Asthmex Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Sympatomimetika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými léky,
s výjimkou anticholinergik. ATC kód: R03AK06

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Přípravek Asthmex obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, jež mají rozdílné mechanismy účinku.
Příslušné mechanismy účinku obou léků jsou následující.

Salmeterol:
Salmeterol je selektivní dlouhodobě (12 hodin) působící β2-agonista adrenoreceptorů s dlouhým
postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru.

Salmeterol navozuje dlouhodobější bronchodilataci, trvající nejméně 12 hodin, než doporučené dávky
konvenčních krátkodobě působících β2 agonistů.

Flutikason-propionát:
Flutikason-propionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách má glukokortikoidní protizánětlivý
účinek uvnitř plic, který vede k redukci příznaků a exacerbací astmatu bez nežádoucích účinků
pozorovaných při systémovém podávání kortikosteroidů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie se salmeterolem a flutikason-propionátem u pacientů s bronchiálním astmatem
Dvanáctiměsíční studie (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL) na 3 416 dospělých a
dospívajících pacientech s perzistentním astmatem srovnávala účinnost a bezpečnost salmeterolu a
flutikason-propionátu oproti samostatnému inhalačnímu kortikosteroidu (flutikason-propionát), aby se
zjistilo, zda jsou cíle léčby astmatu dosažitelné. Léčba byla stupňována každých 12 týdnů, dokud
nebyla dosažena **„totální kontrola“ nebo nebyla dosažena nejvyšší dávka studovaného léku. Ve
studii GOAL bylo prokázáno, že více pacientů léčených salmeterolem a flutikason-propionátem
dosáhlo kontroly astmatu než pacientů léčených samotným inhalačním kortikosteroidem (IKS) a této
kontroly dosáhli při nižší dávce kortikosteroidu.

Mnohem rychleji bylo dosaženo úrovně *„dobré kontroly“ astmatu se salmeterolem a flutikason-
propionátem, než se samotným IKS. Doba trvání léčby k dosažení prvního individuálního týdne
„dobré kontroly“ astmatu u 50 % léčených byla u salmeterolu a flutikason-propionátu 16 dnů ve
srovnání s 37 dny u skupiny léčené IKS. Ve skupině jedinců s astmatem, kteří ještě nebyli léčeni
steroidy, byla doba trvání léčby nutná k dosažení prvního individuálního týdne „dobré kontroly“
astmatu 16 dní u pacientů se salmeterolem a flutikason-propionátem a 23 dní u pacientů léčených IKS.

Celkové výsledky studie ukázaly:
Procentuální dosažení *„dobré kontroly (DK)“ a **„totální kontroly (TK)“ u astmatických
pacientů po dobu 12 měsíců
Léčba před zahájením studie
Salmeterol/FP FP
DK TK DK TK
Bez IKS (samostatné SABA) 78 % 50 % 70 % 40 %
Nízké dávky IKS (≤ 500 mikrogramů BDP
nebo ekvivalent/den)
75 % 44 % 60 % 28 %

Střední dávka IKS (> 500 až 1 mikrogramů BDP nebo ekvivalent/den)
62 % 29 % 47 % 16 %
Shrnutí výsledků ze 3 léčebných úrovní 71 % 41 % 59 % 28 %
*Dobře kontrolované astma: méně než nebo rovnající se 2 dnům se skóre příznaku větším než 1 (skóre příznaku
je definováno jako „příznaky po jednu krátkou dobu v průběhu dne“), SABA (krátkodobě působící βagonisté) použiti u méně než nebo rovno 2 dnům a v méně než nebo rovno 4 případům na týden, náležité
hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti větší nebo rovnající se 80 %, bez nočního probouzení, bez
exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

**Totální kontrola astmatu: bez příznaků, bez SABA, více než nebo odpovídající 80 % náležité hodnoty ranní
maximální výdechové rychlosti, bez nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke
změně léčby.

Výsledky této studie ukazují, že salmeterol a flutikason-propionát 50/100 mikrogramů podávaný
dvakrát denně může být zvažován v úvodní udržovací léčbě u pacientů se středně těžkou, perzistující
formou astmatu, u kterých je rychlá kontrola astmatu považována za nezbytnou (viz bod 4.2).

Ve dvojitě zaslepené, randomizované klinické studii s paralelními skupinami na 318 dospělých
pacientech ≥ 18 let s perzistujícím astmatem byly hodnoceny bezpečnost a tolerance salmeterolu a
flutikason-propionátu podávaných ve dvou inhalacích dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Studie
prokázala, že zdvojování inhalací všech sil salmeterolu a flutikason-propionátu podávaných až 14 dní
mírně zvyšuje výskyt nežádoucích účinků způsobených β-agonisty (třes; 1 pacient [1 %] versus 0,
palpitace; 6 [3 %] versus 1 [< 1 %], svalové křeče; 6 [3 %] versus 1 [< 1 %]) a vyvolává podobný
výskyt nežádoucích účinků spojených s podáváním inhalačních kortikosteroidů (např. orální
kandidóza; 6 [6 %] versus 16 [8 %], chrapot; 2 [2 %] versus 4 [2 %]) ve srovnání s jednou inhalací
dvakrát denně. S mírným zvýšením výskytu nežádoucích účinků způsobených β-agonisty má lékař
počítat v případě, že zvažuje zdvojnásobení dávky salmeterolu a flutikason-propionátu u dospělých
pacientů vyžadujících přídatnou krátkodobou (maximálně 14 dnů trvající) léčbu inhalačním
kortikosteroidem.

Klinické studie se salmeterolem a flutikason-propionátem u pacientů s CHOPN
TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) byla 3letá klinická studie hodnotící účinek léčby
salmeterolem a flutikason-propionátem 50/500 mikrogramů podávaného dvakrát denně, mikrogramů salmeterolu dvakrát denně, 500 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát denně nebo
placeba na úmrtnost z jakékoliv příčiny u pacientů s CHOPN. Pacienti s CHOPN s úvodní
(prebronchodilatační) FEV1 < 60 % náležité hodnoty byli randomizováni k dvojitě zaslepené
medikaci. V průběhu studie byla pacientům povolena obvyklá léčba CHOPN s výjimkou jiných
inhalačních kortikosteroidů, bronchodilatancií s dlouhodobým účinkem a dlouhodobého podávání
systémových kortikosteroidů. Přežití bylo určeno po 3 letech u všech pacientů bez ohledu na ukončení
léčby zahrnuté do studie. Primárním cílovým parametrem byla redukce úmrtnosti z jakékoli příčiny po
letech u salmeterolu a flutikason-propionátu proti placebu.

Placebo
n = 1 524
Salmeterol 50
n = 1 521
Flutikason-
propionát
500
n = 1 534
Salmeterol a
flutikason-
propionát 50/500
n = 1 533
Úmrtnost z jakékoliv příčiny po 3 letech
Počet úmrtí (%) 231 (15,2 %) 205 (13,5 %) 246 (16,0 %) 193 (12,6 %)
Poměr rizika proti placebu
(Confidence Intervals)
p hodnota
Neuplatňuje se
0,879
(0,73; 1,06)
0,1,(0,89; 1,27)
0,0,(0,68; 1,00)
0,Poměr rizika salmeterolu a
flutikason- propionátu 50/500 Neuplatňuje se
0,932
(0,77; 1,13)
0,(0,64; 0,93) Neuplatňuje se

proti složkám (Confidence
Intervals)
p hodnota
0,481 0,1. Nesignifikantní p hodnota byla přizpůsobená pro dvě předběžné analýzy srovnání primární účinnosti z log-rank
analýzy stratifikované podle kuřáctví.

Byl pozorován trend ke zlepšení přežití pacientů léčených salmeterolem a flutikason-propionátem ve
srovnání s placebem po dobu 3 let, avšak nebylo dosaženo hladiny statistické významnosti p ≤ 0,05.

Procento pacientů, kteří zemřeli během 3 let z důvodů vztahujících se k CHOPN, bylo 6,0 % u placeba
a 6,1 % u salmeterolu, 6,9 % u flutikason-propionátu a 4,7 % u kombinace salmeterolu a flutikason-
propionátu.

Průměrný počet středních až těžkých exacerbací za rok byl významně snížen u salmeterolu a
flutikason-propionátu v porovnání s léčbou se salmeterolem, flutikason-propionátem a placebem
(průměrná hodnota ve skupině se salmeterolem a flutikason-propionátem byla 0,85 ve srovnání s 0,ve skupině se salmeterolem, 0,93 ve skupině s flutikason-propionátem a 1,13 ve skupině s placebem).
To znamená snížení výskytu středních až těžkých exacerbací o 25 % (95% Cl: 19 % až 31 %; p <
0,001) ve srovnání s placebem, o 12 % ve srovnání se salmeterolem (95% Cl: 5 % až 19 %, p = 0,002)
a o 9 % ve srovnání s flutikason-propionátem (95% Cl: 1 % až 16 %, p = 0,024). Salmeterol a
flutikason-propionát významně snížily výskyt exacerbací ve srovnání s placebem o 15 % (95% Cl:
% až 22 %; p < 0,001) a o 18 % (95% Cl: 11 % až 24 %; p < 0,001).

Kvalita života vztahující se ke zdravotnímu stavu měřená podle standardizovaného specifického
dotazníku SGRQ se zlepšila u všech aktivních léčebných postupů ve srovnání s placebem. Průměrné
zlepšení za 3 roky bylo pro salmeterol a flutikason-propionát ve srovnání s placebem -3,1 jednotek
(95% Cl: -4,1 až -2,1; p < 0,001), ve srovnání se salmeterolem -2,2 jednotek (p < 0,001) a ve srovnání
s flutikason-propionátem -1,2 jednotek (p = 0,017). Pokles o 4 jednotky je považován za klinicky
významný.

Odhadovaná tříletá pravděpodobnost výskytu pneumonie hlášené jako nežádoucí účinek byla 12,3 % u
placeba, 13,3 % u salmeterolu, 18,3 % u flutikason-propionátu, 19,6 % u salmeterolu a flutikason-
propionátu (poměr rizika pro salmeterol a flutikason-propionát versus placebo: 1,64; 95% Cl: 1,33 až
2,01, p < 0,001). Nedošlo ke zvýšení úmrtí v souvislosti s pneumonií. Úmrtí během léčby, která byla
posuzována jako primárně zapříčiněná pneumonií, byla v 7 případech u placeba, 9 u salmeterolu, 13 u
flutikason-propionátu a 8 u salmeterolu a flutikason-propionátu. Nebyl významný rozdíl v
pravděpodobnosti výskytu kostních zlomenin (5,1 % u placeba, 5,1 % u salmeterolu, 5,4 % u
flutikason-propionátu a 6,3 % u salmeterolu a flutikason-propionátu; poměr rizika pro salmeterol a
flutikason-propionát versus placebo: 1,22; 95% Cl: 0,87 až 1,72, p = 0,248).

Placebem kontrolované klinické studie trvající 6 až 12 měsíců ukázaly, že pravidelné podávání
salmeterolu a flutikason-propionátu 50/500 mikrogramů zlepšilo plicní funkce a snížilo projevy
zhoršující se dušnosti a snížilo nutnost dalšího podávání záchranné medikace.

Studie SCO40043 a SCO100250 byly randomizované, dvojitě zaslepené, opakované studie paralelních
skupin porovnávající účinek salmeterolu a flutikason-propionátu 50/250 mikrogramů dvakrát denně
(dávka, která není schválená pro léčbu CHOPN v EU) spolu se salmeterolem 50 mikrogramů dvakrát
denně v ročním výskytu středně těžkých/těžkých exacerbací u subjektů s CHOPN s FEV1 nižší než
50 % předpovězené hodnoty a exacerbacemi v anamnéze. Středně těžké/těžké exacerbace byly
definovány jako zhoršení příznaků, které vyžadovalo léčbu perorálními kortikosteroidy a/nebo
antibiotiky nebo hospitalizaci pacienta.

Klinické studie měly 4týdenní run-in periodu, v průběhu které všechny subjekty dostávaly
salmeterol/FP 50/250 ke standardizaci farmakoterapie CHOPN a stabilizaci onemocnění před
randomizací do zaslepené studijní medikace na dobu 52 týdnů. Subjekty byly randomizovány v
poměru 1:1 do skupiny používající salmeterol/FP 50/250 (celkem ITT n = 776) nebo salmeterol

(celkem ITT n = 778). Před run-in periodou ukončily subjekty předchozí medikaci CHOPN s
výjimkou krátkodobě působících bronchodilatancií. Používání dalších inhalačních dlouhodobě
působících bronchodilatancií (β2-agonistů a anticholinergik), kombinovaných přípravků s
ipratropiem/salbutamolem, perorálních β2-agonistů a theofylinových přípravků nebylo v průběhu
období studijní léčby dovoleno. Perorální kortikosteroidy a antibiotika byla dovolena k akutní léčbě
exacerbací CHOPN, se specifickými pokyny pro jejich použití. Subjekty používaly v průběhu studií
salbutamol podle potřeby.

Výsledky obou studií ukazují, že léčba salmeterolem a flutikason-propionátem 50/250 vedla k
významně nižšímu ročnímu výskytu středně těžkých/těžkých exacerbací CHOPN v porovnání se
skupinou se salmeterolem (SCO40043: 1,06 resp. 1,53 na subjekt a rok, poměr hlášení 0,70, 95% CI:
0,58 až 0,83, p < 0,001; SCO100250: 1,10 resp. 1,59 na subjekt a rok, poměr hlášení 0,70, 95% CI:
0,58 až 0,83, p < 0,001). Výsledky sekundárních parametrů účinnosti [doba do objevení se první
středně těžké/těžké exacerbace, roční výskyt exacerbací vyžadujících perorální kortikosteroidy a (AM)
FEV1 před první ranní dávkou] byly významně příznivější ve prospěch salmeterolu a flutikason-
propionátu 50/250 mikrogramů dvakrát denně v porovnání se salmeterolem. Profily nežádoucích
účinků byly podobné vyjma vyššího výskytu pneumonií a známých lokálních nežádoucích účinků
(kandidózy a dysfonie) u skupiny se salmeterolem a flutikason-propionátem 50/250 mikrogramů
dvakrát denně ve srovnání se salmeterolem. Nežádoucí účinky související s pneumonií byly hlášeny u
55 (7 %) subjektů ve skupině se salmeterolem a flutikason-propionátem 50/250 mikrogramů dvakrát
denně a 25 (3 %) subjektů ve skupině se salmeterolem. Zvýšení incidence hlášených pneumonií se
salmeterolem a flutikason-propionátem 50/250 mikrogramů dvakrát denně se zdálo podobného
rozsahu jako incidence hlášená při léčbě salmeterolem a flutikason-propionátem 50/500 mikrogramů
dvakrát denně ve studii TORCH.

Astma
Salmeterol v multicentrické studii léčby astmatu (The Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial;
SMART)
Multicentrická studie léčby astmatu salmeterolem (SMART) byla studie prováděná v USA trvající týdnů, která hodnotila bezpečnost salmeterolu, ve srovnání s placebem, přidaného k obvyklé terapii u
dospělých a dospívajících jedinců. Ačkoli nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v primárním
cílovém parametru kombinovaného počtu úmrtí souvisejícího s respiračním onemocněním a život
ohrožujících stavů souvisejících s respiračním onemocněním, studie ukázala významný nárůst úmrtí
souvisejících s astmatem u pacientů používajících salmeterol (13 úmrtí z 13 176 pacientů léčených
salmeterolem proti 3 úmrtí z 13 179 pacientů léčených placebem). Studie nebyla navržena k posouzení
dopadu souběžného používání inhalačních kortikosteroidů a pouze 47 % jedinců hlásilo používání IKS
na počátku léčby.

Bezpečnost a účinnost podání salmeterol-FP ve srovnání se samotným FP v léčbě astmatu

Dvě multicentrické 26týdenní studie byly prováděny za účelem porovnání bezpečnosti a účinnosti
salmeterol-FP se samotným FP, jedna studie u dospělých a dospívajících jedinců (studie AUSTRI), a
druhá u pediatrickýh pacientů ve věku 4–11 let (studie VESTRI). V obou studiích měli zahrnutí
pacienti středně těžké až těžké perzistující astma s anamnézou hospitalizace související s astmatem
nebo exacerbace astmatu v předchozím roce. Primárním cílem každé studie bylo zjistit, zda přidání
LABA k IKS terapii (salmeterol-FP) je non-inferiorní proti samotnému IKS (FP), pokud jde o riziko
závažných příhod souvisejících s astmatem (hospitalizace související s astmatem, endotracheální
intubace a smrt). Sekundárním cílem s ohledem na účinnost bylo v těchto studií zhodnotit, zda
IKS/LABA (salmeterol-FP) je superiorní než samotná léčba IKS (FP), pokud jde o těžké exacerbace
astmatu (definované jako zhoršení astmatu vyžadující použití systémových kortikosteroidů po dobu
minimálně 3 dnů nebo hospitalizace nebo návštěva pohotovosti pacienty kvůli astmatu, které vyžaduje
systémové kortikosteroidy).

Bylo randomizováno a léčeno celkem 11 679 jedinců ve studii AUSTRI a 6 208 jedinců ve studii
VESTRI. Z hlediska primárního bezpečnostního cílového parametru bylo dosaženo non-inferiority v
obou studiích (viz tabulka níže).



Závažné příhody
související s astmatem
ve 26týdenních studiích
AUSTRI a VESTRI
AUSTRI VESTRI
Salmeterol-FP
(n = 5 834)
Samostatný FP
(n = 5 845)
Salmeterol-FP
(n = 3 107)
Samostatný
FP
(n = 3 101)
Kompozitní cílový
parametr (hospitalizace
související s astmatem,
endotracheální intubace
nebo smrt)
34 (0,6%) 33 (0,6%) 27 (0,9%) 21 (0,7%)
Poměr rizik salmeterol-
FP/FP (95% CI)

1,
(0,638-1,662)a
1,
(0,726-2,272)b

Smrt

0 0 Hospitalizace související
s astmatem
34 33 27 Endotracheální intubace 0 2 0 a Pokud výsledný horní odhad 95% intervalu spolehlivosti byl pro relativní riziko méně než 2,0, byla prokázána
non-inferiorita.
b Pokud výsledný horní odhad 95% intervalu spolehlivosti byl pro relativní riziko méně než 2,675, byla
prokázána non-inferiorita.

U sekundárního cílového parametru účinnosti bylo zkrácení času do první exacerbace astmatu u
salmeterol-FP oproti FP patrné v obou studiích, avšak pouze studie AUSTRI byla statisticky
významnou:
AUSTRI VESTRI
Salmeterol-FP
(n = 5 834)
Samostatný FP
(n = 5 845)
Salmeterol-FP
(n = 3 107)
Samostatný FP
(n = 3 101)
Počet jedinců s exacerbací
astmatu
480 (8%) 597 (10%) 265 (9%) 309 (10%)
Poměr rizik salmeterol-
FP/FP (95% CI)
0,(0,698; 0,888)
0,(0,729; 1,012)

Pediatrická populace
V klinické studii SAM101667 u 158 dětí ve věku 6 až 16 let se symptomatickým astmatem je
prokázána stejná účinnost kombinace salmeterol/flutikason-propionátu v porovnání s dvojnásobnou
dávkou flutikason-propionátu týkající se kontroly příznaků a plicních funkcí. Tato studie nebyla
navržena ke sledování účinků na exacerbace.

U dětí ve věku 4 až 11 let [n = 257] léčených buď salmeterol/flutikason-propionátem 50/100, nebo
salmeterolem 50 mikrogramů + flutikason-propionátem 100 mikrogramů, obojí podávané dvakrát
denně, ve 12týdenní klinické studii, se v obou léčebných ramenech prokázalo 14% zvýšení maximální
výdechové rychlosti a zlepšení skóre příznaků a záchranného použití salbutamolu. Nebyl rozdíl mezi
oběma léčebnými rameny. Nebyl rozdíl mezi bezpečnostními parametry obou léčebných ramen.

Primárním cílem ve 12týdenní randomizované, klinické studii se souběžnými skupinami u dětí ve
věku 4 až 11 let [n = 203] s perzistujícím astmatem, které byly symptomatické při inhalačních
kortikosteroidech, byla bezpečnost. Dětem byl podáván buď salmeterol/flutikason-propionát (mikrogramů) nebo samotný flutikason-propionát (100 mikrogramů) dvakrát denně. Dvě děti se
salmeterol/flutikason-propionátem a 5 dětí s flutikason-propionátem bylo vyřazeno pro zhoršení
astmatu. Po 12 týdnech nemělo žádné dítě v obou léčebných ramenech abnormálně nízké hodnoty

kortisolu vylučovaného močí za 24 hodin. Mezi oběma léčebnými rameny nebyly pozorovány žádné
další rozdíly v bezpečnostním profilu.

Léčivé přípravky obsahující flutikason-propionát k léčbě astmatu během těhotenství

Observační retrospektivní epidemiologická kohortová studie používající elektronické zdravotní
záznamy z Velké Británie byla provedena za účelem zhodnocení rizik MCM (riziko výskytu
závažných vrozených malformací) po prvním trimestru u žen vystavených samotnému inhalačnímu FP
a salmeterol-FP ve srovnání s IKS neobsahujícím FP. V této studii nebylo zahrnuto placebo pro
srovnání.

Ve skupině s astmatem u 5 362 těhotných žen vystavených IKS v prvním trimestru bylo
diagnostikováno 131 MCM; 1 612 (30 %) bylo vystaveno FP nebo salmeterol-FP, z nichž bylo u diagnostikováno MCM. Upravený poměr šancí byl pro MCM diagnostikované do 1 roku 1,1 (95% CI:
0,5–2,3) u žen vystavených FP oproti ženám s mírným astmatem, které nebyly vystaveny IKS FP a 1,(95% CI: 0,7–2,0) u žen se středně až závažnou formou astmatu. Nebyl identifikován žádný rozdíl
rizika výskytu MCM po prvním trimestru u žen vystavených samotnému FP proti salmeterol-FP.
Absolutní rizika MCM napříč stupni závažnosti astmatu se pohybovala v rozmezí od 2,0 do 2,9 na těhotenství vystavených FP, což je srovnatelné s výsledky studie s 15 840 těhotenství, která byla
vystavena léčbě astmatu v rámci General Practice Research Database (2,8 MCM příhod na těhotenství).