ATORSTAD - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ATORSTAD 10 mg potahované tablety
ATORSTAD 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg (jako atorvastatinum calcicum trihydricum).

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 39 mg monohydrátu laktózy a až 1,7 mg sodíku.

Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 20 mg (jako atorvastatinum calcicum trihydricum).

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 78 mg monohydrátu laktózy a až 3,4 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Bílá až téměř bílá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o průměru 6 mm.
Bílá až téměř bílá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o průměru 8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie
ATORSTAD je indikován jako doplněk k dietě ke snížení zvýšené hladiny celkového cholesterolu
(TC), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a hladiny triacylglycerolů u dospělých,
dospívajících a dětí ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolemií včetně familiární
hypercholesterolemie (heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií
(odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona), pokud dieta a jiná nefarmakologická
opatření nebyla dostatečně účinná.

ATORSTAD je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospělých s
homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii
(jako je LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první
kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Před zahájením léčby přípravkem ATORSTAD má mít pacient naordinován standardní
nízkocholesterolový dietní režim, který má dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem ATORSTAD.

Dávka přípravku je zvolena individuálně na základě výchozích hladin LDL-cholesterolu, cíle léčby a
odpovědi pacienta na léčbu.

Obvykle se léčba zahajuje dávkou 10 mg 1x denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem 4 týdnů
nebo delším. Maximální dávka je 80 mg 1x denně.

Primární hypercholesterolemie a smíšená (kombinovaná) hyperlipidemie
U většiny pacientů je dávka 10 mg atorvastatinu 1x denně dostačující. Terapeutický účinek se objeví
zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Účinek je při
dlouhodobé terapii stálý.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie
Léčba se zahajuje atorvastatinem v dávce 10 mg denně. Další úprava dávkování je pak individuální a
má být prováděna po 4 týdnech až do dávky 40 mg denně. Poté může být buď dávkování zvýšeno až
na maximální dávku 80 mg denně, nebo se může atorvastatin v dávce 40 mg 1x denně kombinovat se
sekvestrantem žlučových kyselin.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).

U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií se atorvastatin podává v dávce 10-80 mg
denně (viz bod 5.1). Atorvastatin se u těchto pacientů má podávat jako přídatná léčba k další
hypolipidemické terapii (jako je např. LDL aferéza) nebo v případech, kdy tyto léčebné metody nejsou
dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění
V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin
(LDL) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.

Porucha funkce ledvin
Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
Atorvastatin je nutné používat s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).
Atorvastatin je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky
U pacientů užívajících antivirotika elbasvir/grazoprevir proti hepatitidě C nebo letermovir v profylaxi
infekce cytomegalovirem souběžně s atorvastatinem nesmí dávka atorvastatinu překročit 20 mg/den
(viz body 4.4 a 4.5).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný
s cyklosporinem (viz body 4.4 a 4.5).

Starší pacienti
Účinnost a bezpečnost je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní
populací.

Pediatrická populace

Hypercholesterolemie
O podávání dětem má rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčbě
hyperlipidemie u dětí, pacienti mají být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu má být
pravidelně vyhodnocována.

U pacientů ve věku 10 let a starších s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je doporučena
zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denně (viz bod 5.1). Dávku lze zvýšit na 80 mg denně podle
odpovědi a snášenlivosti. Dávka přípravku má být zvolena individuálně na základě doporučeného cíle
léčby. Úpravy je třeba provádět s odstupem 4 týdnů nebo delším. Titrace dávky na 80 mg denně je
podporována údaji ze studií u dospělých pacientů a omezenými klinickými údaji ze studií u dětí
s heterozygotní familiární hypercholesterolemii (viz body 4.8 a 5.1).

K dispozici jsou pouze omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti u dětí s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií ve věku 6 až 10 let odvozené z otevřených studií. Atorvastatin není k léčbě
pacientů mladších 10 let indikován. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Jiné lékové formy/síly mohou být pro tuto skupinu pacientů vhodnější.

Způsob podání
Přípravek ATORSTAD je určen k perorálnímu podání. Každá denní dávka atorvastatinu se podává
celá najednou, užívání není závislé na denní době či příjmu jídla.

4.3 Kontraindikace

ATORSTAD je kontraindikován u pacientů:
- s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
- s aktivním onemocněním jater nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením hladin sérových
aminotransferáz na více než trojnásobek normálních hodnot
- v těhotenství, v období kojení a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodná antikoncepční
opatření (viz bod 4.6)
- léčených antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem proti hepatitidě C

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vliv na játra
Jaterní testy mají být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v jejím průběhu.
Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy jaterního poškození, mají být
provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšené hodnoty aminotransferáz, musí být
sledováni až do doby, než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvává zvýšení hodnot
aminotransferáz více než trojnásobně nad horní hranicí normálu (ULN), doporučuje se dávku
atorvastatinu snížit nebo léčbu ukončit (viz bod 4.8).

Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je
nutné léčit atorvastatinem s opatrností.

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu
(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)
V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby
srdeční (ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA), byl vyšší
výskyt hemoragické CMP u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s pacienty
užívajícími placebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo
lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním
infarktem v anamnéze není poměr riziko-přínos při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před
zahájením léčby má být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Vliv na kosterní svalstvo
Atorvastatin, stejně jako ostatní inhibitory HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech
vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgii, myositidu a myopatii, které mohou progredovat do
rhabdomyolýzy, potenciálně život ohrožujícího stavu charakterizovaného výrazně zvýšenými
hladinami kreatinkinázy (CK) (CK > desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinemií
a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby
některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní
proximální svalovou slabostí a zvýšením hladin sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory
přerušení léčby statiny.

Před zahájením léčby
Atorvastatin je nutné předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro
rhabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu kreatinkinázy (CK)
v následujících případech:
- porucha funkce ledvin
- hypotyreóza
- osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění
- svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze
- jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu
- u starších pacientů (věk nad 70 let) je třeba zvážit nutnost měření s ohledem na přítomnost
dalších predisponujících faktorů pro rhabdomyolýzu
- případy, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a
zvláštní skupiny pacientů včetně subpopulací s geneticky podmíněnými chorobami (viz bod
5.2).

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným prospěchem a je doporučeno
klinické monitorování.

Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (CK > pětinásobek horní hranice normálních hodnot) oproti
normálním hodnotám, léčba nemá být zahájena.

Měření kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) se nemá měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina
zvýšení CK, neboť to ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (CK
> pětinásobek horní hranice normálních hodnot) oproti normálním hodnotám, mají být pro potvrzení
výsledků přeměřeny během dalších 5-7 dní.

Během léčby
- Pacienti musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena
malátností a horečkou.
- Objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny CK.
Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (CK > pětinásobek horní hranice normálních hodnot), má
se léčba přerušit.
- Jsou-li svalové příznaky závažné a obtěžující, je vhodné zvážit přerušení léčby, i když hladiny
CK jsou ≤ pětinásobek horní hranice normálních hodnot.
- Jsou-li symptomy odstraněny a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podávání
atorvastatinu nebo jiného statinu, v nejnižší dávce a pod pečlivým dohledem.
- Léčbu atorvastatinem je nutné přerušit, objeví-li se klinicky významné zvýšení hladin CK (CK
> desetinásobek horní hranice normálních hodnot), nebo je-li diagnostikována případně
předpokládána rhabdomyolýza.

Souběžná léčba s jinými léčivými přípravky
Riziko rhabdomyolýzy při užívání atorvastatinu je zvýšené při současném podávání určitých léčivých
přípravků, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory
CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin,
delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir a inhibitory
HIV proteáz zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir atd.).
Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a jiných fibrátů,
antivirotik k léčbě hepatitidy C (např. bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru,
ledipasviru/sofosbuviru), erythromycinu, niacinu nebo ezetimibu. Pokud je to možné, má se namísto
těchto léčivých přípravků zvážit jiná léčba, při které k interakcím nedochází.

V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, má být pečlivě zvážen
poměr rizika/přínosu souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léčivé přípravky, které zvyšují
plazmatickou koncentraci atorvastatinu, je doporučena nižší maximální dávka atorvastatinu. V případě
silných inhibitorů CYP3A4 má být zvážena nižší zahajovací dávka atorvastatinu a je doporučeno
pečlivé klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.5).

ATORSTAD se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny
fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem.
Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu
fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud
se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání statinu
a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Pediatrická populace

Ve 3leté studii nebyl na základě hodnocení celkového zrání a vývoje, hodnocení Tannerovy stupnice
a měření tělesné výšky a hmotnosti pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní
dozrávání (viz bod 4.8).

Intersticiální plicní onemocnění
V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění,
zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří
dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka).
Při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta musí být terapie statiny
přerušena.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu mellitu mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto
riziko je však převáženo snížením kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby
statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu mellitu (glukóza nalačno 5,6–6,9 mmol/l,
BMI > 30 kg/m2, zvýšení hladin triacylglycerolů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky
monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Pomocné látky
ATORSTAD obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
ATORSTAD obsahuje sodík. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku
v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek souběžně užívaných léků na atorvastatin
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem proteinu
MDR1 (multi-drug resistance protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současná léčba
inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů může vést ke zvýšení
plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené i
při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii,
jako jsou fibráty a ezetimib (viz body 4.3 a 4.4).

Inhibitory CYP3A4
Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu
(viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podání silných inhibitorů CYP3A4 (např.
cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,
itrakonazol, posakonazol, některá antivirotika používaná k léčbě hepatitidy C (např.
elbasvir/grazoprevir) a inhibitory HIV proteáz zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, atd.) je třeba se vyvarovat, pokud je to možné. V případech, kdy souběžnému podání těchto
léčivých přípravku s atorvastatinem není možné zabránit, je nutné zvážit nižší zahajovací a maximální
dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivě sledovat pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou
zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se
statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo
verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční
aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici
atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 třeba zvážit nižší
maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení léčby
nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3A4
Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin,
třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu.
S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice
transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu
s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za
podáním rifampicinu bylo spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu.
Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám, a není-li
možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienty sledovat kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportérů
Inhibitory transportních proteinů mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu. Cyklosporin a
letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílejících se na eliminaci atorvastatinu, tj.
OATP1B1/1B3, P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1).
Účinek inhibice transportérů vychytávání v játrech na expozici atorvastatinu v jaterních buňkách není
znám. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické
monitorování kvůli účinnosti léčby (viz Tabulka 1).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný
s cyklosporinem (viz bod 4.4).

Gemfibrozil / fibráty
Použití samotných fibrátů je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší při současném užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému
podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě pacienty
sledovat (viz bod 4.4).

Ezetimib
Použití samotného ezetimibu je spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité
klinické sledování těchto pacientů.

Kolestipol
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena (poměr koncentrace
atorvastatinu: 0,74) při současném užívání atorvastatinu a kolestipolu. Hypolipidemický účinek byl
vyšší při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu, než při podání každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem (viz bod 4.4).

Kolchicin
Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy
myopatie při současném podávání atorvastatinu s kolchicinem. Při předepisování atorvastatinu
s kolchicinem je nutná opatrnost.

Účinek atorvastatinu na souběžně podávané léky

Digoxin
Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila
koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptiva
Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení plazmatických koncentrací
norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin
V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem vedlo souběžné užívání atorvastatinu
v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového
času (o 1,7 sekundy), který se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože byly
hlášeny pouze velmi vzácné případy klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u
pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby
atorvastatinem a poté opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám
protrombinového času. Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas
sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia.
Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla
spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Pediatrická populace

Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace
není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodě 4.4 je třeba vzít v úvahu i u
pediatrické populace.

Lékové interakce

Tabulka 1: Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžně podávané léčivé
přípravky a dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení#
Glekaprevir 400 mg 1x denně
/pibrentasvir 120 mg 1x
denně, 7 dnů
10 mg 1x denně po
dobu 7 dnů
8,3 Souběžné podávání s přípravky
obsahujícími glekaprevir nebo
pibrentasvir je kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Tipranavir 500 mg 2x denně/
ritonavir 200 mg 2x denně,
dnů (14.–21. den)
40 mg 1. den,
10 mg 20. den
9,4 V případech, kdy je souběžné
podávání s atorvastatinem
nezbytné, nepřekračujte dávku
10 mg atorvastatinu denně. Je
doporučeno klinické sledování
těchto pacientů.
Telaprevir 750 mg
po 8 hodinách, 10 dnů
20 mg jednorázová
dávka
7,9
Cyklosporin 5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg 1x denně
po dobu 28 dnů
8,7
Lopinavir 400 mg 2x denně/
ritonavir 100 mg 2x denně, dnů
20 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
5,9 V případech, kdy je souběžné
podávání s atorvastatinem
nezbytné, je doporučena nižší
udržovací dávka atorvastatinu.
Při dávkách atorvastatinu
překračujících 20 mg, je
doporučeno klinické sledování
těchto pacientů.
Klarithromycin 500 mg
2x denně, 9 dnů
80 mg 1x denně
po dobu 8 dnů
4,5
Sachinavir 400 mg
2x denně/ritonavir (300 mg 2x
denně od 5.-7. dne, zvýšení na
400 mg 2x denně 8. den), 4.-
18. den, 30 min po podání
atorvastatinu
40 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
3,9 V případech, kdy je souběžné
podávání s atorvastatinem
nezbytné, je doporučena nižší
udržovací dávka atorvastatinu.
Při dávkách atorvastatinu
překračujících 40 mg, je
doporučeno klinické sledování
těchto pacientů.

Darunavir 300 mg 2x denně/
ritonavir 100 mg 2x denně,
dnů
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
3,4
Itrakonazol 200 mg
1x denně, 4 dny
40 mg jednorázová
dávka
3,3
Fosamprenavir 700 mg
2x denně/ritonavir 100 mg 2x
denně, 14 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
2,5
Fosamprenavir 1 400 mg
2x denně, 14 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
2,3
Elbasvir 50 mg 1x denně /
grazoprevir 200 mg 1x denně,
13 dnů
10 mg jednorázová
dávka
1,95 Během souběžného podávání
s přípravky obsahujícími elbasvir
nebo grazoprevir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní
dávku 20 mg.
Letermovir 480 mg 1x denně,
10 dnů
20 mg jednorázová
dávka
3,29 Během souběžného podávání
s přípravky obsahujícími
letermovir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní
dávku 20 mg.
Nelfinavir 1 250 mg
2x denně, 14 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 28 dnů
1,74 Žádné zvláštní doporučení.
Grapefruitová šťáva, 240 ml
1x denně*
40 mg jednorázová
dávka
1,37 Příjem velkého množství
grapefruitové šťávy současně
s atorvastatinem se nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg 1x denně,
28 dnů
40 mg jednorázová
dávka
1,51 Po zahájení léčby nebo po úpravě
dávky diltiazemu, je doporučeno
klinické sledování těchto
pacientů.
Erytromycin 500 mg
4x denně, 7 dnů
10 mg, jednorázová
dávka
1,33 Doporučuje se nižší maximální
dávka a klinické sledování těchto
pacientů.
Amlodipin 10 mg,
jednorázová dávka
80 mg jednorázová
dávka
1,18 Žádné zvláštní doporučení.
Cimetidin 300 mg 4x denně,
týdny
10 mg 1x denně po
dobu 2 týdnů
1,00 Žádné zvláštní doporučení.
Kolestipol 10 g 2x denně, týdnů
40 mg 1x denně po
dobu 8 týdnů
0,74** Žádné zvláštní doporučení.
Antacida obsahující suspenzi
hydroxidu hořečnatého a
hlinitého, 30 ml 4x denně, dnů
10 mg 1x denně po
dobu 15 dnů
0,66 Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg
1x denně, 14 dnů
10 mg po dobu 3 dnů 0,59 Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg
1x denně, 7 dnů (souběžné
podání)
40 mg jednorázová
dávka
1,12 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné, je doporučeno
současné podání atorvastatinu
s rifampicinem, s klinickým
sledováním.
Rifampicin 600 mg
1x denně, 5 dnů (oddělené
dávky)
40 mg jednorázová
dávka
0,Gemfibrozil 600 mg
2x denně, 7 dnů
40 mg jednorázová
dávka
1,35 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování těchto
pacientů.
Fenofibrát 160 mg
1x denně, 7 dnů
40 mg jednorázová
dávka
1,03 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování těchto
pacientů.
Boceprevir 800 mg
3x denně, 7 dnů
40 mg jednorázová
dávka
2,3 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování těchto
pacientů. Dávka atorvastatinu
nesmí při souběžném podávání s
boceprevirem překročit denní
dávku 20 mg.

& Představuje poměr léčby (souběžné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný.
# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.
* Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace
léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy měl rovněž za
následek snížení AUC o 20,4 % u aktivního ortohydroxy metabolitu. Velká množství grapefruitové
šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) zvýšila AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních
inhibitorů HMG-CoA reduktázy (atorvastatin a metabolity) 1,3x.
** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8-16 h po dávce

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin
a dávkovací režim
Souběžně podávané léčivé přípravky
Léčivý přípravek/ dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení
80 mg 1x denně po
dobu 10 dnů
Digoxin 0,25 mg 1x denně, 20 dnů 1,15 Pacienti užívající digoxin
musí být náležitě
klinicky sledováni.
40 mg 1x denně po
dobu 22 dnů
Perorální kontraceptiva 1x denně, měsíce
- norethisteron 1 mg
- ethinylestradiol 35 μg
1,28
1,19
Žádné zvláštní
doporučení.
80 mg 1x denně po
dobu 15 dnů
* Fenazon, 600 mg jednorázová
dávka
1,03 Žádné zvláštní
doporučení.
10 mg jednorázová
dávka
Tipranavir 500 mg 2x denně
/ritonavir 200 mg 2x denně, 7 dnů
1,08 Žádné zvláštní
doporučení.
10 mg, 1x denně po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 1 400 mg 2x denně,
14 dnů
0,73 Žádné zvláštní
doporučení.
10 mg, 1x denně po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 700 mg 2x denně
/ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů
0,99 Žádné zvláštní
doporučení.

& Představuje poměr léčby (souběžné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
* Souběžné podávání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo
nezjistitelný účinek na clearance fenazonu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají během léčby používat vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).

Těhotenství
Atorvastatin je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost u těhotných žen nebyla
doložena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Po
intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, jenž je prekurzorem biosyntézy
cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství
může mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.

Z těchto důvodů nemá být atorvastatin podáván těhotným ženám, ženám plánujícím těhotenství nebo
pravděpodobně těhotným. Léčba atorvastatinem má být vysazena po celou dobu těhotenství nebo do
doby, kdy je vyloučeno těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení
Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
U potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce
jako v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků nesmějí ženy
užívající atorvastatin kojit (viz bod 4.3). Podávání atorvastatinu je během kojení kontraindikováno (viz
bod 4.3).

Fertilita
Ve studiích na zvířatech neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Atorvastatin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnující 16 066 pacientů
léčených v průměru 53 týdnů (8 755 atorvastatin vs. 7 311 placebo), ukončilo léčbu atorvastatinem
kvůli nežádoucím účinkům 5,2 % pacientů ve srovnání se 4 % pacientů užívajících placebo.

Na základě údajů získaných z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh byl stanoven
profil nežádoucích účinků atorvastatinu uvedený v následujícím přehledu.

Odhadované frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou tříděny podle následující konvence:

časté (≥ 1/100 až < 1/10)
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
velmi vzácné (< 1/10 000)
není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace
Časté: nazofaryngitida

Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné: trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Časté: alergické reakce
Velmi vzácné: anafylaxe

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: hyperglykemie
Méně časté: hypoglykemie, zvýšení tělesné hmotnosti, anorexie

Psychiatrické poruchy
Méně časté: noční můry, insomnie

Poruchy nervového systému
Časté: bolest hlavy
Méně časté: závrať, parestezie, hypestezie, dysgeuzie, amnézie
Vzácné: periferní neuropatie

Poruchy oka
Méně časté: rozmazané vidění
Vzácné: porucha zraku

Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: tinitus
Velmi vzácné: ztráta sluchu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe

Gastrointestinální poruchy
Časté: zácpa, plynatost, dyspepsie, nauzea, průjem
Méně časté: zvracení, bolest horní i dolní části břicha, říhání, pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: hepatitida
Vzácné: cholestáza
Velmi vzácné: jaterní selhání

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: kopřivka, kožní vyrážka, pruritus, alopecie
Vzácné: angioneurotický edém, bulózní dermatitida včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsonova
syndromu a toxické epidermální nekrolýzy

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otok kloubů, bolest zad
Méně časté: bolest krku, svalová únava
Vzácné: myopatie, myositida, rhabdomyolýza, ruptura svalu, tendinopatie, někdy komplikovaná
rupturou
Velmi vzácné: lupus-like syndrom
Není známo: imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4)

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácné: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: malátnost, astenie, bolest na hrudi, periferní otok, únava, pyrexie

Vyšetření
Časté: abnormální jaterní funkční testy, zvýšení hladiny kreatinkinázy v krvi
Méně časté: leukocyturie

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem hlášen
vzestup hladin aminotransferáz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly
přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) hladin
sérových aminotransferáz se vyskytlo u 0,8 % pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení je
závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní.

Zvýšení hladin sérové kreatinkinázy (CK) na více než trojnásobek normálních hodnot se v klinických
studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů
HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly
u 0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti ve věku od 10 do 17 let léčení atorvastatinem měli profil nežádoucích účinků
obecně podobný pacientům léčeným placebem. Nejčastější nežádoucí účinky pozorované v obou
skupinách byly, bez ohledu na zhodnocení kauzality, infekce. Ve 3leté studii nebyl na základě
hodnocení celkového zrání a vývoje, hodnocení dle Tannerovy stupnice, a měření tělesné výšky
a hmotnosti pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní dozrávání. Profil
bezpečnosti a snášenlivosti byl u pediatrických pacientů podobný známému bezpečnostnímu profilu
atorvastatinu u dospělých pacientů.

Databáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 520 pediatrických pacientů, kterým byl
podáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 121 pacientů bylo ve věku 6-9 let a pacientů bylo ve věku 10-17 let. Na základě dostupných údajů byly četnost, typ a závažnost
nežádoucích účinků u dětí podobné jako u dospělých

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
- sexuální dysfunkce
- deprese
- výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, především při dlouhodobé terapii
statiny (viz bod 4.4).
- diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových
faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení hladin triacylglycerolů,
hypertenze v anamnéze).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zvláštní léčba při předávkování atorvastatinem neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba
pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní
testy a hladiny CK v krevním séru. Jelikož se atorvastatin výrazně váže na plazmatické proteiny,
neočekává se, že by hemodialýza významně zvýšila clearance atorvastatinu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC
kód: C10AA05.

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym
katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor
sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triacylglyceroly a cholesterol zabudovány do lipoproteinů
o velmi nízké hustotě (VLDL) a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny
o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL
receptory.

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a
následně biosyntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném
povrchu, a tím urychluje absorpci a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity
LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně
snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je
skupina pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil
koncentrace celkového cholesterolu (o 30-46 %), LDL-cholesterolu (o 41-61 %), apolipoproteinu B (o
34-50 %) a triacylglycerolů (o 14-33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-
cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi
včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetem mellitem.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje
riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
V multicentrické 8týdenní otevřené studii použití ze soucitu s dobrovolnou možností prodloužení bylo
zapojeno 335 pacientů, z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolemií. U těchto pacientů bylo průměrné snížení LDL-cholesterolu přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávce až
80 mg/den.

Ateroskleróza
Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil
efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické
léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS
(intravaskulárního ultrazvuku) během angiografie u pacientů s ICHS. V této randomizované, dvojitě
zaslepené, multicentrické, kontrolované klinické studii byl IVUS proveden při zahájení a poté po měsících, a sice u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese
aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinické studie) oproti základním
hodnotám, vyjádřená v procentech, činila –0,4 % (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7 %
(p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu
statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární
cílové parametry (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci této
klinické studie zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,(78,9 mg/dl ± 30) oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) a ve skupině
s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26)
oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke
statisticky významnému snížení průměrné hodnoty TC o 34,1 % (pravastatin: –18,4 %, p < 0,0001),
průměrných hladin TG o 20 % (pravastatin: –6,8 %, p < 0,0009) a průměrné hladiny apolipoproteinu
B o 39,1 % (pravastatin: –22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu průměrné hladiny HDL-C
o 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p = NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn průměrný pokles CRP
o 36,4 %, v porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině s pravastatinem (p < 0,0001).

Výsledky této klinické studie byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na
nižší dávky.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii
sledován. Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci
kardiovaskulárních příhod znám.

Akutní koronární syndrom
Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3 086 pacientů (atorvastastin n=1 538; placebo
n=1 548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina
pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba
atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového
parametru účinnosti (definovaného jako úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční
zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischemií myokardu vyžadující hospitalizaci) ukazující na
snížení rizika o 16 % (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% (p=0,018) snížení
hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií myokardu. Další sekundární cílové parametry
nedosáhly statistické signifikance (souhrnně: placebo 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodě 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm
(ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo
léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň
předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření,
diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, periferní cévní
choroba, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na
EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární
příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu)
a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5 168) nebo placebem (n=5 137).

Absolutní a relativní snížení rizika atorvastatinem bylo následující:
Příhoda
Relativní
pokles rizika
(%)
Počet příhod
(atorvastatin
vs. placebo)
Absolutní
pokles rizika(%)
p-hodnota
Fatální ICHS plus nefatální IM 36% 100 vs. 154 1,1% 0,Celkové kardiovaskulární příhody
a revaskularizace 20% 389 vs. 483 1,9% 0,Celkové koronární příhody 29% 178 vs. 247 1,4% 0,
Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,3 roku.
ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod,
p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 %
žen), bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u
žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární
mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla
nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární
cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů
léčených amlodipinem (HR: 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem
(HR: 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v
randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem mellitem II. typu, ve věku 40-75 let,
bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů:
hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makroalbuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1 428) nebo placebem (n=1 410), medián
doby sledování byl 3,9 let.

Absolutní a relativní snížení rizika atorvastatinem bylo následující:
Příhoda Relativní
pokles rizika
(%)
Počet příhod
(atorvastatin
vs. placebo)
Absolutní
pokles rizika(%)
p-hodnota
Závažné kardiovaskulární příhody
(fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá
srdeční smrt, nestabilní angina pectoris,
CABG, PTCA, revaskularizace, CMP)
37% 83 vs. 127 3,2% 0,IM (fatální a nefatální AIM, němý IM) 42% 38 vs. 64 1,9% 0,CMP (fatální a nefatální) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,
1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.
AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass), PTCA
= percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika),
CMP = cévní mozková příhoda.

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách
LDL-C. Byl pozorován příznivý trend s ohledem na úmrtnost (82 úmrtí ve skupině užívající placebo
vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)
Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen
účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na výskyt CMP u 4 731 pacientů, kteří prodělali CMP
nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou
chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. Šedesát procent pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný
věk 63 let) a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Průměrný LDL-C byl
1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem.
Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální CMP
o 15 % (HR: 0,85; 95% CI: 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI: 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě
vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2 365)
u atorvastatinu vs. 8,9 % (211/2 366) u placeba.

V post-hoc analýze atorvastatin v dávce 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2 365, 9,2 % vs.
274/2 366, 11,6 %, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2 365, 2,3 % vs. 33/2 366,
1,4 %, p=0,02) ve srovnání s placebem.

- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou
CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR: 4,06; 95% CI: 0,84-19,57), a
riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba;
HR: 1,64; 95% CI: 0,27-9,82).
14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu
vs. 102/701 u placeba; HR: 0,76; 95% CI: 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené
u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu versus 10,4 % (5/48) u podskupiny
pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 % (77/708)
u atorvastatinu vs. 9,1 % (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním
infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let
U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí
hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l byla provedena 8týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit
farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo
zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6-17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6-12 let,
vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10-17 let, vývojový
stupeň ≥ 2 dle Tannera.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně
ve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojnásobit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt
nedosáhl cílové hladiny LDL-C < 3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se
zdvojnásobenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po
zvýšení dávky. Střední hodnoty procentuálního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou
kohort, nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se
hladina LDL-cholesterolu snížila v průměru o 40 % ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina
celkového cholesterolu v průměru o 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou.

Ve druhé otevřené studii s jedním ramenem bylo zahrnuto 271 chlapců a dívek s HeFH ve věku 6-let a léčeno atorvastatinem až po dobu 3 let. Pro zahrnutí do této studie bylo nutné potvrzení HeFH a
výchozí hladina LDL-C ≥ 4 mmol/l (cca 152 mg/dl). Studie zahrnovala 139 dětí ve vývojovém stupni
dle Tannerovy stupnice (obecně v rozmezí 6-10 let). Dávkování atorvastatinu (jednou denně) bylo
u dětí mladších 10 let zahájeno na 5 mg (žvýkací tableta).
U dětí ve věku od 10 let bylo zahájeno na 10 mg atorvastatinu (jednou denně). U všech dětí mohla být
titrována vyšší dávka k dosažení cíle < 3,35 mmol/l LDL-C. Průměrná vážená dávka u dětí ve věku až 9 let byla 19,6 mg a průměrná vážená dávka u dětí ve věku od 10 let byla 23,9 mg.

Průměrná výchozí hodnota (+/- SD) LDL-C byla 6,12 (1,26) mmol/l, což bylo cca 233 (48) mg/dl.
Konečné výsledky viz níže uvedená tabulka 3.

Údaje byly konzistentní a bez účinku léku na kterýkoli z parametrů růstu a vývoje (tj. tělesná výška,
tělesná hmotnost, BMI, Tannerova stupnice, hodnocení zkoušejícího stran celkového zrání a vývoje) u
pediatrických a dospívajících subjektů s HeFH podstupujících léčbu atorvastatinem během 3leté
studie. Při návštěvách nebyl zkoušejícími zaznamenán žádný účinek léku na tělesnou výšku, tělesnou
hmotnost ani BMI podle věku či podle pohlaví.

Tabulka 3: Hypolipidemické účinky atorvastatinu u dospívajících chlapců a dívek s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií (mmol/l)

Časový bod n TC (S.D.) LDL-C
(S.D.)
HDL-C (S.D.) TG (S.D.) Apo B
(S.D.) #
Výchozí
hodnota
271 7,86 (1,30) 6,12 (1,26) 1,314 (0,2663) 0,93 (0,47) 1,(0,28) **
30. měsíc 206 4,95 (0,77) * 3,25 (0,67) 1,327 (0,2796) 0,79 (0,38) * 0,(0,17) *
36. měsíc /
ukončení
léčby
240 5,12 (0,86) 3,45 (0,81) 1,308 (0,2739) 0,78 (0,41) 0,(0,20) ***
TC = celkový cholesterol, LDL-C = cholesterol transportovaný lipoproteiny s nízkou hustotou;
HDL-C = cholesterol transportovaný lipoproteiny s vysokou hustotou; TG = triacylglyceroly;
Apo B = apolipoprotein B; „36. měsíc/ukončení léčby“ zahrnuje údaje z konečné návštěvy u subjektů,
které ukončily účast před naplánovaným časovým bodem za 36 měsíců, a také úplné 36měsíční údaje
od subjektů, které dokončily 36měsíční účast; „*“ = n pro 30. měsíc tohoto parametru bylo 207; „**“
= n pro výchozí hodnotu tohoto parametru bylo 270; „***“ = n pro 36. měsíc/ukončení léčby tohoto
parametru bylo 243; „#“ = g/l pro Apo B.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u pediatrických pacientů ve věku 10-17 let
Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (průměrný věk 14,1 roku) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů
randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140) nebo placebem (n=47), a poté byl všem po
dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla první 4 týdny 10 mg
a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C byla >3,36 mmol/l. Během 26týdenní dvojitě
zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení plazmatických hladin celkového
cholesterolu, LDL-cholesterolu, triacylglycerolů a apolipoproteinu B. Během 26týdenní dvojitě
zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l)
ve skupině užívající placebo.

Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve
věku 10-18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu
(n=31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p < 0,05).

Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní
hypercholesterolemie) zahrnoval 46 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle
odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg atorvastatinu denně). Studie probíhala po
dobu 3 let: LDL-C byl snížen o 36 %.

Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti
nebyla stanovena.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s atorvastatinem u dětí ve věku 0 až 6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku
až 18 let v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, smíšené hypercholesterolemie,
primární hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz
bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je
dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Po
perorálním podání mají potahované tablety atorvastatinu v porovnání s perorálním roztokem 95-99%
biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově
dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30 %. Nízká systémová biologická
dostupnost je připisována presystémové clearance na gastrointestinální sliznici a/nebo tzv. first-pass
metabolismu v játrech.

Distribuce
Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥ 98 % na
plazmatické proteiny.

Biotransformace
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na ortho- a parahydroxylové deriváty a různé
beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty jsou tyto produkty dále metabolizovány cestou
glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy ortho- a parahydroxylovými metabolity
ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA
reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

Eliminace
Atorvastatin je vylučován především žlučí po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci. Nezdá se
však, že by atorvastatin procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Průměrný eliminační
poločas atorvastatinu v plazmě je u člověka přibližně 14 hodin. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA
reduktázy je asi 20-30 hodin vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů
1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1.
Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP
(breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho
biliární clearance.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších osob
než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly u obou skupin srovnatelné.

Pediatrická populace

V 8týdenní otevřené studii byl pediatrickým pacientům (ve věku 6-17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x
denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice
(n=15)), nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň
≥ 2 dle Tannerovy stupnice (n=24)). V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla
jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla
u pediatrických subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých.
V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány
konzistentní poklesy LDL-C a TC.

Pohlaví
Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (přibližně o 20 % vyšší Cmax
a o přibližně 10 % nižší AUC) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují
žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Porucha funkce ledvin
Onemocnění ledvin nemá žádný vliv na plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních
metabolitů nebo na jejich účinek na lipidy.

Porucha funkce jater
Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou výrazně zvýšeny (přibližně
16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým poškozením jater alkoholem (Child-Pugh
skóre B).

Polymorfismus SLOC1B1
Jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu zahrnuje transportér
OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu,
které může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus genu kódujícího
OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u subjektů
bez této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní
vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinek nejsou známé.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Atorvastatin nevykazoval mutagenní ani klastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro a v jednom
testu in vivo. Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní, ale vysoké dávky podávané myším (6-11x
vyšší AUC než AUC0-24h dosažená u člověka při nejvyšší doporučené dávce) měly za následek
hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic.

Z experimentálních studií na zvířatech vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit
vývoj embrya a plodu. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin účinek na fertilitu a nebyl
teratogenní, ale u dávek toxických pro matku byla u potkanů a králíků pozorovaná toxicita pro plod.
Vývoj potomků potkanů byl opožděn a poporodní přežívání bylo při expozici samic vysokým dávkám
atorvastatinu sníženo. U potkanů byl prokázán přechod placentou. U potkanů byly plazmatické
koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho
metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
monohydrát laktózy
prášková celulóza
uhličitan vápenatý
předbobtnalý škrob
hypromelóza
sodná sůl kroskarmelózy
magnesium-stearát (E 572)

Potahová vrstva tablety
hypromelóza
makrogol
oxid titaničitý (E 171)
mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC-Al blistry obsahující 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 (klinické balení v blistru), 50, 56, 84,
90, 98, 100, 112, 120, 180 a 500 potahovaných tablet.
nebo
OPA/Al/PVC-Al blistry obsahující 4x1, 7x1, 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1 (klinické balení
v blistru), 50x1, 56x1, 84x1, 90x1, 98x1, 100x1, 112x1, 120x1, 180x1 a 500x1 potahovanou tabletu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2‐18
61118 Bad Vilbel
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

ATORSTAD 10 mg potahované tablety: 31/102/16-C
ATORSTAD 20 mg potahované tablety: 31/103/16-C



9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 15. 7.
10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 1.