Asduter Bezpečnost (v těhotenství)

aripiprazolu u tohoto fluktuujícího syndromu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s aripiprazolem u
jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě schizofrenie a v léčbě bipolární afektivní poruchy
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Aripiprazol je dobře absorbován, a vrchol plazmatických koncentrací je dosahován během 3-5 hodin po
podání. Aripiprazol podléhá minimálně presystémovému metabolizmu. Absolutní biologická dostupnost
perorální lékové formy v podobě tablet je 87 %. Jídlo s vysokým obsahem tuku nemá žádná vliv na
farmakokinetiku aripiprazolu.

Distribuce
Aripiprazol je dobře distribuován do celého těla a zdánlivý distribuční objem 4,9 l/kg svědčí pro rozsáhlou
extravaskulární distribuci. V terapeutických koncentracích se aripiprazol a dehydro-aripiprazol váže na
sérové proteiny více než v 99 %, především na albumin.

Biotransformace
Aripiprazol se významně metabolizuje v játrech, převážně třemi biotransformačními cestami: dehydrogenací,
hydroxylací a N-dealkylací. Na základě studií in vitro, jsou za dehydrogenaci a hydroxylaci aripiprazolu
zodpovědné enzymy CYP3A4 a CYP2D6, a N-dealkylace je katalyzována pomocí CYP3A4. Aripiprazol
představuje v systémovém oběhu převládající podíl. Aktivní metabolit dehydro-aripiprazol představuje, při
rovnovážném stavu, kolem 40 % AUC aripiprazolu v plazmě.

Eliminace
Průměrný poločas eliminace aripiprazolu je přibližně 75 hodin u rychlých metabolizátorů CYP2D6 a
přibližně 146 hodin u pomalých metabolizátorů CYP2D6.

Celková tělesná clearance aripiprazolu je převážně hepatální a je 0,7 ml/min/kg.
Po jednorázové perorální dávce aripiprazolu označeného [14C] bylo přibližně 27 % podané radioaktivity
nalezeno v moči a přibližně 60 % ve stolici. Méně než 1 % nezměněného aripiprazolu se vyloučilo močí a asi
18 % se vyloučilo v nezměněné formě stolicí.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pediatrická populace
Farmakokinetika aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let byla po
úpravě podle rozdílů v tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých.

Staří pacienti
Neexistují žádné rozdíly ve farmakokinetice aripiprazolu mezi staršími a mladšími zdravými jedinci, ani
nebyl nalezen věkový rozdíl ve farmakokinetice při analýze populace schizofrenních pacientů.

Pohlaví
Neexistují žádné rozdíly ve farmakokinetice aripiprazolu mezi zdravými osobami mužského a ženského
pohlaví, ani při analýze populace schizofrenních pacientů nebyl zjištěn rozdíl ve farmakokinetice způsobený
pohlavím.

Kouření a rasa
Hodnocení farmakokinetiky v populaci neodhalilo žádné klinicky podstatné rozdíly způsobené rasou, nebo
účinky kouření na farmakokinetiku aripiprazolu.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické ukazatelé aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu byly u pacientů s těžkým onemocněním
ledvin stejné jako ve srovnání s mladými zdravými jedinci.

Porucha funkce jater
Studie jednotlivých dávek u jedinců s různým stupněm jaterní cirhózy (třída A, B a C dle Child-Pugh),
neodhalila signifikantní vliv jaterního onemocnění na farmakokinetiku aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu,
ale do studie byli zařazeni pouze 3 pacienti s jaterní cirhózou třídy C, což je nedostatečné pro vyvození
závěrů na základě jejich metabolické kapacity.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Toxikologicky signifikantní účinky byly pozorovány pouze po dávkách nebo expozicích dostatečně
převyšujících maximální dávky nebo expozici u člověka, což ukazuje, že účinky jsou omezené nebo nemají
význam při klinickém použití. Zahrnují: adrenokortikální toxicitu závislou na dávce (nahromadění pigmentu
lipofuscinu a/nebo ztráta parenchymálních buněk) u potkanů po 104 týdnech při dávce 20-60 mg/kg/den (až 10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené dávce u lidí) a
zvýšený výskyt adrenokortikálních karcinomů a kombinovaných adrenokortikálních adenomů/karcinomů u
samic potkanů při dávce 60 mg/kg/den (10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při
maximální doporučené dávce u lidí). Nejvyšší nekancerogenní expozice u samic potkanů byla 7krát vyšší
než expozice u lidí doporučenou dávkou.

Dalším nálezem byla cholelithiáza jako následek precipitace sulfátových konjugátů hydroxymetabolitů
aripiprazolu ve žluči opic po opakovaných perorálních dávkách 25-125 mg/kg/den (1 až 3násobek
průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené klinické dávce nebo 16 až
81násobek doporučené dávky u lidí stanovené v mg/m2). Avšak koncentrace sulfátových konjugátů hydroxy-
aripiprazolu v lidské žluči při nejvyšší doporučené dávce, 30 mg denně, nebyly vyšší než 6 % koncentrace ve
žluči zjištěných u opic v 39týdenní studii a jsou značně pod jejich limitem rozpustnosti in vitro (6 %).

Ve studiích toxicity opakovaných dávek podávaných mláďatům potkanů a psů byl profil toxicity aripiprazolu
srovnatelný s tím, který byl pozorován u dospělých zvířat, neurotoxicita nebo nežádoucí účinky na vývoj se
nevyskytly.

Na základě výsledků kompletní škály standardních testů genotoxicity není aripiprazol pokládán za
genotoxický. V reprodukčních studiích toxicity aripiprazol nepoškodil fertilitu. Vývojová toxicita, včetně na
dávce závislé opožděné osifikace u plodu a možných teratogenních účinků, byla pozorována u potkanů při
dávkách vedoucích k subterapeutické expozici (odvozené od AUC) a u králíků při dávkách vedoucích k
expozici 3 a 11násobné než jsou průměrné hodnoty AUC v rovnovážném stavu u maximálně doporučené
klinické dávky. Toxické působení na matku se objevilo při dávkách podobných těm, které vyvolaly
vývojovou toxicitu.