Atorstad Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je
dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Po
perorálním podání mají potahované tablety atorvastatinu v porovnání s perorálním roztokem 95-99%
biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově
dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30 %. Nízká systémová biologická
dostupnost je připisována presystémové clearance na gastrointestinální sliznici a/nebo tzv. first-pass
metabolismu v játrech.

Distribuce
Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥ 98 % na
plazmatické proteiny.

Biotransformace
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na ortho- a parahydroxylové deriváty a různé
beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty jsou tyto produkty dále metabolizovány cestou
glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy ortho- a parahydroxylovými metabolity
ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA
reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

Eliminace
Atorvastatin je vylučován především žlučí po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci. Nezdá se
však, že by atorvastatin procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Průměrný eliminační
poločas atorvastatinu v plazmě je u člověka přibližně 14 hodin. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA
reduktázy je asi 20-30 hodin vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů
1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1.
Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP
(breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho
biliární clearance.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších osob
než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly u obou skupin srovnatelné.

Pediatrická populace
V 8týdenní otevřené studii byl pediatrickým pacientům (ve věku 6-17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x
denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice
(n=15)), nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň
≥ 2 dle Tannerovy stupnice (n=24)). V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla
jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla
u pediatrických subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých.
V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány
konzistentní poklesy LDL-C a TC.

Pohlaví
Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (přibližně o 20 % vyšší Cmax
a o přibližně 10 % nižší AUC) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují
žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Porucha funkce ledvin
Onemocnění ledvin nemá žádný vliv na plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních
metabolitů nebo na jejich účinek na lipidy.

Porucha funkce jater
Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou výrazně zvýšeny (přibližně
16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým poškozením jater alkoholem (Child-Pugh
skóre B).

Polymorfismus SLOC1B1
Jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu zahrnuje transportér
OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu,
které může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus genu kódujícího
OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u subjektů
bez této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní
vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinek nejsou známé.