Aprepitant sandoz Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika aprepitantu má nelineární charakter. Clearance i absolutní biologická dostupnost se
se zvyšováním dávky snižují.

Absorpce
Průměrná hodnota biologické dostupnosti perorálně podaného aprepitantu činí 67 % u 80mg tobolky
a 59 % u 125mg tobolky. Průměrná maximální plazmatická koncentrace (Cmax) aprepitantu byla
dosažena přibližně po 4 hodinách (tmax). Perorální podání tobolky spolu se standardní snídaní
s kalorickou hodnotou přibližně 800 kcal vedlo až ke 40% zvýšení hodnoty AUC aprepitantu. Toto
zvýšení se nepovažuje za klinicky významné.

Farmakokinetika aprepitantu má nelineární charakter v celém rozsahu klinických dávek. U mladých
zdravých dospělých jedinců bylo zvýšení hodnoty AUC0-∞ o 26 % větší, než byla proporcionální dávka
mezi jednotlivými 80mg a 125mg dávkami podanými po jídle.

Po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu 1. den a dávky 80 mg jednou denně
2. a 3. den dosáhla hodnota AUC0-24h (průměrná hodnota ± standardní odchylka) 19,6 ± 2,5 μg • hod/ml
1. den a 21,2 ± 6,3 μg • hod/ml 3. den. Hodnota Cmax činila 1. den 1,6 ± 0,36 μg/ml a 3. den 1,4 ± 0,μg/ml.

Distribuce
Aprepitant se ve vysoké míře váže na proteiny, s průměrnou hodnotou 97 %. Geometrická průměrná
hodnota zdánlivého distribučního objemu v rovnovážném stavu (Vdss) je u člověka přibližně 66 litrů.

Biotransformace
Aprepitant prochází rozsáhlou biotransformací. U zdravých mladých dospělých jedinců vykazuje
aprepitant po dobu 72 hodin po jednorázové intravenózní aplikaci 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je
proléčivo aprepitantu, v plazmě přibližně 19 % radioaktivity, což ukazuje na značnou přítomnost
metabolitů v plazmě. V lidské plazmě bylo zjištěno dvanáct metabolitů aprepitantu. Metabolismus
aprepitantu probíhá ve velké míře cestou oxidace v morfolinovém kruhu a jeho postranních řetězcích a
výsledné metabolity jsou pouze slabě aktivní. In vitro studie s lidskými jaterními mikrozomy ukazují,
že aprepitant je metabolizován primárně cestou CYP3A4, případně s malým podílem CYP1A2 a
CYP2C19.

Eliminace
Aprepitant se v nezměněné podobě močí nevylučuje. Metabolity se vylučují močí a stolicí cestou biliární
exkrece.
Po jednorázové intravenózně aplikované dávce 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je proléčivo
aprepitantu, zdravým jedincům bylo 57 % radioaktivity zjištěno v moči a 45 % ve stolici.

Plazmatická clearance aprepitantu závisí na dávce, se zvyšující se dávkou se snižuje a v rozmezí
terapeutických dávek se pohybovala přibližně na hodnotách od 60 do 72 ml/min. Terminální poločas
se pohyboval v rozmezí přibližně od 9 do 13 hodin.

Farmakokinetika u zvláštních populací
Starší osoby:
Po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu 1. den a dávky 80 mg jednou
denně 2. až 5. den byla hodnota AUC0-24h aprepitantu 1. den o 21 % vyšší a 5. den o 36 % vyšší u
starších osob (≥ 65 let) v porovnání s mladšími dospělými. Hodnota Cmax byla u starších osob ve
srovnání s mladšími dospělými 1. den o 10 % vyšší a 5. den o 24 % vyšší. Tyto rozdíly se nepovažují za
klinicky významné. U starších pacientů není třeba dávku upravovat.

Pohlaví:
Po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu byla hodnota Cmax aprepitantu o 16 % vyšší u žen
v porovnání s muži. Poločas aprepitantu je o 25 % nižší u žen v porovnání s muži
a k dosažení tmax dochází zhruba ve stejnou dobu. Tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky
významné. Dávku aprepitantu není nutno podle pohlaví pacienta upravovat.

Porucha funkce jater:
Lehká porucha funkce jater (Childova-Pughova klasifikace, třída A) neovlivňuje farmakokinetiku
aprepitantu v klinicky významné míře. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není třeba dávkování
upravovat.
Z dostupných dat nelze činit žádné závěry ohledně vlivu středně těžké poruchy funkce jater (Childova-
Pughova klasifikace, třída B) na farmakokinetiku aprepitantu.
K dispozici nejsou žádné klinické ani farmakokinetické údaje od pacientů s těžkou poruchou funkce
jater (Childova-Pughova klasifikace, třída C).

Porucha funkce ledvin:
Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (ClCr < 30 ml/min) a pacientům s terminálním renálním
onemocněním (end stage renal disease, ESRD) s potřebou hemodialýzy byla podána jednorázová 240mg
dávka aprepitantu.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu (nevázaného
i vázaného na proteiny) ve srovnání se zdravými jedinci snížila o 21 % a hodnota Cmax se snížila
o 32 %. U pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu
snížila o 42 % a hodnota Cmax se snížila o 32 %. Vzhledem k mírnému poklesu vazby aprepitantu na
proteiny u pacientů s renálním onemocněním nebyla hodnota AUC farmakologicky aktivní části
nenavázaného aprepitantu u pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání se zdravými jedinci
signifikantně ovlivněna. Hemodialýza prováděná 4 nebo 48 hodin po podání dávky neměla na
farmakokinetiku aprepitantu signifikantní účinek; v dialyzátu bylo zjištěno méně než 0,2 % dávky.

U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu není
zapotřebí dávkování aprepitantu upravovat.

Pediatrická populace:
V rámci 3denního režimu s dávkováním aprepitantu v tobolkách (125/80/80 mg) u dospívajících
pacientů (ve věku 12 až 17 let) se u většiny pacientů první den dosáhlo AUC0-24h nad 17 μg•hod/ml s
koncentracemi (Cmin) na konci 2. a 3. dne nad 0,4 μg/ml. Medián maximální plazmatické koncentrace
(Cmax) byl 1. den přibližně 1,3 μg/ml a tato koncentrace se objevila za přibližně 4 hodiny. V rámci
3denního režimu s dávkováním aprepitantu v prášku pro perorální suspenzi (3/2/2 mg/kg) u pacientů ve
věku 6 měsíců až méně než 12 let se u většiny pacientů první den dosáhlo AUC0-24h nad 17 μg•hod/ml s
koncentracemi (Cmin) na konci 2. a 3. dne nad 0,1 μg/ml. Medián maximální plazmatické koncentrace
(Cmax) byl první den přibližně 1,2 μg/ml a tato koncentrace se objevila za 5 až 7 hodin.

Populační farmakokinetická analýza aprepitantu u pediatrických pacientů (ve věku 6 měsíců až 17 let)
naznačuje, že pohlaví a rasa nemají klinicky významný vliv na farmakokinetiku aprepitantu.

Vztah mezi koncentrací a účinkem
Studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET) s použitím vysoce specifického značení
receptorů NK1 u zdravých mladých mužů ukázaly, že aprepitant prostupuje do mozku a obsazuje
receptory NK1 v závislosti na dávce a koncentraci v plazmě. Předpokládá se, že plazmatické
koncentrace aprepitantu dosažené při 3denním léčebném režimu s aprepitantem u dospělých
zajišťují více než 95% obsazení receptorů NK1 v mozku.