Apixaban teva cr Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF02.

Mechanismus účinku
Apixaban je silný, perorální, reverzibilní, přímý a vysoce selektivní inhibitor aktivního místa faktoru Xa. Pro
antitrombotické působení nevyžaduje antitrombin III. Apixaban inhibuje volný a v koagulu vázaný faktor Xa
a protrombinázovou aktivitu. Apixaban nemá přímé účinky na agregaci destiček, ale nepřímo inhibuje
agregaci destiček indukovanou trombinem. Inhibicí faktoru Xa zabraňuje apixaban tvorbě trombinu a vzniku
trombu. V preklinických studiích apixabanu na zvířecích modelech byla prokázána antitrombotická účinnost
v prevenci arteriální a venózní trombózy v dávkách, při kterých byla zachována hemostáza.

Farmakodynamické účinky
Farmakodynamické účinky apixabanu odrážejí mechanismus působení (inhibice FXa). V důsledku inhibice
FXa prodlužuje apixaban testy srážlivosti, jako je například protrombinový čas (PT), INR a aktivovaný
parciální tromboplastinový čas (aPTT). Při očekávané léčebné dávce byly zaznamenány malé změny těchto
testů srážení, které jsou také velmi variabilní. Tyto testy se nedoporučují ke zhodnocení
farmakodynamických účinků apixabanu. Ve stanovení tvorby trombinu snížil apixaban endogenní
trombinový potenciál, který je měřítkem tvorby trombinu v lidské plazmě.

Apixaban také vykazuje anti-Faktor Xa působení, které je zřejmé ze snížení enzymatické aktivity faktoru Xa
v mnoha komerčních anti-Faktor Xa soupravách, avšak výsledky se napříč jednotlivými soupravami liší.
Údaje z klinických hodnocení jsou dostupné pouze pro heparinovou chromogenní analýzu Rotachrom
Heparin. Anti-Faktor Xa působení je přímo lineárně závislé na plazmatické koncentraci apixabanu a
dosahuje maximální hodnoty v době vrcholné plazmatické koncentrace apixabanu. Vztah mezi plazmatickou
koncentrací apixabanu a anti-Faktor Xa aktivitou je přibližně lineární v širokém rozsahu dávek apixabanu.

Tabulka 3 níže ukazuje předpokládanou expozici v ustáleném stavu a aktivitu proti faktoru Xa u každé
z indikací. U pacientů užívajících apixaban v prevenci VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
vykazují výsledky méně než 1,6násobné kolísání mezi maximálními a minimálními hodnotami. U pacientů
s nevalvulární fibrilací síní, kteří užívali apixaban v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie,
výsledky vykazují 1,7násobné kolísání mezi maximálními a minimálními hodnotami. U pacientů užívajících
apixaban pro léčbu DVT a PE nebo prevenci rekurentní DVT a PE výsledky vykazují méně než 2,2násobné
kolísání mezi maximálními a minimálními hodnotami.

Tabulka 3: Předpokládaná expozice apixabanu v ustáleném stavu a anti-Faktor Xa aktivita
Apix.
Cmax (ng/ml)
Apix.
Cmin (ng/ml)
Apix. anti-Faktor
Xa
aktivita Max
(IU/ml)
Apix. anti-Faktor
Xa
aktivita Min
(IU/ml)
Medián [5., 95. percentil]
Prevence VTE: po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
2,5 mg 2x denně 77 [41, 146] 51 [23, 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8]
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie: NVAF
2,5 mg 2x denně* 123 [69, 221] 79 [34, 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4]
mg 2x denně 171 [91, 321] 103 [41, 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4]
Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)
2,5 mg 2 x denně 67 [30, 153] 32 [11, 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4]
mg 2 x denně 132 [59, 302] 63 [22, 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9]
10 mg 2 x denně 251 [111, 572] 120 [41, 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8]
* Populace s upravenou dávkou na základě 2 ze 3 kritérií snížení dávky ve studii ARISTOTLE.

Ačkoli léčba apixabanem nevyžaduje běžné sledování expozice, může být kalibrovaný kvantitativní test anti-
Faktor Xa aktivity užitečný ve výjimečných situacích, kdy by mohla znalost expozice apixabanu pomoci
učinit informovaná klinická rozhodnutí, např. při předávkování či mimořádné operaci.

Klinická účinnost a bezpečnost

Prevence VTE (VTEp): elektivní náhrada kyčelního nebo kolenního kloubu
Klinický program apixabanu byl naplánován k průkazu účinnosti a bezpečnosti apixabanu v prevenci VTE
u širokého spektra dospělých pacientů podstupujících plánovanou náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.
Do dvou pivotních, dvojitě zaslepených, mezinárodních klinických hodnocení srovnávajících apixaban
2,5 mg perorálně 2x denně (4236 pacientů) nebo enoxaparin 40 mg 1x denně (4228 pacientů) bylo
randomizováno celkem 8464 pacientů. Do tohoto počtu bylo zařazeno 1262 pacientů (618 bylo ve skupině
s apixabanem) ve věku 75 let nebo více, 1004 pacientů (499 ve skupině s apixabanem) s nízkou tělesnou
hmotností (≤ 60 kg), 1495 pacientů (743 ve skupině s apixabanem) s BMI ≥ 33 kg/m2 a 415 pacientů (203 ve
skupině s apixabanem) se středně těžkou poruchou funkce ledvin.

Do klinického hodnocení ADVANCE-3 bylo zařazeno 5407 pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu
kyčelního kloubu, a do klinického hodnocení ADVANCE-2 bylo zařazeno 3057 pacientů postupujících
elektivní náhradu kolenního kloubu. Pacienti byli léčení buď apixabanem 2,5 mg podávaným perorálně 2x
denně (p.o. 2x denně), nebo enoxaparinem 40 mg podávaným subkutánně jednou denně (s.c. 1x denně).
První dávka apixabanu byla podána 12 až 24 hodin po operaci, zatímco podávání enoxaparinu bylo zahájeno
až 15 hodin před operací. Jak apixaban, tak enoxaparin byly podávány po dobu 32-38 dnů v klinickém
hodnocení ADVANCE-3 a po dobu 10-14 dnů v klinickém hodnocení ADVANCE-2.

Na základě anamnézy pacientů v populaci klinického hodnocení ADVANCE-3 a ADVANCE-2 (pacientů) bylo zjištěno, že 46 % trpělo hypertenzí, 10 % hyperlipidémií, 9 % diabetem a 8 % ischemickou
chorobou srdeční.

Apixaban vykazoval statisticky superiorní snížení primárního cílového parametru složeného ze všech
VTE/úmrtí ze všech příčin a cílového parametru závažné VTE, složeného z proximální DVT, nefatální PE a
úmrtím souvisejícím s VTE ve srovnání s enoxaparinem jak u náhrady kyčelního kloubu, tak kolenního
kloubu (viz Tabulka 4).

Tabulka 4: Výsledky účinnosti z pivotních klinických hodnocení fáze III
Klinické
hodnocení
ADVANCE-3 (kyčel) ADVANCE-2 (koleno)
Studijní léčba
Dávka

Trvání léčby
Apixaban
2,5 mg p.o.
2x denně
35 ± 3 d
Enoxaparin
40 mg s.c.
1x denně
35 ± 3 d
p-hodnota Apixaban
2,5 mg p.o.
2x denně
12 ± 2 d
Enoxaparin
40 mg s.c.
1x denně
12 ± 2 d
p-hodnota
Celková VTE/úmrtí ze všech příčin
Počet
příhod/pacientů
Výskyt příhod

1,39 %

3,86 %
<0,0001
15,06 %

24,37 %
<0,Relativní riziko
95% CI
0,(0,22; 0,54)
0,(0,51; 0,74)

Závažné VTE
Počet
příhod/pacientů
Výskyt příhod

0,45 %

1,14 %


0,
1,09 %

2,17 %


0,Relativní riziko
95% CI
0,(0,15; 0,80)
0,(0,26; 0,97)


Bezpečnostní cílové parametry - závažné krvácení, kompozitní parametr složený ze závažného a CRNM
krvácení a všechna krvácení vykazovala podobný výskyt u pacientů léčených apixabanem v dávce 2,5 mg ve
srovnání s enoxaparinem 40 mg (viz Tabulka 5). Kritéria pro všechna krvácení zahrnovala i krvácení v místě
chirurgického výkonu.

Tabulka 5: Výsledky výskytu krvácení z pivotních klinických hodnocení fáze III*
ADVANCE-3 ADVANCE- Apixaban
2,5 mg p.o.
2x denně
35 ± 3 d
Enoxaparin
40 mg s.c. 1x
denně
35 ± 3 d
Apixaban
2,5 mg p.o.
2x denně
12 ± 2 d
Enoxaparin
40 mg s.c. 1x
denně
12 ± 2 d
Všichni léčení n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = Léčebné období Závažné 22 (0,8 %) 18 (0,7 %) 9 (0,6 %) 14 (0,9 %)
Fatální 0 0 0 Závažné +
CRNM
129 (4,8 %) 134 (5,0 %) 53 (3,5 %) 72 (4,8 %)
Všechna 313 (11,7 %) 334 (12,6 %) 104 (6,9 %) 126 (8,4 %)
Pooperační období Závažné 9 (0,3 %) 11 (0,4 %) 4 (0,3 %) 9 (0,6 %)
Fatální 0 0 0 Závažné +
CRNM
96 (3,6 %) 115 (4,3 %) 41 (2,7 %) 56 (3,7 %)
Všechna 261 (9,8 %) 293 (11,0 %) 89 (5,9 %) 103 (6,8 %)
*Kritéria pro všechna krvácení zahrnovala krvácení v místě chirurgického výkonu
Zahrnuje příhody, ke kterým došlo po první dávce enoxaparinu (před operací)
Zahrnuje příhody, ke kterým došlo po první dávce apixabanu (po operaci)
Celková incidence nežádoucích účinků krvácení, anémie a abnormalit transamináz (např. hladina ALT) byla
číselně nižší u pacientů léčených apixabanem ve srovnání s enoxaparinem v klinických hodnoceních fáze II a
III u elektivní náhrady kyčelního a kolenního kloubu.

Ve studii u pacientů s náhradou kolenního kloubu byly během plánované léčebné periody diagnostikovány
případy PE v rameni léčeném apixabanem oproti žádnému případu v rameni léčeném enoxaparinem. Toto
vyšší číslo PE nelze vysvětlit.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní
(NVAF)
V klinickém programu (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA) bylo
z celkového počtu 23799 pacientů randomizováno 11927 do skupiny apixabanu. Program měl za cíl prokázat
účinnost a bezpečnost apixabanu v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) a jedním nebo několika z dalších rizikových faktorů, jako:
• předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA)
• věk ≥ 75 let
• hypertenze
• diabetes mellitus
• symptomatické srdeční selhání (třída NYHA ≥ II)

Studie ARISTOTLE
Ve studii ARISTOTLE bylo celkem 18201 pacientů randomizováno do dvojitě slepé léčby apixabanem 5 mg
2x denně (nebo 2,5 mg 2x denně u vybraných pacientů [4,7 %], viz bod 4.2) nebo warfarinem (cílový rozsah
INR 2,0-3,0), střední doba expozice pacientů studované léčivé látce byla 20 měsíců. Průměrný věk byl
69,1 let, průměrné CHADS2 skóre činilo 2,1 a 18,9 % pacientů již prodělalo cévní mozkovou příhodu nebo
TIA.

Apixaban dosáhl v této studii statisticky významnou superioritu nad warfarinem v primárním cílovém
parametru prevence cévní mozkové příhody (hemoragické nebo ischemické) a systémové embolie (viz
Tabulka 6).

Tabulka 6: Výsledky účinnosti u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE
Apixaban
n=n (%/rok)
Warfarin
n=n (%/rok)
Míra rizika
(95% CI)
p-hodnota
Cévní mozková
příhoda nebo
systémová embolie
212 (1,27) 265 (1,6) 0,79 (0,66; 0,95) 0,Cévní mozková
příhoda

Ischemická nebo
nespecifikovaná
162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)
Hemoragická 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)
Systémová
embolie
15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

U pacientů randomizovaných k léčbě warfarinem bylo střední procento doby v terapeutickém rozmezí (TTR)
(INR 2-3) 66 %.

Apixaban prokázal snížení počtu cévních mozkových příhod a systémových embolií ve srovnání
s warfarinem napříč různými úrovněmi centra TTR; uvnitř nejvyššího kvartilu TTR podle centra byla míra
rizika pro apixaban vs. warfarin 0,73 (95% CI, 0,38; 1,40).

Hlavní sekundární cílové parametry závažného krvácení a úmrtí ze všech příčin byly testovány podle předem
specifikované hierarchické strategie, aby byla ve studii pod kontrolou chyba 1. typu. Statisticky významná
superiorita byla také dosažena u klíčových sekundárních cílových parametrů: jak závažného krvácení, tak
úmrtí ze všech příčin (viz Tabulka 7). Se zlepšeným monitorováním INR se pozorované výhody apixabanu
ve srovnání s warfarinem v souvislosti s úmrtím ze všech příčin zmenšily.

Tabulka 7: Sekundární cílové parametry u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE
Apixaban
n = n (%/rok)
Warfarin
n = n (%/rok)
Míra rizika
(95% CI)
p-hodnota
Výsledky
krvácení

Závažné* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60, 0,80) < 0,Fatální 10 (0,06) 37 (0,24)
Intrakraniální 52 (0,33) 122 (0,80)
Závažné + CRNM 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61, 0,75) < 0,Všechny 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68, 0,75) < 0,Další ukazatele
Úmrtí ze všech
příčin
603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80, 1,00) 0,Infarkt myokardu

90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66, 1,17)
* Závažné krvácení definováno podle kritérií International Sociaety on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)

Celkový výskyt ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům ve studii ARISTOTLE byl 1,8% pro apixaban a
2,6% pro warfarin.

Výsledky účinnosti pro předem specifikované podskupiny, včetně skóre CHADS2, věku, tělesné hmotnosti,
pohlaví, funkčního stavu ledvin, předchozí cévní mozkové příhody nebo TIA a diabetu byly konzistentní
s primárními výsledky účinnosti pro celkovou populaci zkoumanou ve studii.

Incidence závažného gastrointestinálního krvácení podle ISTH (včetně krvácení horního GIT, dolního GIT a
krvácení z rekta) byla 0,76 % za rok s apixabanem a 0,86 % za rok s warfarinem.

Výsledky závažného krvácení u předem specifikovaných podskupin, včetně skóre CHADS2, věku, tělesné
hmotnosti, pohlaví, funkčního stavu ledvin, předchozí cévní mozkové příhody nebo TIA a diabetu byly
konzistentní s primárními výsledky účinnosti pro celkovou populaci zkoumanou ve studii.

Studie AVERROES
Ve studii AVERROES bylo celkem 5598 pacientů, které zkoušející považovali za nevhodné pro VKA,
randomizováno k léčbě apixabanem 5 mg 2x denně (nebo 2,5 mg 2x denně u vybraných pacientů [6,4 %],
viz bod 4.2) nebo ASA. ASA byla podávána jednou denně v dávce 81 mg (64 %), 162 (26,9 %), 243 (2,1 %)
nebo 324 mg (6,6 %) podle uvážení zkoušejícího. Pacienti byli vystaveni studované léčivé látce po střední
dobu 14 měsíců. Střední věk byl 69,9 let, střední skóre CHADS2 bylo 2,0 a 13,6 % pacientů mělo předchozí
cévní mozkovou příhodu nebo TIA.

Častými důvody nevhodnosti pro VKA terapii ve studii AVERROES byla nemožnost/nepravděpodobnost
získání INR v požadovaných intervalech (42,6 %), pacient odmítl léčbu VKA (37,4 %), skóre CHADS2 = 1 a
lékař nedoporučil VKA (21,3 %), nebylo možno se spolehnout, že pacient bude dodržovat instrukce pro
léčivé přípravky obsahující VKA (15 %), a potíže/očekávané potíže při kontaktování pacienta v případě
urgentní změny dávkování (11,7 %).

Studie AVERROES byla brzy ukončena na doporučení nezávislé Komise pro monitorování dat vzhledem
k jasným důkazům o poklesu výskytu cévních mozkových příhod a systémových embolií s přijatelným
bezpečnostním profilem.

Celkový výskyt ukončení léčby ve studii AVERROES kvůli nežádoucím účinkům byl 1,5 % pro apixaban a
1,3 % pro ASA.

Ve studii dosáhl apixaban statisticky významnou superioritu v primárním cílovém parametru prevence cévní
mozkové příhody (hemoragické, ischemické nebo nespecifikované) nebo systémové embolie (viz Tabulka 8)
ve srovnání s ASA.

Tabulka 8: Klíčové výsledky účinnosti u pacientů s fibrilací síní ve studii AVERROES
Apixaban
n = n (%/rok)
ASA
n = n (%/rok)
Míra rizika
(95% CI)
p-hodnota
Cévní mozková
příhoda nebo
systémová
embolie*
51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) < 0,Cévní mozková
příhoda

- ischemická
nebo
nespecifikovaná
43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63)
- hemoragická 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88)
Systémová
embolie
(0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68)
Cévní mozková
příhoda nebo
systémová
embolie, MI nebo
úmrtí z
vaskulárních
příčin*†
132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,Infarkt myokardu 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48)
Úmrtí z
vaskulárních
příčin
84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17)
Úmrtí ze všech
příčin
111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,* Hodnoceno podle sekvenční testovací strategie, aby byla všude ve studii pod kontrolou chyba 1. typu
† Sekundární cílový parametr

V četnosti výskytu závažného krvácení nebyl mezi apixabanem a ASA žádný statisticky významný rozdíl
(viz Tabulka 9).

Tabulka 9: Krvácivé příhody u pacientů s fibrilací síní ve studii AVERROES
Apixaban
n = n (%/rok)
ASA
n = n (%/rok)
Míra rizika
(95% CI)
p-hodnota
Závažné* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,Fatální, n 5 (0,16) 5 (0,16)
Intrakraniální, n 11 (0,34) 11 (0,35)
Závažné +
CRNM†
140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,Všechna 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,* Závažné krvácení definováno podle kritérií International Sociaety on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)
† Nezávažné, ale klinicky významné

Pacienti s NVAF a ACS a/nebo podstupující PCI
Otevřené, randomizované, kontrolované hodnocení AUGUSTUS s uspořádáním 2 x 2 faktoriál zahrnovalo
4614 pacientů s NVAF, kteří měli ACS (43 %) a/nebo podstoupili PCI (56 %). Všichni pacienti dostávali
základní terapii inhibitorem P2Y12 (klopidogrel: 90,3 %) předepsaným podle místní standardní péče.

Pacienti byli do 14 dnů od ACS a/nebo PCI randomizováni buď do skupiny s apixabanem 5 mg 2krát denně
(2,5 mg 2krát denně, pokud byla splněna dvě nebo více kritérií pro snížení dávky; 4,2 % dostávalo nižší
dávku), nebo do skupiny s VKA a buď s ASA (81 mg 1krát denně), nebo s placebem. Průměrný věk byl
69,9 let, 94 % randomizovaných pacientů mělo skóre CHA2DS2-VASc > 2 a 47 % mělo skóre HAS-BLED
> 3. U pacientů randomizovaných do skupiny s VKA činil podíl doby v terapeutickém rozmezí (TTR)
(INR 2–3) 56 %, a to s 32 % doby pod hranicí TTR a 12 % nad hranicí TTR.

Hlavním cílem hodnocení AUGUSTUS bylo vyhodnotit bezpečnost s primárním cílovým parametrem
závažného krvácení nebo CRNM krvácení podle ISTH. Ve srovnání apixabanu s VKA se primární
bezpečnostní cílový parametr závažného podle ISTH nebo CRNM krvácení v 6. měsíci vyskytl v rameni
s apixabanem u 241 (10,5 %) pacientů a v rameni s VKA u 332 (14,7 %) pacientů (HR = 0,69, 95% CI: 0,58;
0,82; hodnota p [oboustranný test] < 0,0001 pro non-inferioritu a p < 0,0001 pro superioritu). V případě
VKA další analýzy za využití podskupin dle TTR ukázaly, že nejvyšší míra krvácení byla spojena
s nejnižším kvartilem TTR. Míra krvácení byla podobná mezi apixabanem a nejvyšším kvartilem TTR.
Ve srovnání ASA s placebem se primární bezpečnostní cílový parametr závažného nebo CRNM krvácení
podle ISTH v 6. měsíci vyskytl u 367 (16,1 %) pacientů v rameni s ASA a u 204 (9,0 %) pacientů v rameni
s placebem (HR = 1,88, 95% CI: 1,58; 2,23; hodnota p [oboustranný test] <0,0001).

Konkrétně u pacientů léčených apixabanem se závažné nebo CRNM krvácení v rameni s ASA vyskytlo
u 157 (13,7 %) pacientů a v rameni s placebem u 84 (7,4 %) pacientů. U pacientů léčených VKA se závažné
nebo CRNM krvácení vyskytlo u 208 (18,5 %) pacientů v rameni s ASA a u 122 (10,8 %) pacientů v rameni
s placebem.

Jiné účinky léčby byly vyhodnoceny jako sekundární cíle studie se složenými cílovými parametry.
Ve srovnání apixabanu s VKA se složený cílový parametr úmrtí nebo opakované hospitalizace vyskytl
u 541 (23,5 %) pacientů v rameni s apixabanem a u 632 (27,4 %) pacientů v rameni s VKA. Složený cílový
parametr úmrtí nebo ischemické příhody (cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, trombóza stentu či
urgentní revaskularizace) se vyskytl u 170 (7,4 %) pacientů v rameni s apixabanem a u 182 (7,9 %) pacientů
v rameni s VKA.
Ve srovnání ASA s placebem se složený cílový parametr úmrtí nebo opakované hospitalizace vyskytl
u 604 (26,2 %) pacientů v rameni s ASA a u 569 (24,7 %) pacientů v rameni s placebem. Složený cílový
parametr úmrtí nebo ischemické příhody (cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, trombóza stentu či
urgentní revaskularizace) se vyskytl u 163 (7,1 %) pacientů v rameni s ASA a u 189 (8,2 %) pacientů
v rameni s placebem.

Pacienti podstupující kardioverzi
Otevřené multicentrické studie EMANATE se účastnilo 1500 pacientů s NVAF, kteří byli plánováni ke
kardioverzi. Do studie byli zahrnuti pacienti, kteří buď nebyli dosud léčeni perorálními antikoagulancii, nebo
jimi byli předléčeni méně než 48 hodin. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do skupiny
s apixabanem nebo skupiny s heparinem a/nebo VKA pro prevenci kardiovaskulárních příhod. Po nejméně
dávkách apixabanu v dávkovacím režimu 5 mg dvakrát denně (nebo 2,5 mg dvakrát denně u vybraných
pacientů (viz bod 4.2)) byla provedena elektrická a/nebo farmakologická kardioverze. Pokud byla
kardioverze potřeba dříve, byla provedena po uplynutí nejméně 2 hodin od podání 10mg nasycovací
jednorázové dávky (nebo 5mg nasycovací dávky u vybraných pacientů (viz bod 4.2)). Ve skupině
s apixabanem dostalo nasycovací dávku 342 pacientů (331 pacientů dostalo dávku 10 mg a 11 pacientů
dostalo dávku 5 mg).

Ve skupině s apixabanem (n = 753) nedošlo k žádné cévní mozkové příhodě (0 %) a ve skupině s heparinem
a/nebo VKA došlo k 6 (0,80 %) cévním mozkovým příhodám (n = 747; RR 0,00, 95% CI 0,00, 0,64). Úmrtí
ze všech příčin nastalo u 2 pacientů (0,27 %) ve skupině s apixabanem a u 1 pacienta (0,13 %) ve skupině
s heparinem a/nebo VKA. Nebyly hlášeny žádné příhody systémové embolizace.

K příhodám závažného krvácení a CRNM krvácení došlo u 3 (0,41 %), resp. 11 (1,50 %) pacientů ve
skupině s apixabanem v porovnání s 6 (0,83 %) a 13 (1,80 %) pacienty ve skupině s heparinem a/nebo VKA.

Tato studie prokázala srovnatelnou účinnost a bezpečnost léčby apixabanem a léčby heparinem a/nebo VKA
v klinickém kontextu kardioverze.

Léčba DVT, léčba PE and prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)
Cílem klinického programu (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparin/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixaban
versus placebo) bylo demonstrovat účinnost a bezpečnost apixabanu v léčbě DVT a/nebo PE (AMPLIFY), a
rozšířit léčbu na prevenci rekurentní DVT a/nebo PE po 6 až 12 měsících antikoagulační léčby DVT a/nebo
PE (AMPLIFY-EXT). Obě studie představovala randomizovaná, paralelní, dvojitě slepá, mezinárodní
hodnocení u pacientů se symptomatickou proximální DVT nebo symptomatickou PE. Všechny klíčové cíle
bezpečnosti a účinnosti byly posuzovány nezávislou komisí bez odslepení.

Studie AMPLIFY
Ve studii AMPLIFY bylo celkem 5395 pacientů randomizováno k léčbě apixabanem 10 mg dvakrát denně
perorálně po dobu 7 dní, a poté apixabanem 5 mg dvakrát denně perorálně po 6 měsíců, nebo enoxaparinem
mg/kg dvakrát denně subkutánně po dobu nejméně 5 dní (dokud nebude INR≥2) a warfarinem (cílový
rozsah INR 2,0-3,0) perorálně po 6 měsíců.

Střední věk byl 56,9 let a 89,8 % randomizovaných pacientů mělo ničím nevyvolané příhody VTE.
U pacientů randomizovaných k warfarinu činil střední procentuální podíl času v terapeutickém rozmezí (INR
2,0-3,0) 60,9. Apixaban prokázal snížení rekurentní symptomatické VTE nebo úmrtí s VTE souvisejících
napříč různými úrovněmi TTR centra; v rámci nejvyššího kvartilu TTR podle centra byla míra relativního
rizika pro apixaban vs. enoxaparin 0,79 (95% CI, 0,39, 1,61).

Studie prokázala, že apixaban nebyl horší než enoxaparin/warfarin v kombinovaném primárním cíli
posuzované rekurentní symptomatické VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE) nebo smrti spojené s VTE
(viz Tabulka 10).

Tabulka 10: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY
Apixaban
n=n (%)
Enoxaparin/Warfarin
n=n (%)
Relativní riziko
(95% CI)
VTE nebo smrt
spojená s VTE
59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)*
DVT 20 (0,7) 33 (1,2)
PE 27 (1,0) 23 (0,9)
Smrt spojená s VTE 12 (0,4) 15 (0,6)
VTE nebo smrt ze
všech příčin
84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08)
VTE nebo smrt z KV
příčin
61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11)
VTE, smrt spojená
s VTE, nebo závažné
krvácení
73 (2,8)

118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83)
* Není horší než enoxaparin/warfarin (p-hodnota <0,0001)

Účinnost apixabanu v počáteční léčbě VTE byla konzistentní mezi pacienty, léčenými na PE [relativní riziko
0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] i DVT [relativní riziko 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Účinnost napříč podskupinami,
zahrnujícími věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti (BMI), funkci ledvin, index závažnosti PE, umístění DVT
trombu a předchozí parenterální používání heparinu byla obecně konzistentní.

Primárním bezpečnostním cílovým parametrem bylo závažné krvácení. Ve studii měl apixaban v primárním
cílovém parametru bezpečnosti statistickou superioritu nad enoxaparinem/warfarinem [relativní riziko 0,31,
95% interval spolehlivosti (0,17; 0,55), p-hodnota < 0,0001] (viz Tabulka 11).

Tabulka 11: Výsledky týkající se krvácení ve studii AMPLIFY
Apixaban
n=n (%)
Enoxaparin/
Warfarin
n=n (%)
Relativní riziko
(95% CI)
Závažné 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55)
Závažné + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55)
Malé 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70)
Všechna 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)

Výskyt posuzovaného závažného krvácení a CRNM krvácení v jakémkoli anatomickém místě byl ve skupině
apixabanu obecně nižší ve srovnání se skupinou enoxaparinu/warfarinu. Posuzované ISTH závažné
gastrointestinální krvácení se vyskytlo u 6 (0,2 %) pacientů léčených apixabanem a u 17 (0,6%) pacientů
léčených enoxaparinem/warfarinem.

Studie AMPLIFY-EXT
Ve studii AMPLIFY-EXT bylo celkem 2482 pacientů randomizováno k léčbě apixabanem 2,5 mg dvakrát
denně perorálně, apixabanem 5 mg dvakrát denně perorálně nebo placebem po dobu 12 měsíců po dokončení
až 12 měsíců počáteční antikoagulační léčby. Z nich se 836 pacientů (33,7 %) před zapojením do studie
AMPLIFY-EXT zúčastnilo studie AMPLIFY. Střední věk byl 56,7 let a 91,7 % randomizovaných pacientů
mělo ničím nevyvolané příhody VTE.

Ve studii byly obě dávky apixabanu statisticky superiorní vzhledem k placebu v primárním cíli
symptomatické, rekurentní VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE) a smrti ze všech příčin (viz Tabulka 12).

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY-EXT
Apixaban Apixaban Placebo Relativní riziko (95% CI)
2,5 mg
(n=840)
5,0 mg
(n=813)
(n=829) Apix 2,5 mg
vs. Placebo
Apix 5,0 mg
vs. Placebo
n (%)
Rekurentní
VTE nebo smrt
ze všech příčin
19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,(0,15; 0,40)¥

0,(0,11; 0,33)¥
DVT* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)
PE* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)
Smrt ze
všech příčin
(0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)
Rekurentní
VTE nebo smrt
spojená s VTE
14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,(0,11; 0,33)

0,(0,11; 0,34)
Rekurentní
VTE nebo smrt
spojená s KV
14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,(0,10; 0,32)

0,(0,11; 0,33)
Nefatální
DVT†
(0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,(0,05; 0,26)

0,(0,07; 0,32)
Nefatální PE† 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,(0,22; 1,21)

0,(0,09; 0,80)
Smrt spojená
s VTE
(0,2)

(0,4) 7 (0,8) 0,(0,06; 1,37)

0,(0,12; 1,71)

¥ p-hodnota < 0,* U pacientů s více než jednou příhodou přispívající ke kombinovanému cílovému parametru byla hlášena pouze první příhoda (např.
jestliže měl subjekt jak DVT, tak potom PE, byla hlášena pouze DVT)
† Jednotliví účastníci mohli mít více než jednu příhodu a být zastoupeni v obou klasifikacích

Účinnost apixabanu v prevenci rekurence VTE se udržovala napříč podskupinami, včetně věku, pohlaví,
BMI a funkce ledvin.

Primárním bezpečnostním cílovým parametrem bylo závažné krvácení během období léčby. Ve studii se
četnost výskytu závažného krvácení u obou dávek apixabanu statisticky nelišila od placeba. Mezi četností
výskytu závažného a CRNM, malého, a všech krvácení nebyl statisticky významný rozdíl mezi skupinou
léčenou apixabanem 2,5 mg dvakrát denně a skupinou léčenou placebem (viz Tabulka 13).

Tabulka 13: Výsledky týkající se krvácení ve studii AMPLIFY-EXT
Apixaban Apixaban Placebo Relativní riziko (95% CI)
2,5 mg
(n=840)
5,0 mg
(n=811)
(n=826) Apix 2,5 mg
vs. Placebo
Apix 5,0 mg
vs. Placebo
n (%)
Závažné 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,(0,09; 2,64)

0,(0,03; 2,24)
Závažné +
CRNM
27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,(0,69; 2,10)

1,(0,96; 2,73)
Malé 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,(0,91; 1,75)

1,(1,25; 2,31)
Všechna 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,(0,93; 1,65)

1,(1,26; 2,16)


Posuzované ISTH závažné gastrointestinální krvácení se vyskytlo u jednoho (0,1 %) pacienta léčeného
apixabanem dávkou 5 mg dvakrát denně, žádných pacientů při dávce 2,5 mg dvakrát denně a jednoho
(0,1 %) pacienta léčeného placebem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s referenčním
přípravkem obsahující apixaban u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s venózní a arteriální
embolií a trombózou (informace o použití u dětí viz bod 4.2).