Armisarte Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga kyseliny listové, ATC kód: L01BA
Pemetrexed je tzv. „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka působící narušení klíčových
metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné pro replikaci buněk.

Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed se chová jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že inhibuje
thymidylátsyntázu de novo. Pemetrexed je transportován do buněk redukovaným nosičem folátu a membránovým folátovým
vazebným proteinovým transportním systémem. Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje se rychle a
efektivně na polyglutamátové formy pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetáza. Polyglutamátové formy
se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na
čase a koncentraci, ke kterému dochází v nádorových buňkách a v menší míře i v normálních tkáních.
Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas, což vede k protrahovanému účinku
léčivé látky v maligních buňkách.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
pemetrexedem u všech podskupin pediatrické populace ve schválených indikacích
Klinická účinnost

Mezoteliom

Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze s pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, kteří dosud
nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení pemetrexedem a cisplatinou
měli klinicky významnou výhodu mediánu přežití, trvající 2,8 měsíce v porovnání s pacienty léčenými
cisplatinou v monoterapii.

Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny listové a
vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na populaci všech
pacientů randomizovaně přidělených do léčebné skupiny, kteří dostávali hodnocený léčivý přípravek
kyselinou listovou a vitaminem B12 v průběhu celé léčebné kúry hodnoceným lékem suplementace
Tabulka 5. Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním
mezoteliomem pleury
Randomizovaní a léčení Plně suplementovaní
pacienti pacienti
Parametr účinnosti Pemetrexed/
cisplatina
Cisplatina Pemetrexed/
cisplatina
Cisplatina
Medián celkového přežití⠀䰀潧⁒䴀㔬⠀䰀潧⁒Doba do selhání léčby ⠀䰀潧⁒歹⠀Fisherova přesná hodnota p*⨀⨪
Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů maligním mezoteliomu pleury v rameni s pemetrexedem/cisplatinou pouze cisplatinou pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými rameny
bylo dosaženo zlepšením plicní funkce v rameni pemetrexed/cisplatina a zhoršením plicní funkce v čase u
kontrolního ramene.

Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, léčených pemetrexedem
v monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m2 byl studován jako lék podávaný v monoterapii u pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi na
léčbu byl 14,1 %.

NSCLC, léčba v druhé linii

V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s pemetrexedem a docetaxelem u pacientů
s lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic po předchozí chemoterapii
byl prokázán medián doby přežití 8,3 měsíce u pacientů léčených pemetrexedem záměrem léčit, n=283n=288celkové přežití svědčí ve prospěch pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC jiného
histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk HR=0,78; 95 CI=0,61-1,00, p=0,047z dlaždicových buněk 0,018v bezpečnostním profilu pemetrexedu.

Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení fáze naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu survival PFS – doba přežití bez progresedocetaxelem

Tabulka 6. Účinnost pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic
- ITT populace
Pemetrexed Docetaxel
Doba přežití• Medián • 95% CI pro medián
8,7,• HR
• 95% CI pro HR
• Hodnota p pro neinferioritu 0,0,Doba přežití bez progrese • Medián
2,2,• HR Doba do selhání léčby • Medián
2,2,• HR Odpověď • Výskyt odpovědi • Stabilní onemocnění ⡮㤬⡮㠬㠠⠀㔬㐶ⰴ 

NSCLC, léčba v první linii

Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti gemcitabinu
s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo metastazujícím IIIB nebo IVs cisplatinou podobný klinický účinek jako gemcitabin v kombinaci s cisplatinou výkonnostní stav 0 nebo 1.
Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové parametry
studie byly také vyhodnoceny u populace pacientů splňujících vstupní kritéria protokolu Qualified -PQpodporují non-inferioritu kombinace AC oproti GC.
Doba přežití bez progrese v obou ramenech léčby: medián PFS byl 4,8 měsíců pro pemetrexed v kombinaci s cisplatinou oproti 5,měsíců pro gemcitabin v kombinaci s cisplatinou četnost celkové odpovědi byla 30,6% přezkoumáním Analýza vlivu histologického původu NSCLC na celkovou dobu přežití prokázala klinicky významné
rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.

Tabulka 7. Účinnost kombinace pemetrexed + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin + cisplatina v
první linii nemalobuněčného karcinomu plic – ITT populace a histologické podskupiny.

ITT populace a
histologické
podskupiny
Medián celkové doby přežití v měsících 
⠀poměr rizik
Superiorita
hodnota p pemetrexed + cisplatina gemcitabin + cisplatina
ITT populace
10,n=862 10,n=863 0,94a
0,Adenokarcinom
12,n=436 10,n=411 0,0,Velkobuněčný
10,n=76 6,n=77 0,0,Jiný
8,n=106 9,n=146 1,0,Dlaždicobuněčný
9,n=244 10,n=229 1,0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru.
a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod
hranicí noninferiority 1,17645
Kaplan-Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu



V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním
profilu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou.
U pacientů léčených pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet transfúzí oproti 28,9 %, p<0,001oproti 18,1 %, p<0,001
NSCLC, udržovací léčba

JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší možnou podpůrnou
léčbou IIIBk progresi po 4 cyklech terapie první linie dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu
v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba obsahující v první linii
v dvojkombinaci pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG
výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána do doby progrese nemoci. Účinnost
a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení hodnota počtu cyklů podaných pacientům byla 5 cyklů udržovací léčby pemetrexedem a 3,5 cyklů
podávání placeba. Celkem 213 pacientů léčby pemetrexedem.

Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS ve skupině
pemetrexedu oproti skupině placeba potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany zkoušejících. Střední hodnota celkové doby přežití celkovou populaci poměr rizik=0,79
Survival Time Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Adenocarcinoma
Survival Time Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Large Cell Carcinoma
Pravd
ěpodobnost p
řež
ití
Pravd
ěpodobnost p
řež
ití
Doba přežitíAdenokarcinomVelkobuněčnýkarcinom
A+CA+C
G+CG+C
Survival Time Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Adenocarcinoma
Survival Time Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Large Cell Carcinoma
Pravd
ěpodobnost p
řež
ití
Pravd
ěpodobnost p
řež
ití
Doba přežitíAdenokarcinomVelkobuněčnýkarcinom
A+CA+C
G+CG+C
V souladu s dalšími studiemi pemetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti s ohledem na
histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových
buněk pemetrexedu a 1,8 měsíců u skupiny placeba, poměr rizik=0,47 hodnota celkové doby přežití z dlaždicových buněk poměr rizik=0,70 s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk 18,6 měsíců ve skupině
pemetrexedu a 13,6 měsíců ve skupině placeba poměr rizik=0,71
U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS a OS
výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu.

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním
profilu pemetrexedu.
JMEN: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, užívajících
pemetrexed nebo placebo:
Doba přežití bez progrese Celková doba přežití



PARAMOUNT
Mutlicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 porovnávala účinnost a bezpečnost pokračující udržovací léčby pemetrexedem plus BSC placebem plus BSC IVk progresi onemocnění po 4 cyklech první linie léčby dvojkombinací pemetrexedu a cisplatiny.
Z celkového počtu 939 pacientů léčených indukcí pemetrexedem s cisplatinou, bylo 539 pacientů
randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem nebo placebem. Z randomizovaných pacientů mělo
44,9% úplnou/částečnou odpověď a u 51,9% došlo ke stabilizaci onemocnění po indukci pemetrexedem s
cisplatinou. Pacienti, kteří byli randomizováni k udržovací léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG nebo 1. Medián doby od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou do začátku udržovací léčby
byl 2,96 měsíce jak v rameni s pemetrexedem, tak v rameni s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali
udržovací léčbu do doby progrese onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace
po ukončení prvoliniové PFS Time 0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.Pemetrexed
Placebo
Survival Time 0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.0Pemetrexed
Placebo
Doba přežití  
Pravděpodobnost přežití
 
 
léčby pemetrexedem a 4 cykly placeba. Celkem dokončilo ≥ 6 cyklů udržovací léčby pemetrexedem
169 pacientů
Studie splnila svůj primární cílový parametr a ukázala statisticky významné zlepšení PFS v rameni
s pemetrexedem ve srovnání s placebovým ramenem posouzení skenů pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro randomizované pacienty
byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou, medián PFS stanovený
zkoušejícím 6,9 měsíců v rameni s pemetrexedem a 5,6 měsíce v rameni s placebem
Po indukci pemetrexedem s cisplatinou hlediska celkového přežití pemetrexedem 28,7 % pacientů naživu nebo byl kontakt s nimi ztracen oproti 21,7% pacientů v rameni
s placebem. Relativní léčebný účinek pemetrexedu byl napříč podskupinami odpovědi na indukci, ECOG PS, kuřáckého statusu, pohlaví, histologie a věkupodobný tomu, který byl pozorován v neadjustovaných analýzách OS a PFS. Jednoletá a 2letá četnost
přežití pacientů s pemetrexedem byla 58% a 32% dle uvedeného pořadí, ve srovnání s 45 % a 21 % u
pacientů s placebem. Od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou v první linii byl medián OS
pacientů 16,9 měsíce u ramene s pemetrexedem a 14,0 měsíců u ramene s placebem 95 % CI=0,64-0,96u placeba.

PARAMOUNT: Kaplan Meierova křivka doby přežití bez progrese pokračujících v udržovací léčbě pemetrexedem nebo placebem Doba přežití bez progrese PFS Time Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.

lity
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.Pemetrexed
Placebo
OS Time OS Probability


Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem ze dvou klinických hodnocení JMEN a
PARAMOUNT byly podobné.