Aurasth Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Adrenergika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými
léčivy, s výjimkou anticholinergik.
ATC kód: R03AK
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Přípravek Aurasth obsahuje salmeterol a flutikason propionát, jež mají rozdílné mechanismy účinku.
Příslušné mechanismy účinku obou léčivých látek jsou následující:

Salmeterol:
Salmeterol je selektivní dlouhodobě (12 hodin) působící agonista β2 adrenoreceptorů s dlouhým
postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru.

Salmeterol navozuje ve srovnání s doporučenými dávkami konvenčních krátkodobě účinných
agonistů β2 receptorů dlouhodobější bronchodilataci trvající nejméně 12 hodin.

Flutikason propionát:
Flutikason propionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách má glukokortikoidní protizánětlivý
účinek uvnitř plic, který vede k redukci příznaků a exacerbací astmatu s menším výskytem
nežádoucích účinků než u systémového podávání kortikosteroidů.

Klinická účinnost a bezpečnost

V dále uvedených studiích (GOAL a SMART) byla podávána stejná fixní kombinace dávek
salmeterol-xinafoátu a flutikason propionátu, hodnocen však byl dříve registrovaný přípravek.
Aurasth v nich ověřován nebyl.

Klinická hodnocení se salmeterolem/flutikason propionátem u pacientů s astmatem
Dvanáctiměsíční studie (Dosažení optimální kontroly astmatu, GOAL) na 3 416 dospělých a
dospívajících pacientech s perzistentním astmatem srovnávala účinnost a bezpečnost
salmeterolu/flutikason propionátu oproti samotnému inhalačnímu kortikosteroidu (flutikason
propionát), aby se zjistilo, zda jsou cíle léčby astmatu dosažitelné. Léčba byla stupňována každých

12 týdnů, dokud nebylo dosaženo **„naprosté kontroly“ nebo nebylo dosaženo nejvyšší dávky
hodnoceného přípravku. Ve studii GOAL bylo prokázáno, že kontroly astmatu dosáhlo více pacientů
léčených salmeterolem/flutikason propionátem než pacientů léčených samotným inhalovaným
kortikosteroidem (IKS) a této kontroly bylo dosaženo při nižší dávce inhalačního kortikosteroidu.

* Se salmeterolem/flutikason propionátem bylo „dobré kontroly“ astmatu dosaženo mnohem rychleji
než se samotným inhalačním kortikosteroidem. Doba trvání léčby do dosažení prvního individuálního
týdne „dobré kontroly“ astmatu u 50 % léčených byla u salmeterolu/flutikason propionátu 16 dnů ve
srovnání s 37 dny u skupiny léčené samotným inhalačním kortikosteroidem. Ve skupině jedinců s
astmatem, kteří ještě nebyli léčeni steroidy, byla doba trvání léčby do dosažení prvního individuálního
týdne „dobré kontroly“ astmatu 16 dní u pacientů se salmeterolem/flutikason propionátem a 23 dní u
pacientů léčených samotným inhalačním kortikosteroidem.

Celkové závěry studie ukázaly:

Procento pacientů, kteří dosáhli *„dobré kontroly (DK)“ a **„naprosté kontroly (NK)“
astmatu během 12 měsíců
Léčba před zahájením studie Salmeterol/FP FP
DK NK DK NK
Bez IKS (samostatné SABA)

78 % 50 % 70 % 40 %
Nízká dávka IKS
(≤ 500 mikrogramů BDP nebo
ekvivalent/den)
75 % 44 % 60 % 28 %
Středně vysoká dávka IKS
(> 500 až 1 000 mikrogramů
BDP nebo ekvivalent/den)
62 % 29 % 47 % 16 %
Shrnutí výsledků 3 léčebných
dávek
71 % 41 % 59 % 28 %
*Dobře kontrolované astma: 2 nebo méně dnů se skóre příznaků větším než 1 (skóre příznaků 1 je definováno jako
„příznaky po jednu krátkou dobu v průběhu dne“), SABA byly použity ve 2 nebo méně dnech a ve 4 nebo méně 4 případech
na týden, předpovězená ranní maximální výdechová rychlost větší nebo rovnající se 80 %, bez nočního probouzení, bez
exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.
**Totální kontrola astmatu: bez příznaků, bez použití SABA, předpovězená ranní maximální výdechová rychlost větší nebo
rovnající se 80 %, bez nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

Výsledky této studie ukazují, že salmeterol/flutikason propionát 50/100 mikrogramů podávaný
dvakrát denně může být zvážen jako úvodní udržovací léčba u pacientů se středně těžkou perzistující
formou astmatu, u kterých je rychlá kontrola astmatu považována za nezbytnou (viz bod 4.2).

Ve dvojitě zaslepené, randomizované studii s paralelními skupinami na 318 pacientech ve
věku ≥ 18 let s perzistujícím astmatem byly hodnoceny bezpečnost a snášenlivost
salmeterolu/flutikason propionátu podávaného ve dvou inhalacích dvakrát denně (dvojitá dávka) po
dobu dvou týdnů. Studie prokázala, že zdvojování inhalací všech sil salmeterolu/flutikason propionátu
podávaných pod dobu až 14 dní mírně zvyšuje výskyt nežádoucích příhod způsobených agonisty β
receptorů (třes; 1 pacient [1 %] versus 0, palpitace; 6 [3 %] versus 1 [< 1 %], svalové křeče; 6 [3 %]
versus 1 [< 1 %]) a vyvolává podobný výskyt nežádoucích příhod spojených s podáváním inhalačních
kortikosteroidů (např. kandidóza dutiny ústní; 6 [6 %] versus 16 [8 %], chrapot; 2 [2 %] versus [2 %]) ve srovnání s jednou dávkou dvakrát denně.
Mírné zvýšení výskytu nežádoucích příhod způsobených agonisty β receptorů musí lékař brát v úvahu
v případě, že zvažuje zdvojení dávky salmeterolu/flutikason propionátu u pacientů vyžadujících
přídatnou krátkodobou léčbu (trvající až 14 dnů) inhalačními kortikosteroidy.

Astma


Studie SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial)
Studie SMART byla 28týdenní studie v USA, která ověřovala bezpečnost salmeterolu (ve srovnání s
placebem) přidaného k obvyklé terapii u dospělých a dospívajících pacientů.
Ačkoli se neobjevily žádné významné rozdíly v primárním ukazateli (počet úmrtí či ohrožení života z
respiračních příčin), studie vykázala výrazný nárůst úmrtí na astma u pacientů léčených salmeterolem
(13 úmrtí z 13 176 pacientů léčených salmeterolem oproti 3 úmrtím z 13 179 pacientů dostávajících
placebo).
Struktura studie neumožňovala posoudit vliv souběžného užívání inhalovaných kortikoidů, navíc
pouze 47 % účastníků hlásilo užívání IKS při zahájení léčby.

Bezpečnost a účinnost salmeterolu/flutikason-propionátu u astmatu ve srovnání se samotným
flutikason-propionátem
Bezpečnost a účinnost salmeterolu-FP a samotného FP porovnávaly dvě multicentrické 26týdenní
studie, jedna u dospělých a dospívajících pacientů (studie AUSTRI)), druhá pak u dětí ve věku 4 až let (VESTRI). Účastníci obou studií měli středně těžké až těžké perzistující astma a v uplynulém roce
byli kvůli němu hospitalizováni nebo došlo k jeho exacerbaci. Hlavním cílem každé studie bylo zjistit,
zda doplnění IKS terapie (salmeterol-FP) o přípravky LABA nebude mít horší výsledky než IKS (FP)
samotné (non-inferiorita), pokud jde o riziko závažných komplikací (hospitalizace, endotracheální
intubace či úmrtí, vše v souvislosti s astmatem). Sekundárním cílem v oblasti účinnosti bylo posoudit,
zda je terapie IKS/LABA (salmeterol-FP) lepší než IKS terapie (FP) samotná z hlediska těžké
exacerbace astmatu (tj. zhoršení astmatu vyžadující nasazení systémových kortikoidů alespoň na tři
dny, případně hospitalizace nebo návštěva pohotovosti kvůli astmatu s nasazením systémových
kortikoidů).

Do studie AUSTRI bylo zařazeno celkem 11 679 pacientů, do studie VESTRI pak 6 208. U
primárního bezpečnostního ukazatele byla v obou klinických hodnoceních prokázána non-inferiorita
(viz následující tabulka).

Závažné astmatické příhody v 26týdnenních hodnoceních AUSTRI a VESTRI

AUSTRI VESTRI
Salmeterol-FP
(n = 5 834)
Samotný FP
(n = 5 845)
Salmeterol-FP
(n = 3 107)
Samotný FP
(n = 3 101)
Kompozitní ukazatel
(hospitalizace,
endotracheální intubace
nebo smrt, vše
v souvislosti s astmatem)
34 (0,6 %) 33 (0,6 %) 27 (0,9 %) 21 (0,7 %)
Poměr rizik salmeterol-
FP/FP (95 % CI)
(0,638–1,662)a
1 (0,726–2,272)b

Smrt 0 0 0 Hospitalizace související
s astmatem
34 33 27 Endotracheální intubace 0 2 0 a Pokud byl odhad horní hranice 95% CI intervalu pro relativní riziko menší než 2,0, byla konstatována non-inferiorita.
b Pokud byl odhad horní hranice 95% CI intervalu pro relativní riziko menší než 2,675, byla konstatována non-inferiorita.

U sekundárního ukazatele účinnosti bylo zkrácení času do první exacerbace astmatu u salmeterol-FP
oproti FP patrné v obou studiích, avšak pouze studie AUSTRI byla statisticky významnou:

AUSTRI VESTRI
Salmeterol-FP
(n = 5 834)
Samotný FP
(n = 5 845)
Salmeterol-FP
(n = 3 107)
Samotný FP
(n = 3 101)


Počet jedinců s
exacerbací astmatu
480 (8 %) 597 (10 %) 265 (9 %) 309 (10 %)
Poměr rizik
salmeterol-FP/FP
(95 % CI)
0,(0,698; 0,888)
0,(0,729; 1,012)

Pediatrická populace
Aurasth není indikován pro děti do 12 let (viz bod 4.2). Dále popsané studie byly realizovány s dříve
schváleným přípravkem, nikoli s přípravkem Aurasth.

V klinickém hodnocení SAM101667 u 158 dětí ve věku 6 až 16 let se symptomatickým astmatem
bylo prokázáno, že kombinace salmeterol/flutikason propionátu je ke kontrole příznaků a plicních
funkcí stejně účinná jako zdvojení dávky flutikason propionátu. Tato studie nebyla navržena ke
sledování účinků na exacerbace.

V 12týdenním klinickém hodnocení u dětí ve věku 4 až 11 let [n = 257] léčených buď
salmeterol/flutikason propionátem 50/100 nebo salmeterolem 50 mikrogramů + flutikason
propionátem 100 mikrogramů, obojí podávané dvakrát denně, se v obou terapeutických větvích
prokázalo 14% zvýšení maximální výdechové rychlosti a zlepšení skóre příznaků a záchranného
použití salbutamolu. V bezpečnostních parametrech nebyl mezi těmito terapeutickými větvemi rozdíl.

Primárním cílem v 12týdenním randomizovaném klinickém hodnocení s paralelními skupinami u dětí
ve věku 4 až 11 let [n = 203] s perzistujícím astmatem, které byly symptomatické při užívání
inhalačních kortikosteroidů, byla bezpečnost. Dětem byl podáván buď salmeterol/flutikason propionát
(50/100 mikrogramů) nebo samotný flutikason propionát (100 mikrogramů) dvakrát denně. Dvě děti
se salmeterol/flutikason propionátem a 5 dětí s flutikason propionátem bylo vyřazeno pro zhoršení
astmatu. Po 12 týdnech nemělo žádné dítě v obou terapeutických větvích abnormálně nízké hodnoty
kortizolu vylučovaného močí za 24 hodin. Mezi oběma terapeutickými větvemi nebyly pozorovány
žádné další rozdíly v bezpečnostním profilu.

Medikace obsahující flutikason propionát podávaná během těhotenství
Observační retrospektivní epidemiologická kohortová studie užívající elektronické zdravotní záznamy
z Velké Británie byla provedena za účelem posouzení rizik MCM (riziko výskytu závažných
vrozených malformací) po prvním trimestru u žen vystavených samotnému inhalačnímu FP a
salmeterol-FP ve srovnání s IKS neobsahujícím FP. Do této studie nebylo zahrnuto srovnávací
placebo.

Ve skupině s astmatem u 5 362 těhotných žen vystavených IKS v prvním trimestru bylo
diagnostikováno 131 MCM; 1 612 (30 %) bylo vystaveno FP nebo salmeterol-FP, z nichž bylo u diagnostikováno MCM. Upravený poměr šancí u MCM diagnostikované do 1 roku byl 1,1 (95 % CI:
0,5-2,3) u žen vystavených FP oproti ženám se středně těžkým astmatem, které nebyly vystaveny IKS
FP, a 1,2 (95 % CI: 0,7-2,0) u žen se značným až těžkým astmatem. Nebyl identifikován žádný rozdíl
rizika výskytu MCM po prvním trimestru u žen vystavených samotnému FP proti salmeterol-FP.
Absolutní rizika MCM napříč stupni závažnosti astmatu se pohybovala v rozmezí od 2,0 do 2,9 na
100 těhotenství vystavených FP, což je srovnatelné s výsledky studie v rámci General Practice
Research Database s 15 840 těhotnými ženami neléčenými kvůli astmatu (2,8 příhod MCM na těhotenství).