ANAGRELIDE VIPHARM - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Anagrelide Vipharm 0,5 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje anagrelidum 0,5 mg (jako anagrelidi hydrochloridum monohydricum).

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje monohydrát laktózy (28,0 mg) a laktózu (32,9 mg) (viz bod 4.4).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tvrdé tobolky (o velikosti 4, 14,3 x 5,3 mm) s neprůhledným tělem a víčkem. Tobolka obsahuje bílý až
témeř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Anagrelid je indikován ke snížení zvýšeného počtu trombocytů u rizikových pacientů s esenciální
trombocytemií (ET), u nichž došlo k intoleranci stávající léčby nebo tato léčba nesnížila zvýšený počet
trombocytů na přijatelnou úroveň.

Rizikový pacient
Rizikový pacient s esenciální trombocytemií je definován jako pacient, který splňuje jedno nebo několik z
následujících kritérií:
• věk nad 60 let nebo
• počet trombocytů >1000 x 109/l nebo
• anamnéza trombohemoragických příhod.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu anagrelidem má zahájit klinický pracovník, který má zkušenosti s léčbou esenciální trombocytemie.

Dávkování
Doporučovaná zahajovací dávka anagrelidu je 1 mg/den a má by být podávána perorálně ve dvou
samostatných dávkách (0,5 mg/dávka).

Zahajovací dávka má být zachována alespoň po dobu jednoho týdne. Po uplynutí jednoho týdne lze
dávku individuálně titrovat, aby bylo dosaženo nejnižší účinné dávky, která zajistí snížení a/nebo
zachování počtu trombocytů pod hodnotou 600 x 109/l, ideálně pak v rozmezí 150 x 109/l až 400 x 109/l.


Dávka se nesmí v rozmezí jednoho týdne navýšit o více než 0,5 mg/den a doporučená maximální
jednotlivá dávka by neměla přesáhnout 2,5 mg (viz bod 4.9). V průběhu klinického vývoje byly
používány dávky 10 mg/den.

Účinky léčby anagrelidem je nutno pravidelně monitorovat (viz bod 4.4). Pokud činí zahajovací dávka > mg/den, je třeba zjišťovat počet trombocytů v prvním týdnu léčby jednou za dva dny, a poté minimálně
jednou týdně, dokud není dosaženo stabilní udržovací dávky. Do 14 až 21 dnů od zahájení léčby dochází
zpravidla ke snížení počtu trombocytů, u většiny pacientů nastává adekvátní odpověď na léčbu při dávkách až 3 mg/den a na této úrovni je i zachována (další informace o klinických účincích jsou uvedeny v bodě 5.1).

Starší pacienti
Zjištěné farmakokinetické rozdíly mezi staršími pacienty a mladými pacienty s ET (viz bod 5.2) neopravňují
k užívání různého počátečního režimu nebo různého stupně titrace dávky za účelem dosažení režimu léčby
anagrelidem upravené na míru jednotlivým pacientům.

V průběhu klinického vývoje bylo přibližně 50 % pacientů léčených anagrelidem ve věku nad 60 let a nebylo
u nich zapotřebí dávku nijak speciálně upravovat. Jak se však předpokládalo, u této věkové skupiny se
vyskytovaly závažné nežádoucí účinky (především kardiální) ve dvojnásobné míře.

Porucha funkce ledvin
U této populace pacientů existují omezené farmakokinetické údaje. Před zahájením léčby anagrelidem u
pacientů s poruchou funkce ledvin mají být nejdříve vyhodnoceny potenciální přínosy a rizika (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater
U této populace pacientů existují omezené farmakokinetické údaje. Metabolismus jater ovšem představuje
hlavní cestu clearance anagrelidu a funkce jater by tedy mohla tento proces ovlivnit. Proto se nedoporučuje
léčba anagrelidem u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater. Před zahájením léčby
anagrelidem u pacientů s mírnou poruchou funkce jater mají být nejdříve posouzeny potenciální přínosy a
rizika (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost anagrelidu u dětí nebyla dosud stanovena. Zkušenosti s podáváním u dětí a
dospívajících jsou velmi omezené, anagrelid má být u této skupiny pacientů podáván s opatrností.
Vzhledem k nedostatku specifických pokynů pro pediatrické pacienty jsou pro pediatrickou populaci
považována za relevantní kritéria WHO pro diagnostiku ET u dospělých. Pokyny k diagnostice esenciální
trombocytemie mají být pečlivě dodržovány a v případě nejistoty má být diagnóza pravidelně
přezkoumána, zejména je nutná snaha o odlišení od hereditární nebo sekundární trombocytózy, což může
zahrnovat genetickou analýzu a biopsii kostní dřeně.

U vysoce rizikových pediatrických pacientů se obvykle zvažuje cytoredukční terapie.

Léčba anagrelidem má být zahájena pouze v případě, že se u pacienta objeví známky progrese onemocnění
nebo pokud má pacient trombózu. Pokud je léčba zahájena, je nutné pravidelně sledovat přínosy a rizika
léčby anagrelidem a pravidelně hodnotit potřebu pokračující léčby.

Cílové hodnoty týkající se trombocytů stanovuje ošetřující lékař individuálně u každého pacienta.

O ukončení léčby se má uvažovat u pediatrických pacientů, kteří přibližně po 3 měsících nereagují
uspokojivě na léčbu (viz bod 4.4).

V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit
žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání
Perorální podání. Tobolky je třeba polykat vcelku. Nedrťte ani nerozpouštějte obsah v tekutině.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na anagrelid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.
Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce jater
Před zahájením léčby anagrelidem u pacientů s mírnou poruchou funkce jater mají být nejdříve vyhodnoceny
potenciální přínosy a rizika. Nedoporučuje se aplikace u pacientů se zvýšenou hladinou transamináz (> 5x
horní hranice normální hodnoty) (viz body 4.2 a 4.3).

Porucha funkce ledvin
Před zahájením léčby anagrelidem u pacientů s poruchou funkce ledvin mají být nejdříve vyhodnoceny
potenciální přínosy a rizika (viz body 4.2 a 4.3).

Riziko trombózy
Je třeba se vyhnout náhlému ukončení léčby, neboť v takovém případě hrozí riziko prudkého zvýšení počtu
trombocytů, které by mohlo vést k potenciálně smrtelným trombotickým komplikacím, jako je mozkový
infarkt. Pacienti mají být poučeni o tom, jak rozpoznat časné příznaky a symptomy naznačující
trombotické komplikace, jako je mozkový infarkt, a v případě výskytu symptomů vyhledat lékařskou
pomoc.

Ukončení léčby
V případě přerušení podávání přípravku nebo vysazení léčby je zvýšení (rebound) v počtu trombocytů
variabilní, ale počet trombocytů se začne během 4 dnů od ukončení léčby anagrelidem zvyšovat a do 10 až
14 dnů se vrátí k úrovni před léčbou, s možností opětovného překročení vstupních hodnot. Z toho důvodu
má být počet trombocytů pravidelně sledován (viz bod 4.2).

Monitoring
Léčba vyžaduje pečlivé sledování pacienta klinickým pracovníkem. V rámci tohoto dohledu je třeba zajistit
kompletní vyšetření krevního obrazu (hemoglobin a počty leukocytů a trombocytů), posouzení funkce jater
(ALT a AST), funkce ledvin (sérový kreatinin a urea) a stanovení elektrolytů (draslík, hořčík a vápník).

Kardiovaskulární systém
Byly hlášeny závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky včetně případů torsade de pointes, ventrikulární
tachykardie, kardiomyopatie, kardiomegalie a městnavého srdečního selhání (viz bod 4.8).

Je třeba postupovat s opatrností při použití anagrelidu u pacientů se známými rizikovými faktory pro
prodloužení intervalu QT, jako je kongenitální syndrom dlouhého intervalu QT, získané prodloužení
intervalu QTc v anamnéze, léčivé přípravky, které mohou prodloužit interval QTc a hypokalemie.

Také je třeba postupovat opatrně u populací, které mohou mít vyšší maximální koncentraci (Cmax) anagrelidu
nebo jeho aktivního metabolitu 3-hydroxy-anagrelidu v plazmě, např. při zhoršené funkci jater nebo při
použití s inhibitory CYP1A2 (viz bod 4.5).

Doporučuje se pečlivé sledování účinku na interval QTc.

Před zahájením terapie anagrelidem se u všech pacientů doporučuje vyšetření kardiovaskulárního systému
včetně vstupního EKG a echokardiografie. U všech pacientů mají být během léčby pravidelně sledovány
možné účinky (např. pomocí EKG nebo echokardiografie), které mohou vyžadovat další kardiovaskulární
vyšetření a testy. Před podáním anagrelidu musí být upravena hypokalemie nebo hypomagnesemie a hodnoty
mají být během terapie pravidelně monitorovány.



Anagrelid je inhibitor cyklické AMP fosfodiesterázy III a vzhledem k jeho pozitivně inotropnímu a
chronotropnímu účinku má být anagrelid podáván s opatrností pacientům všech věkových skupin, kteří trpí
srdečním onemocněním nebo u nich existuje podezření na srdeční onemocnění. Kromě toho se závažné
kardiovaskulární nežádoucí účinky vyskytovaly i u pacientů bez podezření na srdeční onemocnění, jejichž
výsledky kardiovaskulárních vyšetření před léčbou byly normální.

Anagrelid má být podáván pouze tehdy, pokud potenciální přínosy léčby převažují nad potenciálními riziky.

Plicní hypertenze
U pacientů léčených anagrelidem byly hlášeny případy plicní hypertenze. Před zahájením léčby anagrelidem
a v jejím průběhu mají být pacienti vyšetřeni z hlediska známek a příznaků základního kardiopulmonálního
onemocnění.

Pediatrická populace

Údaje o použití anagrelidu u pediatrických pacientů jsou velmi omezené a anagrelid má být u této skupiny
pacientů používán s opatrností (viz body 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).

Stejně jako u dospělé populace mají být před zahájením léčby a pravidelně v jejím průběhu prováděna
vyšetření kompletního krevního obrazu a funkční hodnocení srdce, jater a ledvin. Onemocnění může
progredovat do myelofibrózy nebo AML. Přestože míra takové progrese není známa, trvá u dětí nemoc déle,
a proto může v porovnání s dospělými existovat zvýšené riziko maligní transformace. U dětí má být
pravidelně sledována progrese onemocnění podle standardních klinických postupů, např. fyzikálním
vyšetřením, zhodnocením významných markerů onemocnění a biopsií kostní dřeně.

Jakékoli abnormality mají být ihned vyhodnoceny a mají být přijata vhodná opatření, která mohou také
zahrnovat snížení dávky, přerušení nebo ukončení léčby.

Klinicky významné interakce
Anagrelid je inhibitor cyklické AMP fosfodiesterázy III (PDE III). Souběžné užívání s jinými inhibitory PDE
III, jako je milrinon, amrinon, enoximon, olprinon a cilostazol, se nedoporučuje.

Souběžné užívání anagrelidu a kyseliny acetylsalicylové je spojováno se závažnými hemoragickými
příhodami (viz bod 4.5).

Pomocné látky
Anagrelide Vipharm obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, s
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Provedeny byly pouze omezené studie farmakokinetiky a/nebo farmakodynamiky zkoumající možné
interakce mezi anagrelidem a jinými léčivými přípravky.

Účinky jiných léčivých látek na anagrelid
• Studie interakcí in vivo u člověka prokázaly, že digoxin a warfarin neovlivňují farmakokinetické
vlastnosti anagrelidu.
Inhibitory CYP1A• Anagrelid je primárně metabolizován CYP1A2. Je známo, že CYP1A2 je inhibován několika léčivými
přípravky, včetně fluvoxaminu a enoxacinu, přičemž takovéto léčivé přípravky mohou teoreticky
nepříznivě ovlivnit clearance anagrelidu.
Induktory CYP1A• Induktory CYP1A2 (např. omeprazol) mohou snižovat expozici anagrelidu (bod 5.2). Dopad na
profily bezpečnosti a účinnosti anagrelidu nebyl zjišťován. Z toho důvodu se u pacientů užívajících


souběžně induktory CYP1A2 doporučuje klinické a biologické sledování. Pokud je to potřebné, lze
upravit dávku anagrelidu.

Účinky anagrelidu na jiné léčivé látky
• Anagrelid vykazuje omezenou inhibiční aktivitu vůči CYP1A2, což může představovat teoretický
potenciál pro interakci s ostatními souběžně podávanými léčivými přípravky, které sdílí tentýž
mechanismus clearance, např. teofylin.
• Anagrelid je inhibitor PDE III. Účinky léčivých přípravků podobných vlastností, jako jsou inotropní
látky milrinon, enoximon, amrinon, olprinon a cilostazol, mohou být vlivem anagrelidu zvýrazněny.
• Studie interakcí in vivo u člověka prokázaly, že anagrelid neovlivňuje farmakokinetické vlastnosti
digoxinu a warfarinu.
• V dávkách doporučovaných k léčbě esenciální trombocytemie může anagrelid potencovat účinky
jiných léčivých přípravků, které inhibují či modifikují činnost trombocytů, např. kyseliny
acetylsalicylové.
• V klinické studii interakcí u zdravých subjektů bylo prokázáno, že souběžné opakované podávání mg anagrelidu jedenkrát denně a 75 mg kyseliny acetylsalicylové jedenkrát denně může zvýšit
antiagregační účinek obou léčivých látek na krevní destičky v porovnání s podáním kyseliny
acetylsalicylové samotné. U některých pacientů s esenciální trombocytemií léčených souběžně
kyselinou acetylsalicylovou a anagrelidem došlo k závažné hemoragii. Z toho důvodu mají být před
zahájením léčby zhodnocena možná rizika současného podávání anagrelidu a kyseliny
acetylsalicylové, zejména u pacientů s vysokým rizikovým profilem pro krvácení.
• Anagrelid může u některých pacientů vyvolat intestinální poruchy a snižovat absorpci perorálních
hormonálních antikoncepčních přípravků.

Interakce s jídlem
• Vlivem jídla dochází k opožděné absorpci anagrelidu, nikoliv však k výrazné změně celkového účinku
na organismus.
• Účinky potravy na biologickou dostupnost nejsou pro použití anagrelidu považovány za klinicky
významné.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby anagrelidem používat vhodnou antikoncepci.

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání anagrelidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Proto se podávání anagrelidu
v těhotenství nedoporučuje.

Pokud bude anagrelid užíván v těhotenství, nebo pokud pacientka během léčby tímto léčivým přípravkem
otěhotní, má být seznámena s potenciálním rizikem pro plod.

Kojení
Není známo, zda se anagrelid/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné údaje u zvířat
prokázaly vylučování anagrelidu/metabolitů do mléka. Riziko pro kojeného novorozence/dítě nelze
vyloučit. Kojení má být během léčby anagrelidem přerušeno.

Fertilita
Nejsou dostupné žádné údaje týkající se účinku anagrelidu na fertilitu u lidí. U samců potkana nebyl
prokázán žádný vliv anagrelidu na fertilitu ani reprodukční schopnost. U samic potkana narušoval anagrelid
proces uhnízdění vajíčka při použití dávek přesahujících terapeutické rozmezí (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Během klinického vývoje byly často hlášeny závratě. Doporučuje se, aby pacienti neřídili ani neobsluhovali
stroje, pokud se u nich po užití anagrelidu vyskytnou závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnost anagrelidu byla zkoumána ve 4 otevřených klinických studiích. Ve třech studiích byla
zkoumána bezpečnost na 942 pacientech, kterým byl podáván anagrelid v průměrné dávce 2 mg/den. V
rámci těchto studií byl anagrelid podáván 22 pacientům po dobu až čtyř let.

V pozdější studii byla zkoumána bezpečnost na 3660 pacientech, kterým byl podáván anagrelid v průměrné
dávce 2 mg/den. V rámci této studie byl anagrelid podáván 34 pacientům po dobu až pěti let.

Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky související s anagrelidem patřily bolesti hlavy, které se
vyskytovaly přibližně u 14 %, palpitace, které se vyskytovaly přibližně u 9 %, zadržování tekutin a nauzea –
v obou případech s přibližně 6% výskytem, a průjem s 5% výskytem. Tyto nežádoucí účinky léku byly na
základě farmakologie anagrelidu předpokládány (inhibice PDE III). Postupná titrace dávek může tyto účinky
zmírnit (viz bod 4.2).

Seznam nežádoucích účinků ve formě tabulky
Nežádoucí účinky vycházející z klinických studií, ze studií bezpečnosti po uvedení přípravku na trh a ze
spontánních hlášení jsou uvedeny v tabulce níže. V rámci systémů orgánových tříd jsou seřazeny pod
následujícími nadpisy: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100);
vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V
každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Třída orgánových
systémů -
MedDRA
Frekvence nežádoucích účinků
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anémie Pancytopenie
Trombocytopenie
Hemoragie
Ekchymóza

Poruchy
metabolismu a
výživy
Retence
tekutin
Edémy
Pokles tělesné
hmotnosti
Zvýšení tělesné
hmotnosti

Poruchy
nervového
systému
Bolest
hlavy
Závrať Deprese
Amnézie
Zmatenost
Nespavost
Parestézie
Hypestézie
Nervozita
Sucho v ústech
Migréna
Dysartrie
Somnolence
Abnormální
koordinace
Mozkový infarkt*
Poruchy oka Diplopie
Zrakové
abnormality

Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus


Srdeční poruchy Tachykardie
Palpitace
Ventrikulární
tachykardie
Městnavé srdeční
selhání
Fibrilace síní
Supraventrikulární
tachykardie
Arytmie
Hypertenze
Synkopa
Infarkt
myokardu
Kardiomyopatie
Kardiomegalie
Perikardiální
výpotek
Angina pectoris
Posturální
hypotenze
Vasodilatace
Prinzmetalova
angina
Torsade de pointes
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Plicní hypertenze
Pneumonie
Pleurální výpotek
Dušnost
Epistaxe
Plicní infiltráty Intersticiální plicní
onemocnění včetně
pneumonitidy a
alergické alveolitidy
Gastrointestinální
poruchy
Průjem
Zvracení
Bolest břicha
Nauzea
Flatulence
Gastrointestinální
krvácení
Pankreatitida
Anorexie
Dyspepsie
Zácpa
Poruchy
gastrointestinálního
traktu
Kolitida
Gastritida
Krvácení z dásní

Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení koncentrace
jaterních enzymů
Hepatitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka Alopecie
Svědění
Odlišné zabarvení
kůže
Suchá kůže
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Artralgie
Myalgie
Bolest zad

Poruchy ledvin a
močových cest
Impotence Selhání ledvin
Nokturie
Tubulointersticiální
nefritida
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava Bolest na hrudi
Horečka
Zimnice
Malátnost
Slabost
Onemocnění
podobné
chřipce
Bolest
Astenie

Vyšetření Zvýšená
hladina
kreatininu v
krvi

*Mozkový infarkt (viz bod 4.4. Riziko trombózy)

Pediatrická populace

48 pacientům ve věku od 6 do 17 let (19 dětem a 29 dospívajícím) byl podáván anagrelid po dobu až 6,roku buď v klinických studiích, nebo jako součást registru pacientů (viz bod 5.1).
Většina pozorovaných nežádoucích účinků je uvedena v souhrnu údajů o přípravku. Údaje o bezpečnosti
jsou však omezené a neumožňují provést významné srovnání dospělých a pediatrických pacientů (viz bod
4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Po uvedení přípravku na trh byly zaznamenány případy úmyslného předávkování anagrelidem. Mezi
příznaky patří sinusová tachykardie a zvracení. Symptomy odezněly po zavedení konzervativní léčby.

Bylo prokázáno, že anagrelid podávaný ve vyšších dávkách, než je doporučeno, snižuje krevní tlak a v
některých případech vyvolává hypotenzi. Jedna 5mg dávka anagrelidu může vést k poklesu krevního tlaku,
obvykle doprovázenému závratěmi.

Specifické antidotum nebylo identifikováno. V případě předávkování je nutný bezprostřední klinický dohled
nad pacientem, a to včetně sledování počtu trombocytů pro případ možného výskytu trombocytopenie.
Dávku je třeba vhodně pozastavit nebo snížit, dokud se počet trombocytů nevrátí do normálního rozmezí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX35.

Mechanismus účinku
Přesný mechanismus, kterým anagrelid snižuje počet trombocytů v krvi, není znám. Ve studiích s
buněčnými kulturami anagrelid potlačoval expresi transkripčních faktorů včetně GATA-1 a FOG-potřebných pro megakaryocytopoézu, což v konečném důsledku vedlo ke snížené produkci trombocytů.

In vitro studie tvorby megakaryocytů u člověka stanovily, že inhibiční působení anagrelidu na tvorbu
trombocytů u člověka je dáno zpomalením zrání megakaryocytů a zmenšováním jejich velikosti a ploidie. Na
vzorcích biopsie kostní dřeně léčených pacientů byly pozorovány doklady podobného působení in vivo.

Anagrelid je inhibitorem fosfodiesterázy III.

Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost anagrelidu jakožto látky snižující počet trombocytů byly hodnoceny ve čtyřech
otevřených klinických studiích bez kontrolních skupin (čísla studií 700-012, 700-014, 700-999 a 13970-301)
zahrnujících více než 4000 pacientů s myeloproliferativními neoplaziemi (MPN). U pacientů s esenciální
trombocytemií byla kompletní odpověď definována jako snížení počtu trombocytů na ≤ 600 x 109/l nebo ≥
50% snížení výchozí hodnoty a zachování tohoto sníženého stavu po dobu alespoň čtyř týdnů. Ve studiích
700-012, 700-014, 700-999 a ve studii 13970-301 se doba do kompletní odpovědi pohybovala od 4 do týdnů. Klinický přínos s ohledem na trombohemoragické příhody nebyl přesvědčivě prokázán.



Účinky na tepovou frekvenci a interval QTc
Účinek dvou dávkových hladin anagrelidu (jednotlivá dávka 0,5 mg a 2,5 mg) na tepovou frekvenci a
interval QTc byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a léčivou látkou kontrolované,
zkřížené studii u zdravých dospělých mužů a žen.

Během prvních 12 hodin bylo pozorováno zvýšení tepové frekvence, které bylo závislé na dávce. Maximální
zvýšení se objevilo přibližně v době maximální koncentrace. Maximální změna průměrné tepové frekvence
se objevila za 2 hodiny po podání a byla +7,8 tepů za minutu při dávce 0,5 mg a +29,1 tepů za minutu při
dávce 2,5 mg.

Přechodné zvýšení průměrného intervalu QTc bylo pozorováno u obou dávek v průběhu období zvyšující se
tepové frekvence. Maximální změna průměrného intervalu QTcF (korekce podle Fridericii) +5,0 ms se
objevila za 2 hodiny při dávce 0,5 mg a maximální změna průměrného intervalu QTcF +10,0 ms se objevila
za 1 hodinu při dávce 2,5 mg.

Pediatrická populace

V otevřené klinické studii s 8 dětmi a 10 dospívajícími (zahrnující pacienty, kteří nikdy nebyli léčeni
anagrelidem nebo kterým byl před studií podáván anagrelid po dobu až 5 let) byl medián hladiny trombocytů
snížený na kontrolované hladiny po 12 týdnech léčby. Průměrná denní dávka byla spíše vyšší u
dospívajících.
Ve studii pediatrického registru se medián počtu trombocytů od diagnózy snížil a zůstal zachován až po dobu
18 měsíců u 14 pediatrických pacientů s ET (4 dětí, 10 dospívajících) léčených anagrelidem. V otevřených
studiích, které byly provedeny dříve, bylo snížení mediánu počtu trombocytů pozorováno u 7 dětí a dospívajících léčených po dobu 3 měsíců až 6,5 roku.
Průměrná celková denní dávka anagrelidu napříč všemi studiemi u pediatrických pacientů s ET byla vysoce
variabilní, ale údaje celkově naznačují, že u dospívajících by bylo možné použít podobné počáteční a
udržovací dávky jako u dospělých a že pro děti starší než 6 let by byla vhodnější nižší počáteční dávka 0,mg/den (viz body 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). U všech pediatrických pacientů je nutná pečlivá titrace denní dávky
specifické pro pacienta.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání anagrelidu se u člověka absorbuje minimálně 70 % z gastrointestinálního traktu. U
subjektů, kterým byl přípravek podáván na lačno, se nejvyšší hladina v plasmě dostavuje přibližně po hodině od podání. Farmakokinetické údaje získané od zdravých jedinců potvrdily, že potravou se snižuje
Cmax anagrelidu o 14 %, ale AUC se zvyšuje o 20 %. Potrava taktéž snížila Cmax účinného metabolitu, hydroxyanagrelidu, o 29 %, přestože na AUC neměla žádný vliv.

Biotransformace
Anagrelid je primárně metabolizován CYP1A2 za tvorby 3-hydroxyanagrelidu, který je dále metabolizován
CYP1A2 na neúčinný metabolit, 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydrochinazolin.

Vliv omeprazolu, induktoru CYP1A2, na farmakokinetiku anagrelidu byl hodnocen u 20 zdravých
dospělých subjektů po opakovaném podávání dávky 40 mg jedenkrát denně. Výsledky ukázaly, že za
přítomnosti omeprazolu se snížila AUC(0-∞) anagrelidu o 27 %, AUC(0-t) o 26 % a Cmax o 36 %.Odpovídající
hodnoty 3-hydroxyanagrelidu, metabolitu anagrelidu, se snížily o 13 %, 14 % resp. 18 %.
Eliminace
Plasmatický poločas anagrelidu je krátký, přibližně 1,3 hodiny a jak se předpokládalo na základě poločasu,
neexistují důkazy o kumulaci anagrelidu v plasmě. Méně než 1 % je vyloučeno močí jako anagrelid.
Průměrná koncentrace 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydrochinazolinu v moči je přibližně 18 – 35 % podané
dávky.



Dále tyto výsledky neprokazují autoindukci clearance anagrelidu.

Linearita
Proporčnost dávky se projevuje v dávkovém rozmezí 0,5 mg až 2 mg.

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje pocházející od dětí a dospívajících exponovaných na lačno (věkové rozmezí
od 7 do 16 let) s esenciální trombocytemií ukazují, že normalizovaná expozice z hlediska dávky, Cmax a AUC
anagrelidu byly v porovnání s dospělými u dětí/dospívajících spíš vyšší. Rovněž existoval trend k vyšší
expozici aktivnímu metabolitu při normalizované dávce.

Starší pacienti
Farmakokinetické údaje pocházející od starších pacientů na lačno (věkové rozmezí od 65 do 75 let) s
esenciální trombocytemií v porovnání s dospělými pacienty (věkové rozmezí od 22 do 50 let) na lačno
ukazují, že Cmax a AUC anagrelidu byly vyšší o 36 %, respektive o 61 % u starších pacientů, zatímco Cmax a
AUC aktivního metabolitu 3-hydroxyanagrelidu byly nižší o 42 %, respektive 37 % u starších pacientů ,Tyto
rozdíly byly pravděpodobně způsobeny nižším metabolizmem anagrelidu na 3hydroxyanagrelid při prvním
průchodu játry u starších pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita opakovaných dávek
Po opakovaném perorálním podávání anagrelidu v dávkách 1 mg/kg/den a vyšších bylo u psů pozorováno
krvácení v subendokardiální oblasti a fokální nekróza myokardu u samců i samic, přičemž samci byli k těmto
účinkům senzitivnější. Hladina bez pozorovaného účinku (NOEL) u samců psů (0,3 mg/kg/den) odpovídá
0,1násobku, 0,1násobku, resp. 1,6násobku hodnot AUC u člověka pro anagrelid v dávce 2 mg/den, resp. pro
příslušné metabolity BCH24426 a RL603.

Reprodukční toxicita
Fertilita
Bylo zjištěno, že u samců potkana nemá anagrelid při perorálních dávkách až do dávky 240 mg/kg/den
(> 1000násobek dávky 2 mg/den, určené na základě plochy povrchu těla) žádný vliv na fertilitu a
reprodukční schopnosti. U samic potkana bylo při dávce 30 mg/kg/den pozorováno zvýšení počtu
preimplantačních a postimplantačních ztrát a snížení průměrného počtu živých embryí. Hodnoty NOEL (mg/kg/den) pro tento účinek byly 143krát, 12krát, resp. 11krát vyšší než hodnoty AUC u člověka po podání
dávky anagrelidu 2 mg/den, resp. pro metabolity BCH24426 a RL603.

Studie embryofetálního vývoje
Dávky anagrelidu, které byly u potkanů a králíků toxické pro matku, souvisely se zvýšenou resorpcí embryí a
mortalitou plodů.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje u samic potkana byl při perorálních dávkách anagrelidu ≥ 10 mg/kg
zjištěn jiný než nežádoucí účinek v podobě prodloužené doby gestace. Při dávce odpovídající NOEL (mg/kg/den) byly hodnoty AUC pro anagrelid a metabolity BCH24426 a RL603 14krát, 2krát a 2krát (v
uvedeném pořadí) vyšší než hodnoty AUC u člověka po podání perorální dávky anagrelidu 2 mg/den.

Anagrelid v dávce ≥ 60 mg/kg prodloužil délku porodů u samic, respektive mortalitu plodů. Při dávce
odpovídající NOEL (30 mg/kg/den) byly hodnoty AUC pro anagrelid, resp. metabolity BCH24426 a RL425krát, 31krát, resp. 13krát vyšší než hodnoty AUC u člověka po podání perorální dávky anagrelidu mg/den.

Mutagenní a kancerogenní potenciál
Studie genotoxického potenciálu anagrelidu neprokázaly žádné mutagenní ani klastogenní účinky.

Ve dvouleté studii kancerogenního účinku u potkanů byly pozorovány non-neoplastické a neoplastické
nálezy, které souvisely s nadměrným farmakologickým účinkem nebo byly takovému účinku přisuzovány.


Patří k nim zvýšený výskyt nadledvinových feochromocytomů ve srovnání s kontrolou u samců při všech
dávkách (≥ 3 mg/kg/den) a u samic, kterým bylo podáváno 10 mg/kg/den a více. Nejnižší dávka u samců (mg/kg/den) odpovídá 37násobku expozice podle AUC u člověka po podání dávky 1 mg dvakrát denně.
Děložní adenokarcinomy epigenetického původu by mohly souviset s enzymatickou indukcí skupiny CYP1.
Byly pozorovány u samic, kterým bylo podáváno 30 mg/kg/den, což odpovídá 572násobku expozice podle
AUC u člověka po podání dávky 1 mg dvakrát denně.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Monohydrát laktosy
Sodná sůl kroskarmelosy
Povidon (K29/32)
Laktosa
Mikrokrystalická celulosa
Magnesium-stearát

Tobolka:
Želatina
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotĕ nad 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvičky z vysokohustotního polyetylenu (HDPE) s dětským bezpečnostním polypropylenovým (PP)
uzávěrem a vysoušedlem obsahující 42 nebo 100 tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vipharm S.A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 9
05-850 Ożarów Mazowiecki
Polsko




8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Anagrelide Vipharm 0,5 mg tvrdé tobolky: 16/956/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

31. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 9.