Belanette Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

• Drospirenon

Absorpce
Perorálně podaný drospirenon je rychle a téměř úplně absorbován. Maximální koncentrace látky v séru - asi ng/ml - je dosaženo přibližně za 1 - 2 hodiny po jednorázovém podání. Biologická dostupnost je 76 - 85 %. Na
biologickou dostupnost drospirenonu nemá současné požití potravy žádný vliv.

Distribuce
Po perorálním podání klesá sérová hladina drospirenonu s konečným poločasem 31hodin. Drospirenon je vázán
na sérový albumin, není vázán na pohlavní hormony vážící globulin (SHBG) ani na kortikosteroidy vážící
globulin (CBG). Jen 3 - 5 % celkové sérové koncentrace látky je přítomno ve formě volného steroidu.
Ethinylestradiolem indukované zvýšení SHBG neovlivňuje vazbu drospirenonu na sérové proteiny. Průměrný
distribuční objem drospirenonu je 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformace
Drospirenon je po perorálním podání kompletně metabolizován. Nejdůležitějšími metabolity v plazmě jsou
kyselá forma drospirenonu vzniklá otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfát, tvořené
redukcí a následnou sulfatací. Drospirenon je také předmětem oxidativního metabolismu katalyzovaného
CYP3A4.
In vitro má drospirenon schopnost slabě až středně silně inhibovat enzymy CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 a
CYP3A4 cytochromu P450.
Eliminace
Rychlost metabolické clearance drospirenonu ze séra je 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon je vylučován
v nezměněné formě pouze ve stopovém množství. Jeho metabolity jsou vylučovány stolicí a močí v poměru 1,až 1,4. Poločas vylučování metabolitů močí a stolicí je asi 40 hodin.

Rovnovážný stav
Během léčebného cyklu je maximální koncentrace drospirenonu v rovnovážném stavu okolo 70 ng/ml dosaženo
přibližně po 8 dnech léčby. Hladiny drospirenonu se akumulují přibližně faktorem 3 v důsledku poměru
konečného poločasu a dávkovacího intervalu.

Zvláštní skupiny pacientů

Vliv poruchy funkce ledvin
Hladiny drospirenonu v rovnovážném stavu u žen s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance creatininu CLcr,
50-80 ml/min) byly srovnatelné s ženami, jejichž funkce ledvin byla normální. U žen se středně těžkou poruchou
funkce ledvin (Clcr 30-50 ml/min) byly hladiny drospirenonu v průměru o 37% vyšší ve srovnání s ženami
s normální funkcí ledvin. Léčba drospirenonem u žen s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin byla
také dobře tolerována. Léčba drospirenonem nevykazovala žádný klinicky významný účinek na koncentrace
draslíku v séru.

Vliv poruchy funkce jater
U dobrovolnic se středně těžkou poruchou funkce jater byl ve studii hodnotící podání jednotlivé dávky
pozorován 50% ní pokles perorální clearance ve srovnání s ženami s normální funkcí jater. Pozorovaný pokles
clearance drospirenonu u dobrovolnic se středně těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými se
neprojevil jako patrný rozdíl koncentrací draslíku v séru u těchto dvou skupin dobrovolnic. Dokonce ani za
přítomnosti diabetes a konkomitantní léčby spironolaktonem (dvou faktorů, které predisponují pacienta
k hyperkalemii), nebyl pozorován vzestup draslíku nad hranici rozmezí normálních hodnot. Závěrem lze říci, že
u pacientek s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) byl drospirenon dobře
tolerován.

Etnické skupiny
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky drospirenonu nebo ethinylestradiolu mezi
kavkazskými a japonskými ženami.

• Ethinylestradiol

Absorpce
Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Nejvyšší sérové koncentrace okolo pg/ml je dosaženo po jednorázové perorální dávce během 1 – 2 hodin. Absolutní biologická dostupnost je
přibližně 60 % následkem presystémové konjugace a first-pass metabolismu. Současné požití stravy snížilo
biologickou dostupnost ethinylestradiolu asi u 25% sledovaných subjektů, zatímco u ostatních nebyly
pozorovány žádné změny.

Distribuce
Sérové koncentrace ethinylestradiolu klesají ve dvou fázích, konečná dispoziční fáze je charakterizována
poločasem přibližně 24 hodin. Ethinylestradiol je vysoce, ale nespecificky vázán na sérový albumin (přibližně
98,5 %) a indukuje vzestup sérové koncentrace SHBG a kortikoidy vážícího globulinu (CBG). Distribuční objem
je uváděn kolem 5 l/kg.

Biotransformace
Ethinylestradiol podléhá významnému metabolismu prvního průchodu v tenkém střevě a játrech.
Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství různých
hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity nebo jako konjugáty
s glukuronidy a sulfáty. Metabolická clearance ethinylestradiolu je uváděna kolem 5 ml/min/kg.

In vitro je ethinylestradiol reversibilní inhibitor CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2 a pevně vázaný inhibitor
CYP3A4/5, CYP2C8 a CYP2J2.
Eliminace
Ethinylestradiol není ve významném množství vylučován v nezměněné formě. Metabolity ethinylestradiolu jsou
vylučovány močí a žlučí v poměru 4 : 6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.

Rovnovážný stav
Rovnovážného stavu je dosaženo během druhé poloviny léčebného cyklu a sérové hladiny ethinylestradiolu se
kumulují faktorem od 2,0 do 2,3.