli velmi omezeným znalostem z klinického hodnocení.
- Dlouhodobé údaje o bezpečnosti v pediatrické populaci nejsou k dispozici.