Amlessa Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, ACE inhibitory
a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09BB04.

Perindopril
Perindopril je inhibitor enzymu, který přeměňuje angiotenzin I na angiotenzin II (enzym přeměňující
angiotenzin ACE). Tento přeměňující enzym neboli kinasa je exopeptidasa, která umožňuje přeměnu
angiotenzinu I na vazokonstrikční angiotenzin II a způsobuje degradaci vazodilatační látky
bradykininu na neaktivní heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotenzinu II v krevní plazmě,
což způsobuje zvýšení plazmatické reninové aktivity (inhibicí negativní zpětné vazby při uvolňování
enzymu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, vede inhibice ACE též ke
zvýšené aktivitě cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (tím též k aktivaci
prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku snížení krevního
tlaku inhibitory ACE a je částečně odpovědný za jejich určité vedlejší účinky (například kašel).

Perindopril působí prostřednictvím svého aktivního metabolitu perindoprilátu. Ostatní metabolity
nevykazují žádnou inhibici aktivity ACE in vitro.

Hypertenze:
Perindopril je účinný při všech stupních hypertenze: mírná, středně závažná, závažná; bylo
pozorováno snížení systolického i diastolického krevního tlaku vleže na zádech i ve stoje.

Perindopril snižuje periferní vaskulární rezistenci, čímž způsobuje snížení krevního tlaku. Následkem
toho vzrůstá periferní krevní průtok bez ovlivnění srdeční tepové frekvence.

Renální krevní průtok obvykle stoupá, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GFR) zůstává obvykle
nezměněná.
Antihypertenzní aktivita je maximální mezi 4. a 6. hodinou po podání jedné dávky a přetrvává po dobu
alespoň 24 hodin; účinky v čase minimální účinnosti dosahují zhruba 87 až 100 % hodnot v čase
maximální účinnosti.
Pokles krevního tlaku nastává rychle. U pacientů vykazujících odpověď se normalizace dosahuje
během měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.
Přerušení léčby nevede k žádnému rebound efektu.

Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.

U lidí bylo zjištěno, že perindopril vykazuje vazodilatační vlastnosti. Zlepšuje elasticitu velkých arterií
a snižuje poměr media/lumen malých arterií.

Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční (ICHS):
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem
kontrolovaná klinická studie probíhající po dobu 4 let.
Dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12 218) pacientů starších než 18 let bylo randomizováno do skupin
mg perindopril erbuminu (ekvivalentní 10 mg argininové soli perindoprilu (n=6 110)) nebo placeba
(n=6 108).
Studovaná byla populace pacientů, kteří měli prokázanou ICHS bez výskytu klinických známek
srdečního selhání. 90 % pacientů mělo v minulosti infarkt myokardu nebo koronární revaskularizaci.
Většina pacientů užívala studijní medikaci navíc ke standardní terapii, která zahrnovala
antiagregancia, hypolipidemika a beta-blokátory.


Hlavním kritériem účinnosti (primární endpoint) byl kombinovaný cíl (endpoint) zahrnující
kardiovaskulární mortalitu, nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací.
Léčba 8 mg perindopril erbuminu (ekvivalentní 10 mg argininové soli perindoprilu) jednou denně
vedla k významnému absolutnímu snížení primárního endpointu o 1,9 % (snížení relativního rizika
20 %, 95% CI [9,4; 28,6] - p<0,001).
U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo ve srovnání s placebem
pozorováno absolutní snížení primárního endpointu o 2,2 %, což odpovídalo RRR 22,4 % (95% CI
[12,0; 31,6] - p<0,001).

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu
a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Amlodipin
Amlodipin je blokátorem kalciových kanálů, který inhibuje vstup vápenatých iontů do myokardu
a hladkého svalstva cév. Mechanismus antihypertenzního účinku amlodipinu vyplývá z jeho přímého
relaxačního účinku na hladké svalstvo cév. Přesný mechanismus, kterým amlodipin vede k ústupu
anginozních potíží nebyl plně vysvětlen, je ale známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického
zatížení myokardu dvěma mechanismy:

1. Amlodipin rozšiřuje periferní arterioly a tím snižuje celkovou periferní rezistenci (dotížení), proti
kterému srdce pracuje. Toto snížení srdeční zátěže snižuje spotřebu energie myokardem a požadavky
na kyslík.
2. Mechanismus působení amlodipinu pravděpodobně též zahrnuje dilataci hlavních koronárních
arterií a koronárních arteriol. Tato dilatace zvyšuje dodávku kyslíku k srdečnímu svalu u pacientů se
záchvaty Prinzmetalovy anginy.
U pacientů s hypertenzí zajišťuje podávání jednou denně klinicky významná snížení krevního tlaku
(vleže na zádech i ve stoje) po celých 24 hodin.

U pacientů s anginou pectoris podávání amlodipinu jednou denně zvyšuje celkovou toleranci fyzické
zátěže, oddaluje nástup anginozních bolestí a dobu do vzniku deprese ST segmentu 1 mm. Amlodipin
snižuje frekvenci záchvatů anginy a spotřebu tablet nitroglycerinu.



Amlodipin nebyl dáván do souvislosti s nežádoucím metabolickým účinkem nebo změnami
plazmatických lipidů a je vhodný pro použití u pacientů s astmatem, diabetem a dnou.

Klinická studie ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart
Attack Trial) byla vedena pro porovnání léčby novějšími léky (amlodipin nebo inhibitor ACE jako
první volba) a thiazidovými diuretiky u mírné a středně závažné hypertenze. Nebyl pozorován
signifikantní rozdíl v kardiovaskulárních závěrech mezi léčbou založenou na amlodipinu a na
thiazidových diureticích.

Pediatrická populace
Studie zahrnující 268 dětí ve věku 6-17 let s převažující sekundární hypertenzí, při porovnání dávky
2,5 mg a 5 mg amlodipinu s placebem, ukázala, že obě dávky snižovaly systolický krevní tlak
signifikantně více než placebo. Rozdíl mezi těmito dvěma dávkami nebyl statisticky významný.
Dlouhodobý účinek amlodipinu na růst, dospívání a celkový vývin nebyl studován. Dlouhodobá
účinnost léčby amlodipinem v dětství na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti
také nebyla stanovena.