Avonex Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Interferony, ATC kód: L03AB07.

Interferony tvoří rodinu přirozeně vznikajících proteinů, které produkují eukaryotické buňky
v reakci na virovou infekci nebo jiné biologické induktory. Interferony jsou cytokiny
zprostředkovávající antivirovou, antiproliferativní a imunomodulační aktivitu. Dosud byly
rozlišeny tři hlavní formy interferonů: alfa, beta a gama. Interferony alfa a beta jsou
klasifikovány jako interferony typu I, interferon gama je označován jako typ II. Tyto interferony
mají částečně se překrývající, avšak jasně odlišitelné biologické aktivity. Liší se pravděpodobně
i místem své syntézy uvnitř buňky.

Interferon beta je produkován různými typy buněk, včetně fibroblastů a makrofágů. Přirozený
interferon beta i AVONEX s jednoduchým sacharidovým podílem vázaným na dusíkový atom. Je známo, že glykosylace
mění stabilitu, aktivitu, biodistribuci a poločas vylučování různých účinných látek. Jak mění
glykosylace účinky interferonu beta, není zatím plně známo.

Mechanismus účinku

AVONEX uplatňuje své působení prostřednictvím své vazby na specifické receptory na
povrchu buněk lidského organismu. Tato vazba iniciuje složitou kaskádu intracelulárních dějů,
které pak vedou k expresi celé řady interferonem indukovaných genových produktů a markerů.
Patří k nim Mx protein oligoadenylát syntetáza, β2-mikroglobulin a neopterin. Hladina některých z uvedených produktů
byla měřena v séru a buněčných frakcích krve odebrané pacientům léčeným přípravkem
AVONEX. Po intramuskulárním podání jediné dávky přípravku AVONEX zůstaly sérové
koncentrace těchto produktů zvýšeny po dobu nejméně čtyř dnů a nejvýše jednoho týdne.

Zda je mechanismus účinku přípravku AVONEX v léčbě RS zprostředkováván týmiž drahami
jako biologické účinky popsané výše, není dosud vzhledem k ne zcela poznané patofyziologii
roztroušené sklerózy známo.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost lyofilizovaného přípravku AVONEX v léčbě sclerosis multiplex byla demonstrována
v placebem kontrolované studii, do níž bylo zahrnuto 301 pacientů n=143v průběhu předchozích 3 let nebo nejméně jednou exacerbací ročně před začleněním do studie,
pokud trvání onemocnění bylo kratší než 3 roky. Pacienti s EDSS 1,0 až 3,5 při vstupu byli
zařazeni do klinické studie. Vzhledem k uspořádání studie byli jednotliví pacienti sledováni
různě dlouhou dobu. Z pacientů léčených přípravkem AVONEX jich 150 ukončilo jeden rok
a 85 dva roky studie. Kumulativní procento pacientů, u nichž došlo na konci druhého roku
k progresi invalidizace u nemocných, jimž bylo podáváno placebo, a 22 % u těch, kteří byli léčeni přípravkem
AVONEX. Progrese invalidizace byla hodnocena jako vzestup na škále EDSS Disability Status Scalesnížení relapsů o jednu třetinu. Tento klinický efekt byl sledován až po více než jednom roce
léčby.

Dvojitě zaslepená randomizovaná studie srovnávající dávkování u 802 pacientů s recidivující
roztroušenou sklerosou neprokázala statisticky významný rozdíl ani trend v klinických nebo běžných MRI parametrech
při dávce 30 mikrogramů a 60 mikrogramů.

Účinek přípravku AVONEX byl také prokázán v randomizované dvojitě zaslepené studii s pacienty s diagnózou RS demyelinizační příhoda spojená s nejméně dvěmi kompatibilními MRI lézemi. Bylo sledováno
snížení rizika vzniku druhé ataky ve skupině léčené přípravkem AVONEX. Byl zaznamenán
i účinek na MRI parametry. Předpokládané riziko vývoje další příhody bylo 50 % v průběhu tří
let a 39 % v průběhu dvou let ve skupině s placebem a 35 % skupině dostávající AVONEX. V následné analýze měli pacienti s basální MRI s nejméně
jednou Gd enhancující lézí a devíti T2 lézemi dvouleté riziko vzniku druhé příhody 56 % v
placebové skupině a 21 % ve skupině léčené přípravkem AVONEX. Přesto i v této vysoce
rizikové podskupině je dopad rané léčby přípravkem AVONEX neznámý, protože cílem studie
bylo zjištění doby do vzniku další příhody, spíše než sledování dlouhodobého vývoje
onemocnění. V současnosti navíc není jasně stanovena definice vysoce rizikového pacienta a je
akceptován spíše konzervativní přístup, nejméně devět T2 hyperintenzních lézí na počátečním
záznamu a nejméně jedna nová T2 nebo jedna nová Gd-enhancující léze na následujícím
záznamu, nejméně tři měsíce po počátečním. V každém případě o léčbě se má uvažovat pouze u
těch pacientů, kteří jsou klasifikovaní jako vysoce rizikoví.

Pediatrická populace

Omezený počet údajů o účinnosti/bezpečnosti přípravku AVONEX podávaného intramuskulárně
v dávce 15 mikrogramů jednou týdně dobu 4 let prokázal podobné výsledky, jako u dospělých, přestože se skóre EDSS za sledované 4 roky
zvýšilo, což naznačuje progresi choroby. Není dostupné žádné přímé srovnání s dávkami
doporučenými v současnosti pro dospělé.

Přípravek AVONEX 30 mikrogramů/0,5 ml injekční roztok byl studován jako aktivní
komparátor ve 2 kontrolovaných klinických studiích u pediatrických pacientů ve věku od
10 let do méně než 18 let s relabující remitující roztroušenou sklerózou
V otevřené, randomizované, aktivně kontrolované studii bylo 150 účastníků náhodně rozděleno
v poměru 1:1 na léčbu dimethylfumarátem, podávaným perorálně v dávce 240 mg dvakrát
denně, nebo přípravkem AVONEX, podávaným v dávce 30 μg jednou týdně pomocí
intramuskulární injekce
V ITT populaci vedla léčba dimethylfumarátem ve srovnání s léčbou přípravkem AVONEX k
vyššímu podílu pacientů bez nových nebo nově se zvětšujících T2 hyperintenzních lézí v
96. týdnu v porovnání s výchozím stavem [12,8 % oproti 2,8 %].

Ve dvojitě zaslepené, dvojitě matoucí, aktivně kontrolované studii bylo 215 účastníků náhodně
rozděleno buď k perorálnímu podávání fingolimodu denně u pacientů s tělesnou hmotností ≤ 40 kgAVONEX 30 μg jednou týdně po dobu až 24 měsíců.

Primární cílový parametr, upravená roční frekvence relapsů nižší u pacientů léčených fingolimodem přípravek AVONEX
Celkově odpovídal bezpečnostní profil u pacientů, kterým byl podáván přípravek AVONEX ve
dvou klinických studiích, kvalitativně bezpečnostnímu profilu, který byl dříve pozorován
u dospělých pacientů.