Apeneta Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Průměrná absolutní biologická dostupnost po jednotlivé dávce tapentadolu s prodlouženým
uvolňováním (nalačno) je v důsledku rozsáhlého first-pass efektu přibližně 32 %. Maximální sérové
koncentrace tapentadolu jsou pozorovány 3 až 6 hodin po podání tablet s prodlouženým uvolňováním.

Nárůst hodnoty AUC závislé na dávce byl pozorován po podání tablet s prodlouženým uvolňováním
přesahujících rozmezí perorálních terapeutických dávek.

Studie opakovaných dávek s dávkováním dvakrát denně za použití dávek 86 a 172 mg tapentadolu ve
formě tablet s prodlouženým uvolňováním prokázaly poměr akumulace přibližně 1,5 u původní léčivé
látky, který je dán především dávkovacím intervalem a zdánlivým poločasem tapentadolu. Koncentrace
tapentadolu v séru dosahuje rovnovážného stavu druhý den léčby.


Vliv stravy
Po podání tablet s prodlouženým uvolňováním po vysoce kalorické snídani s velkým obsahem tuků se
AUC a Cmax zvýšily o 8 %, resp. 18 %. Toto zvýšení spadá do normální interindividuální variability
farmakokinetických parametrů tapentadolu, a proto není považováno za klinicky relevantní. Tapentadol
s prodlouženým uvolňováním lze užívat nezávisle na jídle.

Distribuce
Tapentadol je v těle rozsáhle distribuován. Distribuční objem tapentadolu po intravenózním podání je
540±98 l. Vazba na sérové proteiny je nízká a činí asi 20 %.

Biotransformace
Tapentadol je u člověka rozsáhle metabolizován. Je metabolizováno asi 97 % původní látky. Hlavní
cesta metabolismu tapentadolu je konjugace s kyselinou glukuronovou s tvorbou glukuronidů. Po
perorálním podání je přibližně 70 % dávky vyloučeno močí v konjugované formě (55 % glukuronidů a
15 % sulfátu tapentadolu). Nejdůležitější enzym účastnící se glukuronidace je uridindifosfát
glukuronosyltransferáza (UGT), zejména její izoformy UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7. Celkem 3 %
léčivé látky jsou vyloučena močí v nezměněné podobě. Tapentadol je navíc metabolizován pomocí
CYP2C9 a CYP2C19 na N-desmethyltapentadol (13 %) a pomocí CYP2D6 na hydroxytapentadol (%), které jsou dále metabolizovány konjugací. Metabolismus léčivé látky prostřednictvím cytochromu
P450 má proto menší význam než glukuronidace.

Žádný z metabolitů nemá analgetický účinek.

Eliminace
Tapentadol a jeho metabolity jsou vylučovány téměř výhradně ledvinami (99 %). Celková clearance
po intravenózním podání je 1530±177 ml/min. Terminální poločas po perorálním podání je průměrně
5-6 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Průměrná expozice (AUC) tapentadolu je u starších pacientů (65 až 78 let) ve srovnání s mladými
dospělými pacienty (19 až 43 let) podobná, Cmax byla u skupiny starších pacientů oproti mladým
dospělým pacientům snížena o 16 %.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin (od normální funkce po těžkou poruchu funkce)
byly AUC a Cmax tapentadolu srovnatelné. Naproti tomu při zvyšujícím se stupni poruchy funkce ledvin
byla pozorována narůstající expozice (AUC) tapentadol-O-glukuronidu. U pacientů s lehkou, středně
těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin je AUC tapentadol-O-glukuronidu 1,5násobně, resp. 2,5 a
5,5násobně vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater vedlo podání tapentadolu k vyšším expozicím a sérovým hladinám
tapentadolu oproti pacientům s normální funkcí jater. Poměry farmakokinetických parametrů u skupin
s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater v porovnání se skupinou s normální funkcí jater byly
AUC 1,7 a 4,2; Cmax 1,4 a 2,5; t1/2 1,2 a 1,4. Stupeň tvorby tapentadol-O-glukuronidu byl nižší u pacientů
s vyšším stupněm poruchy funkce jater.

Farmakokinetické interakce
Tapentadol je metabolizován hlavně glukuronidací a pouze malé množství je metabolizováno oxidací.

Glukuronidace je proces s vysokou kapacitou/nízkou afinitou, které není dosaženo ani při nemoci, a
terapeutické koncentrace léčivých látek jsou navíc obecně mnohem nižší než koncentrace potenciálně
nutné pro inhibici glukuronidace, takže klinicky relevantní interakce vyvolané glukuronidací nejsou
pravděpodobné. V klinických farmakokinetických studiích interakcí léčiv byl hodnocen případný vliv
paracetamolu, naproxenu, kyseliny acetylsalicylové a probenecidu na glukuronidaci tapentadolu.

V klinických studiích s naproxenem (500 mg dvakrát denně po dobu 2 dnů) a probenecidem (500 mg
dvakrát denně po dobu 2 dnů) se prokázalo zvýšení AUC tapentadolu o 17 %, resp. 57 %. Při těchto
klinických studiích nebyly celkově zjištěny žádné klinicky relevantní účinky na sérové koncentrace
tapentadolu.

Studie interakcí tapentadolu s metoklopramidem a omeprazolem dále hodnotily případný vliv těchto
léčivých látek na absorpci tapentadolu. Ani v těchto klinických studiích nebyly zjištěny žádné klinicky
relevantní účinky na sérové koncentrace tapentadolu.

Studie in vitro neodhalily žádný potenciál tapentadolu inhibovat nebo indukovat enzymy cytochromu
P450. Klinicky relevantní interakce zprostředkované systémem cytochromu P450 nejsou proto
pravděpodobné.

Vazba tapentadolu na plazmatické bílkoviny je nízká (asi 20%). Proto je pravděpodobnost
farmakokinetických lékových interakcí v důsledku substituce na vazebných místech proteinů nízká.