Anagrelide vipharm Bezpečnost (v těhotenství)

jsou však omezené a neumožňují provést významné srovnání dospělých a pediatrických pacientů (viz bod
4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Po uvedení přípravku na trh byly zaznamenány případy úmyslného předávkování anagrelidem. Mezi
příznaky patří sinusová tachykardie a zvracení. Symptomy odezněly po zavedení konzervativní léčby.

Bylo prokázáno, že anagrelid podávaný ve vyšších dávkách, než je doporučeno, snižuje krevní tlak a v
některých případech vyvolává hypotenzi. Jedna 5mg dávka anagrelidu může vést k poklesu krevního tlaku,
obvykle doprovázenému závratěmi.

Specifické antidotum nebylo identifikováno. V případě předávkování je nutný bezprostřední klinický dohled
nad pacientem, a to včetně sledování počtu trombocytů pro případ možného výskytu trombocytopenie.
Dávku je třeba vhodně pozastavit nebo snížit, dokud se počet trombocytů nevrátí do normálního rozmezí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX35.

Mechanismus účinku
Přesný mechanismus, kterým anagrelid snižuje počet trombocytů v krvi, není znám. Ve studiích s
buněčnými kulturami anagrelid potlačoval expresi transkripčních faktorů včetně GATA-1 a FOG-potřebných pro megakaryocytopoézu, což v konečném důsledku vedlo ke snížené produkci trombocytů.

In vitro studie tvorby megakaryocytů u člověka stanovily, že inhibiční působení anagrelidu na tvorbu
trombocytů u člověka je dáno zpomalením zrání megakaryocytů a zmenšováním jejich velikosti a ploidie. Na
vzorcích biopsie kostní dřeně léčených pacientů byly pozorovány doklady podobného působení in vivo.

Anagrelid je inhibitorem fosfodiesterázy III.

Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost anagrelidu jakožto látky snižující počet trombocytů byly hodnoceny ve čtyřech
otevřených klinických studiích bez kontrolních skupin (čísla studií 700-012, 700-014, 700-999 a 13970-301)
zahrnujících více než 4000 pacientů s myeloproliferativními neoplaziemi (MPN). U pacientů s esenciální
trombocytemií byla kompletní odpověď definována jako snížení počtu trombocytů na ≤ 600 x 109/l nebo ≥
50% snížení výchozí hodnoty a zachování tohoto sníženého stavu po dobu alespoň čtyř týdnů. Ve studiích
700-012, 700-014, 700-999 a ve studii 13970-301 se doba do kompletní odpovědi pohybovala od 4 do týdnů. Klinický přínos s ohledem na trombohemoragické příhody nebyl přesvědčivě prokázán.



Účinky na tepovou frekvenci a interval QTc
Účinek dvou dávkových hladin anagrelidu (jednotlivá dávka 0,5 mg a 2,5 mg) na tepovou frekvenci a
interval QTc byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a léčivou látkou kontrolované,
zkřížené studii u zdravých dospělých mužů a žen.

Během prvních 12 hodin bylo pozorováno zvýšení tepové frekvence, které bylo závislé na dávce. Maximální
zvýšení se objevilo přibližně v době maximální koncentrace. Maximální změna průměrné tepové frekvence
se objevila za 2 hodiny po podání a byla +7,8 tepů za minutu při dávce 0,5 mg a +29,1 tepů za minutu při
dávce 2,5 mg.

Přechodné zvýšení průměrného intervalu QTc bylo pozorováno u obou dávek v průběhu období zvyšující se
tepové frekvence. Maximální změna průměrného intervalu QTcF (korekce podle Fridericii) +5,0 ms se
objevila za 2 hodiny při dávce 0,5 mg a maximální změna průměrného intervalu QTcF +10,0 ms se objevila
za 1 hodinu při dávce 2,5 mg.

Pediatrická populace
V otevřené klinické studii s 8 dětmi a 10 dospívajícími (zahrnující pacienty, kteří nikdy nebyli léčeni
anagrelidem nebo kterým byl před studií podáván anagrelid po dobu až 5 let) byl medián hladiny trombocytů
snížený na kontrolované hladiny po 12 týdnech léčby. Průměrná denní dávka byla spíše vyšší u
dospívajících.
Ve studii pediatrického registru se medián počtu trombocytů od diagnózy snížil a zůstal zachován až po dobu
18 měsíců u 14 pediatrických pacientů s ET (4 dětí, 10 dospívajících) léčených anagrelidem. V otevřených
studiích, které byly provedeny dříve, bylo snížení mediánu počtu trombocytů pozorováno u 7 dětí a dospívajících léčených po dobu 3 měsíců až 6,5 roku.
Průměrná celková denní dávka anagrelidu napříč všemi studiemi u pediatrických pacientů s ET byla vysoce
variabilní, ale údaje celkově naznačují, že u dospívajících by bylo možné použít podobné počáteční a
udržovací dávky jako u dospělých a že pro děti starší než 6 let by byla vhodnější nižší počáteční dávka 0,mg/den (viz body 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). U všech pediatrických pacientů je nutná pečlivá titrace denní dávky
specifické pro pacienta.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání anagrelidu se u člověka absorbuje minimálně 70 % z gastrointestinálního traktu. U
subjektů, kterým byl přípravek podáván na lačno, se nejvyšší hladina v plasmě dostavuje přibližně po hodině od podání. Farmakokinetické údaje získané od zdravých jedinců potvrdily, že potravou se snižuje
Cmax anagrelidu o 14 %, ale AUC se zvyšuje o 20 %. Potrava taktéž snížila Cmax účinného metabolitu, hydroxyanagrelidu, o 29 %, přestože na AUC neměla žádný vliv.

Biotransformace
Anagrelid je primárně metabolizován CYP1A2 za tvorby 3-hydroxyanagrelidu, který je dále metabolizován
CYP1A2 na neúčinný metabolit, 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydrochinazolin.

Vliv omeprazolu, induktoru CYP1A2, na farmakokinetiku anagrelidu byl hodnocen u 20 zdravých
dospělých subjektů po opakovaném podávání dávky 40 mg jedenkrát denně. Výsledky ukázaly, že za
přítomnosti omeprazolu se snížila AUC(0-∞) anagrelidu o 27 %, AUC(0-t) o 26 % a Cmax o 36 %.Odpovídající
hodnoty 3-hydroxyanagrelidu, metabolitu anagrelidu, se snížily o 13 %, 14 % resp. 18 %.
Eliminace
Plasmatický poločas anagrelidu je krátký, přibližně 1,3 hodiny a jak se předpokládalo na základě poločasu,
neexistují důkazy o kumulaci anagrelidu v plasmě. Méně než 1 % je vyloučeno močí jako anagrelid.
Průměrná koncentrace 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydrochinazolinu v moči je přibližně 18 – 35 % podané
dávky.



Dále tyto výsledky neprokazují autoindukci clearance anagrelidu.

Linearita
Proporčnost dávky se projevuje v dávkovém rozmezí 0,5 mg až 2 mg.

Pediatrická populace
Farmakokinetické údaje pocházející od dětí a dospívajících exponovaných na lačno (věkové rozmezí
od 7 do 16 let) s esenciální trombocytemií ukazují, že normalizovaná expozice z hlediska dávky, Cmax a AUC
anagrelidu byly v porovnání s dospělými u dětí/dospívajících spíš vyšší. Rovněž existoval trend k vyšší
expozici aktivnímu metabolitu při normalizované dávce.

Starší pacienti
Farmakokinetické údaje pocházející od starších pacientů na lačno (věkové rozmezí od 65 do 75 let) s
esenciální trombocytemií v porovnání s dospělými pacienty (věkové rozmezí od 22 do 50 let) na lačno
ukazují, že Cmax a AUC anagrelidu byly vyšší o 36 %, respektive o 61 % u starších pacientů, zatímco Cmax a
AUC aktivního metabolitu 3-hydroxyanagrelidu byly nižší o 42 %, respektive 37 % u starších pacientů ,Tyto
rozdíly byly pravděpodobně způsobeny nižším metabolizmem anagrelidu na 3hydroxyanagrelid při prvním
průchodu játry u starších pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita opakovaných dávek
Po opakovaném perorálním podávání anagrelidu v dávkách 1 mg/kg/den a vyšších bylo u psů pozorováno
krvácení v subendokardiální oblasti a fokální nekróza myokardu u samců i samic, přičemž samci byli k těmto
účinkům senzitivnější. Hladina bez pozorovaného účinku (NOEL) u samců psů (0,3 mg/kg/den) odpovídá
0,1násobku, 0,1násobku, resp. 1,6násobku hodnot AUC u člověka pro anagrelid v dávce 2 mg/den, resp. pro
příslušné metabolity BCH24426 a RL603.

Reprodukční toxicita
Fertilita
Bylo zjištěno, že u samců potkana nemá anagrelid při perorálních dávkách až do dávky 240 mg/kg/den
(> 1000násobek dávky 2 mg/den, určené na základě plochy povrchu těla) žádný vliv na fertilitu a
reprodukční schopnosti. U samic potkana bylo při dávce 30 mg/kg/den pozorováno zvýšení počtu
preimplantačních a postimplantačních ztrát a snížení průměrného počtu živých embryí. Hodnoty NOEL (mg/kg/den) pro tento účinek byly 143krát, 12krát, resp. 11krát vyšší než hodnoty AUC u člověka po podání
dávky anagrelidu 2 mg/den, resp. pro metabolity BCH24426 a RL603.

Studie embryofetálního vývoje
Dávky anagrelidu, které byly u potkanů a králíků toxické pro matku, souvisely se zvýšenou resorpcí embryí a
mortalitou plodů.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje u samic potkana byl při perorálních dávkách anagrelidu ≥ 10 mg/kg
zjištěn jiný než nežádoucí účinek v podobě prodloužené doby gestace. Při dávce odpovídající NOEL (mg/kg/den) byly hodnoty AUC pro anagrelid a metabolity BCH24426 a RL603 14krát, 2krát a 2krát (v
uvedeném pořadí) vyšší než hodnoty AUC u člověka po podání perorální dávky anagrelidu 2 mg/den.

Anagrelid v dávce ≥ 60 mg/kg prodloužil délku porodů u samic, respektive mortalitu plodů. Při dávce
odpovídající NOEL (30 mg/kg/den) byly hodnoty AUC pro anagrelid, resp. metabolity BCH24426 a RL425krát, 31krát, resp. 13krát vyšší než hodnoty AUC u člověka po podání perorální dávky anagrelidu mg/den.

Mutagenní a kancerogenní potenciál
Studie genotoxického potenciálu anagrelidu neprokázaly žádné mutagenní ani klastogenní účinky.

Ve dvouleté studii kancerogenního účinku u potkanů byly pozorovány non-neoplastické a neoplastické
nálezy, které souvisely s nadměrným farmakologickým účinkem nebo byly takovému účinku přisuzovány.


Patří k nim zvýšený výskyt nadledvinových feochromocytomů ve srovnání s kontrolou u samců při všech
dávkách (≥ 3 mg/kg/den) a u samic, kterým bylo podáváno 10 mg/kg/den a více. Nejnižší dávka u samců (mg/kg/den) odpovídá 37násobku expozice podle AUC u člověka po podání dávky 1 mg dvakrát denně.
Děložní adenokarcinomy epigenetického původu by mohly souviset s enzymatickou indukcí skupiny CYP1.
Byly pozorovány u samic, kterým bylo podáváno 30 mg/kg/den, což odpovídá 572násobku expozice podle
AUC u člověka po podání dávky 1 mg dvakrát denně.