Betaferon Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:cytokiny, interferony
ATC kód: L03AB
Mechanismus účinku
Interferony patří do skupiny cytokinů, což jsou přirozeně se vyskytující proteiny. Interferony mají
molekulovou hmotnost od 15 000 do 21 000 daltonů. Jsou známy tři velké skupiny interferonů: alfa, beta a
gama. Interferon alfa, interferon beta a interferon gama mají překrývající se a přesto odlišnou biologickou
účinnost. Účinky interferonu beta-1b jsou druhově specifické, a proto farmakologické informace, které se
nejvíce týkají interferonu beta-1b jsou získány ze studií na kulturách lidských buněk nebo ze studií in vivo
na lidech.

Interferon beta-1b má antivirovou i imunoregulační aktivitu. Mechanismus účinku interferonu beta-1b u
roztroušené sklerózy dosud není přesně znám. Jisté však je, že vlastnosti interferonu beta-1b modifikující
biologickou odpověď u roztroušené sklerózy jsou zprostředkovány jeho interakcí se specifickými
buněčnými receptory nacházejícími se na povrchu lidských buněk. Vazba interferonu beta-1b na tyto
receptory indukuje expresi množství genových produktů, které jsou považovány za mediátory
biologického účinku interferonu beta-1b. Množství těchto produktů bylo měřeno v séru a v buněčné frakci
krve odebrané pacientům léčeným interferonem beta-1b. Interferon beta-1b snižuje vazebnou afinitu a
zvyšuje internalizaci a degradaci receptorů interferonu gama. Interferon beta-1b také zesiluje
supresorovou aktivitu mononukleárních buněk v periferní krvi.

Nebyla prováděna žádná zvláštní sledování týkající se vlivu Betaferonu na kardiovaskulární systém,
respirační systém a funkci endokrinních orgánů.

Klinická účinnost a bezpečnost

RR - RS
Byla provedena jedna kontrolovaná klinická studie u pacientů s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou,
kteří byli schopni chodit sami bez pomoci došlo ke snížení frekvence vztahujících se k onemocnění MS. Navíc se prodloužil interval bez relapsů. Není důkaz o účinku
Betaferonu na trvání relapsů nebo na příznaky mezi dvěma relapsy a nebyl pozorován významný účinek
na progresi onemocnění u relaps-remitentní RS.

SP -RS
Byly provedeny dvě klinické studie u 1 657 pacientů trpících sekundárně progresivní formou RS EDSS 3 – 6,5, tj. pacienti byli schopni choditschopni chodit, nebyli studováni. Tyto dvě studie přinesly nekonsistentní výsledky pro primární endpoint
potvrzení progrese onemocnění představované dobou opoždění progrese invalidity:

První z těchto dvou studií prokázala statisticky významné oddálení progrese = 0,69, 95 % interval spolehlivosti Betaferonuredukci rizika přisouzené Betaferonupo celé období pozorování až do doby 33 měsíců. Tento efekt byl pozorován na všech úrovních
hodnocených schopností a byl nezávislý na aktivitě relapsů.

Ve druhé studii hodnotící léčbu Betaferonem u sekundárně progresivní RS nebylo pozorováno žádné
časové opoždění progrese postižení. Existují důkazy o tom, že pacienti sledovaní v rámci této studie měli
celkově méně aktivní onemocnění než pacienti se sekundárně progresivní RS v první studii.

V retrospektivních meta-analýzách včetně údajů z obou studií byl shledán celkový léčebný účinek, který
byl statisticky významný
Retrospektivní analýzy v podskupinách ukázaly, že léčebný efekt na progresi postižení je
nejpravděpodobnější u pacientů s aktivním onemocněním před zahájením léčby rizika = 0,72, 95 % interval spolehlivosti přisouzené účinku Betaferonu u pacientů s relapsy nebo s vyjádřenou EDSS progresí, 8,0 milionů IU
Betaferonu versus všichni pacienti léšení placebem
Z těchto retrospektivních analýz podskupin je zřejmé, že relapsy stejně jako vyjádřená EDSS progrese
pacienty s aktivním onemocněním.

V obou studiích pacienti se sekundárně progresivní RS léčení Betaferonem vykazovali snížení četnosti
klinických relapsů
Jediná klinická příhoda připomínající RS
Jedno kontrolované klinické hodnocení léčby Betaferonem bylo provedeno u pacientů s jedním klinickým
projevem připomínajícím roztroušenou sklerózu podpořeným nálezem na MRI němé léze v T2 váženém obrazenástupem onemocnění nervového systémuvyloučeno. Tato studie se skládala ze dvou fází, fáze kontrolovaná placebem následovaná předem
plánovanou další fází pacienta rozvinula klinicky jednoznačná roztroušená skleróza fázi kontrolované placebem, se pacienti zařadili do předem plánované follow-up fáze s přípravkem
Betaferon, aby se vyhodnotily účinky okamžité a pozdější léčby přípravkem Betaferon, na základě
porovnání pacientů na začátku randomizovaných do skupiny s Betaferonem léčbou“vědeckým pracovníkům.

Tabulka 2: Primární výsledky účinnosti získané ve studii BENEFIT a v další BENEFIT.

Fáze kontrolovaná placebem,
výsledky po 2 letech
Otevřená další fáze upOtevřená další fáze
Betaferon
250 mcg


n=Placebo



n=Okamžitá
léčba
přípravkem
Betaferon
250 mcg

n=Pozdější
léčba
přípravkem
Betaferon
250 mcg

n=Okamžitá
léčba
přípravkem
Betaferon
250 mcg

n=Pozdější
léčba
přípravke
m
Betaferon
250 mcg

n=Počet
pacientů, kteří
dokončili fázi
zkoušky

271

249
143
235
123 Proměnné primární účinnosti
Doba do CDMS
Odhad podle
Kaplan-
Meiera
28 % 45 % 37 % 51 % 46 % 57 %
Snížení rizika

Poměr rizika
s 95%
intervalem
spolehlivosti
log-rank test
47 % oproti placebu

HR = 0,53 [0,39; 0,73]

p < 0,
Betaferon prodloužil dobu do
CDMS o 363 dní, z 255 dní ve
skupině s placebem až o dní ve slupině s Betaferonem
41 % oproti pozdější léčbě
Betaferonem
HR = 0,59 [0,42; 0,83]

p = 0,37 % proti pozdější léčbě
Betaferonem
HR = 0,63 [0,48; 0,83]

p = 0,Doba do RS podle McDonaldových kritérií
Odhad podle
Kaplan-
Meiera
69 % 85 % Žádný primární endpoint Žádný primární endpoint
Snížení rizika

Poměr rizika
s 95%
intervalem
spolehlivosti
log-rank test
43 % oproti placebu

HR = 0,57 [0,46; 0,71]

p < 0,
Doba do potvrzené progrese EDSS
Odhad podle
Kaplan-
Meiera
Žádný primární endpoint 16 % 24 % 25 % 29 %
Snížení rizika

Poměr rizika
s 95%
intervalem
spolehlivosti
log-rank test
40 % oproti pozdější léčbě
Betaferonem
HR = 0,60 [0,39; 0,92]

p = 0,24 % oproti pozdější léčbě
Betaferonem
HR = 0,76 [0,52; 1,11]

p=0,
Ve fázi kontrolované placebem Betaferon zpomalil progresi od první klinické příhody do CDMS
statisticky signifikantním a klinicky významným způsobem. Robustnost léčebného účinku se rovněž
projevila zpomalením progrese roztroušené sklerózy podle McDonaldových kritérií
Analýzy podskupin podle výchozích faktorů prokázaly účinnost na progresi do CDMS ve všech
hodnocených podskupinách. Riziko progrese do CDMS během dvou let bylo vyšší u pacientů
s monofokálním onemocněním s více než 9 lézemi v T2 váženém obraze nebo v nálezech, které byly
získány vyšetřením mozku metodou MRI se zesílením Gd ve výchozím stavu. U pacientů s multifokálním
onemocněním nezáviselo riziko CDMS na nálezech MRI při výchozím stavu, což ukazuje na vysoké
riziko CDMS kvůli diseminaci onemocnění, zjištěné klinickými nálezy. Definice vysoce rizikového
pacienta není v současné době dostatečně zavedena, přestože spíše konzervativní přístup chápe rizikového
pacienta jako pacienta, u kterého je nález alespoň devíti hyperintenzivních lézí v T2 váženém obraze na
prvním skenu a alespoň jedné nové léze v T2 váženém obraze nebo jedné nové Gd zesílené léze na
následujícím skenu, který nebyl proveden dříve, než za 1 měsíc po prvním skenu. V každém případě by
léčba měla být zvažována pouze u pacientů považovaných za vysoce rizikové.
Léčba Betaferonem byla velmi dobře snášena, což indikuje vysoká míra dokončení klinického hodnocení
titrace dávky a byla podávána nesteroidní protizánětlivá léčiva. Navíc většina pacientů ve studii používala
autoinjektor.

V další otevřené fázi byl léčebný účinek na CDMS nadále patrný po 3 a 5 letech většina pacientů ve skupině s placebem byla léčena přípravkem Betaferon alespoň od druhého roku.
Výskyt progrese EDSS byl nižší ve skupině s okamžitou léčbou účinek po 5 letechinvalidity po dobu 5 let. Robustnost léčebného účinku, vztahující se k tomuto parametru, nebylo možné ve
skupině s okamžitou léčbou prokázat. Ve spojení s okamžitou léčbou Betaferonem nebyl zaznamenán
žádný přínos ke zlepšení kvality života Outcomes Index
RR-RS, SP-RS a jediná klinická příhoda připomínající RS

Betaferon ve všech studiích roztroušené sklerózy měl efekt na aktivitu onemocnění v centrálním nervovém systému a trvalé poškození tkáněrezonance v současnosti ještě plně pochopen.