Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘIPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ambrisentan AOP 5 mg potahované tablety
Ambrisentan AOP 10 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ambrisentan AOP 5 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje ambrisentanum 5 mg.

Ambrisentan AOP 10 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje ambrisentanum 10 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Ambrisentan AOP 5 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje přibližně 47,5 mg laktózy (ve formě monohydrátu), přibližně 0,14 mg sójového
lecithinu (E322) a přibližně 0,02 mg hlinitého laku červeně Allura AC (E129).

Ambrisentan AOP 10 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje přibližně 95 mg laktózy (ve formě monohydrátu), přibližně 0,21 mg sójového
lecithinu (E322) a přibližně 0,41 mg hlinitého laku červeně Allura AC (E129).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Ambrisentan AOP 5 mg potahované tablety
Světle růžová, čtvercová, konvexní potahovaná tableta s vyraženým „5“ na jedné straně a bez označení
na straně druhé s délkou/šířkou přibližně 5,9 mm.

Ambrisentan AOP 10 mg potahované tablety
Růžová, podlouhlá, bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým „10“ na jedné straně a bez označení na
straně druhé s délkou přibližně 11,1 mm a šířkou přibližně 5,6 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Ambrisentan AOP je indikován k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH) II. až III. funkční třídy (FC)
dle klasifikace WHO u dospělých pacientů včetně použití v kombinované terapii (viz bod 5.1).
Účinnost byla prokázána u idiopatické PAH (IPAH) a PAH spojené s onemocněním pojivové tkáně.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou PAH.

Dávkování

Ambrisentan v monoterapii
Ambrisentan AOP se užívá perorálně v počáteční dávce 5 mg jedenkrát denně a dávka může být zvýšena
na 10 mg denně v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti.

Ambrisentan v kombinaci s tadalafilem
Při užívání v kombinaci s tadalafilem má být Ambrisentan AOP titrován do dávky 10 mg jednou denně.
V klinické studii pacienti užívali 5 mg ambrisentanu denně po dobu prvních 8 týdnů před zvýšením až
na 10 mg, v závislosti na snášenlivosti (viz bod 5.1). Při užívání v kombinaci s tadalafilem, pacienti
začínali s 5 mg ambrisentanu a 20 mg tadalafilu. V závislosti na snášenlivosti byla dávka tadalafilu
zvýšena po 4 týdnech na 40 mg a dávka ambrisentanu byla zvýšena po 8 týdnech na 10 mg. Tohoto
dosáhlo více než 90 % pacientů. Dávky také mohly být sníženy v závislosti na snášenlivosti.

Na základě omezených údajů lze usuzovat, že náhlé přerušení léčby ambrisentanem není spojeno
s opětovným zhoršením PAH (tzv. „rebound“fenomén).

Pokud je ambrisentan podáván společně s cyklosporinem A, má být jeho dávka omezena na 5 mg jednou
denně a pacient má být pečlivě monitorován (viz body 4.5 a 5.2).

Zvláštní populace

Starší pacienti
U pacientů nad 65 let věku není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). U jedinců
s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou s podáváním ambrisentanu jen
omezené zkušenosti; proto u této skupiny pacientů musí být léčba zahajována s opatrností a zvláštní
opatrnost je nezbytná zejména při zvýšení dávky ambrisentanu na 10 mg.

Pacienti s poruchou funkce jater
Ambrisentan nebyl hodnocen u jedinců s poruchou funkce jater (s cirhózou nebo bez cirhózy).
Vzhledem k tomu, že hlavní metabolickou cestou ambrisentanu je glukuronidace a oxidace s následným
vylučováním žlučí, lze předpokládat, že jaterní poškození může zvýšit expozici (Cmax a AUC)
ambrisentanu. Léčba ambrisentanem se nesmí zahajovat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebo
s klinicky významně zvýšenými hodnotami jaterních aminotransferáz (více než trojnásobek horního
limitu normálních hodnot (> 3x ULN); viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost ambrisentanu u dětí a dospívajících do 18 let věku nebyly stanoveny. Nejsou
dostupné žádné klinické údaje (údaje dostupné pro juvenilní zvířata viz bod 5.3).

Způsob podání

Doporučuje se užívat tablety celé, nalačno nebo s jídlem. Doporučuje se, aby tableta nebyla dělena,
drcena ani žvýkána.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, sóju nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou
v bodě 6.1.
Těhotenství (viz bod 4.6).
Ženy v reprodukčním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz body 4.4 a 4.6).
Kojení (viz bod 4.6).

Těžká porucha funkce jater (s cirhózou nebo bez cirhózy) (viz bod 4.2).
Výchozí hodnoty jaterních aminotransferáz (aspartátaminotransferázy (AST) a/nebo
alaninaminotransferázy (ALT) > 3x ULN (viz body 4.2 a 4.4).
Idiopatická plicní fibróza (IPF) se sekundární plicní hypertenzí nebo bez ní (viz bod 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ambrisentan nebyl hodnocen u dostatečného množství pacientů, aby bylo možno určit poměr
prospěchu/rizika u pacientů s PAH funkční třídy I dle klasifikace WHO.

U pacientů s PAH funkční třídy IV dle klasifikace WHO nebyla účinnost ambrisentanu v monoterapii
hodnocena. Při zhoršení klinického stavu má být zvážena léčba, která se doporučuje při těžkém stadiu
tohoto onemocnění (např. epoprostenol).

Jaterní funkce
S PAH bývají spojeny poruchy jaterních funkcí. Při léčbě ambrisentanem byly zaznamenány případy
odpovídající autoimunitní hepatitidě, včetně možné exacerbace již existující autoimunitní hepatitidy,
poškození jater a zvýšené hodnoty jaterních enzymů vznikající v možné souvislosti s léčbou (viz body
4.8 a 5.1). Před zahájením léčby ambrisentanem mají proto být posouzeny jaterní aminotransferázy
(ALT a AST) a léčba nesmí být zahájena u pacientů s výchozími hodnotami ALT a/nebo AST > 3x ULN
(viz bod 4.3).

Pacienti mají být sledováni s ohledem na známky poškození jater a doporučuje se monitorovat hodnoty
ALT a AST každý měsíc. Pokud dojde u pacienta k rozvoji přetrvávajícího, nejasného, klinicky
významného zvýšení hodnot ALT a/nebo AST nebo je-li zvýšení hodnot ALT a/nebo AST spojeno se
známkami nebo příznaky jaterního poškození (např. žloutenka), má být terapie ambrisentanem
přerušena.

U pacientů bez klinických příznaků poruchy funkce jater nebo žloutenky může být po úpravě hodnot
jaterních enzymů zváženo opětovné zahájení léčby ambrisentanem. Doporučuje se konzultace
s hepatologem.

Koncentrace hemoglobinu
Při léčbě antagonisty receptorů pro endotelin (ERA), včetně ambrisentanu, byly zaznamenány snížené
koncentrace hemoglobinu a snížení hematokritu. K tomuto snížení došlo většinou v průběhu prvních týdnů léčby a později se hodnoty hemoglobinu obvykle stabilizovaly. Střední snížení koncentrace
hemoglobinu od výchozích hodnot (v rozmezí od 0,9 do 1,2 g/dl) přetrvávalo po dobu až 4 let během
léčby ambrisentanem v dlouhodobém otevřeném rozšíření pivotních klinických studiích fáze originálního přípravku. V období po uvedení originálního přípravku na trh byly hlášeny případy anémie
vyžadující krevní transfuzi (viz bod 4.8).

U pacientů s klinicky významnou anémií se zahájení léčby ambrisentanem nedoporučuje. Doporučuje
se, aby byly v průběhu léčby ambrisentanem hodnoty hemoglobinu a/nebo hematokritu monitorovány,
např. v 1. měsíci, ve 3. měsíci a dále v pravidelných intervalech v souladu s klinickou praxí. Pokud je
zaznamenán klinicky významný pokles hemoglobinu nebo hematokritu a jiné příčiny tohoto poklesu
jsou vyloučeny, má být zváženo snížení dávky nebo přerušení léčby. Výskyt anémie se zvýšil, když byl
ambrisentan podáván v kombinaci s tadalafilem (frekvence výskytu nežádoucích účinků 15 %)
v porovnání s výskytem anémie, kdy byly ambrisentan a tadalafil podávány samostatně jako
monoterapie (7 % a 11 %).

Retence tekutin
Při užívání antagonistů receptorů pro endotelin (ERA), včetně ambrisentanu, byl zaznamenán periferní
edém. Periferní edém zaznamenaný v klinických studiích s ambrisentanem byl ve většině případů mírný
až středně závažný, je však možné, že se vyskytoval častěji a že byl závažnější u pacientů ≥ 65 let.

Periferní edém byl hlášen častěji při užívání dávky 10 mg ambrisentanu v krátkodobých klinických
studiích (viz bod 4.8).

Po uvedení originálního přípravku na trh byly hlášeny případy retence tekutin, ke kterým došlo během
několika týdnů po zahájení léčby ambrisentanem. V některých případech bylo k obnovení rovnováhy
tekutin nebo u dekompenzovaného srdečního selhání nutné podání diuretik nebo hospitalizace. Pokud
je u pacientů zaznamenána již existující zvýšená retence tekutin, je třeba ji vhodným způsobem řešit
ještě před zahájením léčby ambrisentanem.

Dojde-li během léčby ambrisentanem k rozvoji klinicky významné retence tekutin (s nárůstem tělesné
hmotnosti nebo bez něj), je nutno posoudit příčinu tohoto stavu, kterou může být léčba ambrisentanem
nebo již existující srdeční selhávání, a je třeba zvážit možnost eventuální specifické léčby nebo přerušení
léčby ambrisentanem. Výskyt periferního edému se zvýšil, když byl ambrisentan podáván v kombinaci
s tadalafilem (frekvence výskytu nežádoucího účinků 45 %), v porovnání s výskytem periferního
edému, kdy byly ambrisentan a tadalafil podávány jako monoterapie (38 % a 28 %). Výskyt periferního
edému byl nejvyšší během prvního měsíce po zahájení léčby.

Ženy v reprodukčním věku
Léčba přípravkem Ambrisentan AOP může být u žen v reprodukčním věku zahájena pouze v případě,
že je výsledek jejich těhotenského testu provedeného před zahájením léčby negativní a pouze při
používání účinné antikoncepce. V případě pochybností, jakou antikoncepci doporučit konkrétní
pacientce, má být zvážena konzultace s gynekologem. V průběhu léčby ambrisentanem se doporučuje
provádět jednou měsíčně těhotenské testy (viz body 4.3 a 4.6).

Plicní venookluzivní nemoc
U pacientů s plicní venookluzivní nemocí byly při užívání vazodilatačních léčivých přípravků, jako jsou
například ERA, hlášeny případy vzniku edému plic. Tudíž dojde-li při léčbě ambrisentanem u pacientů
s PAH ke vzniku akutního edému plic, musí být zvažována možnost přítomnosti venookluzivní nemoci.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky
Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby rifampicinem pečlivě sledováni
(viz body 4.5 a 5.2).

Pomocné látky
Tablety přípravku Ambrisentan AOP obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento
přípravek užívat..
Tablety přípravku Ambrisentan AOP obsahují azobarvivo hlinitý lak červeně Allura AC (E129), které
může způsobit alergické reakce.
Tablety přípravku Ambrisentan AOP obsahují lecithin získaný ze sóji. Pokud je pacient hypersenzitivní
na sóju, nesmí ambrisentan užívat (viz bod 4.3).
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ambrisentan neinhibuje ani neindukuje enzymy I. fáze nebo II. fáze metabolické přeměny léčiva
v klinicky významných koncentracích v předklinických studiích in vitro a in vivo. Z této skutečnosti lze
usuzovat na nízký potenciál ambrisentanu k ovlivnění profilu léčivých přípravků metabolizovaných
touto cestou.

Možná indukce aktivity CYP3A4 způsobená ambrisentanem byla hodnocena u zdravých dobrovolníků.
Výsledky tohoto hodnocení nenasvědčují tomu, že by měl ambrisentan indukční účinek na izoenzym
CYP3A4.


Cyklosporin A
Společné podávání ambrisentanu a cyklosporinu A u zdravých dobrovolníků vedlo v rovnovážném
stavu ke dvojnásobnému zvýšení expozice ambrisentanu. To může být v důsledku cyklosporinem A
způsobené inhibice transportérů a metabolických enzymů zahrnutých do farmakokinetiky ambrisentanu.
Proto má být dávka ambrisentanu omezena na 5 mg jednou denně, pokud je podáván společně
cyklosporinem A (viz bod 4.2). Mnohočetné dávky ambrisentanu neměly na expozici cyklosporinu A
vliv, a proto není úprava dávky cyklosporinu A nutná.

Rifampicin
Současné podávání rifampicinu (inhibitor transportního proteinu pro organické anionty [OATP], silný
induktor CYP3A a 2C19 a induktor P-gp a uridin-difosfát glukuronosyltransferáz [UGT])
s ambrisentanem bylo spojeno s přechodným (přibližně dvojnásobným) zvýšením expozice
ambrisentanu po počátečních dávkách podaných zdravým dobrovolníkům. Do osmého dne se však
hladina upravila a podávání rifampicinu v ustáleném stavu nemělo žádný klinicky relevantní vliv na
expozici ambrisentanu. Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby
rifampicinem pečlivě sledováni (viz body 4.5 a 5.2).

Inhibitory fosfodiesterázy
Současné podávání ambrisentanu s inhibitory fosfodiesterázy, a to se sildenafilem nebo tadalafilem (obě
látky jsou substráty pro CYP3A4) zdravým dobrovolníkům nemělo významný vliv na farmakokinetiku
inhibitorů fosfodiesterázy nebo ambrisentanu (viz bod 5.2).

Další cílená léčba PAH
Účinnost a bezpečnost ambrisentanu při současné další léčbě PAH (např. prostanoidy a stimulátory
rozpustné guanylátcyklázy) nebyly v kontrolovaných klinických studiích u pacientů s PAH specificky
hodnoceny (viz bod 5.1). Žádné specifické lékové interakce se stimulátory rozpustné guanylátcyklázy
nebo prostanoidy se neočekávají na základě známých dat o biotransformaci (viz bod 5.2). Nicméně,
studie specifických lékových interakcí s těmito léky nebyly provedeny. Proto se při současném užívání
těchto léčiv doporučuje postupovat s opatrností.

Perorální antikoncepce
V klinické studii se zdravými dobrovolníky neovlivnilo podávání ambrisentanu v dávce 10 mg jedenkrát
denně v ustáleném stavu významně farmakokinetiku složek kombinované perorální antikoncepce -
ethinylestradiolu a norethisteronu - po jednorázovém podání (viz bod 5.2). Na základě této
farmakokinetické studie se nepředpokládá, že by ambrisentan významně ovlivňoval expozici
antikoncepčním přípravkům s obsahem estrogenu nebo progestinu.

Warfarin
Ve studii se zdravými dobrovolníky neměl ambrisentan žádný vliv na farmakokinetiku warfarinu
v ustáleném stavu ani na antikoagulační aktivitu warfarinu (viz bod 5.2). Podobně warfarin neměl
klinicky signifikantní vliv na farmakokinetiku ambrisentanu. Navíc u pacientů neměl ambrisentan
celkově žádný vliv na týdenní dávku antikoagulancií typu warfarinu, protrombinový čas (PT) ani na
mezinárodní normalizovaný poměr (INR).

Ketokonazol
Podávání ketokonazolu (silného inhibitoru CYP3A4) v rovnovážném stavu nevedlo ke klinicky
významnému zvýšení expozice ambrisentanu (viz bod 5.2).

Vliv ambrisentanu na xenobiotické transportéry
In vitro ambrisentan při klinicky relevantních koncentracích u lidí neinhibuje transportéry, včetně P-
glykoproteinu (Pgp), proteinu resistence karcinomu prsu (BCRP), proteinu 2 souvisejícího
s mnohočetnou lékovou rezistencí (MRP2), exportní pumpu žlučových kyselin (BSEP), polypeptidy
transportující organické ionty (OATP1B1 and OATP1B3) a na sodíku závislý kotransportér
taurocholátu sodného (NTCP).


Ambrisentan je substrátem pro eflux zprostředkovaný Pgp.
In vitro studie prováděné na potkaních hepatocytech taktéž prokázaly, že ambrisentan neindukuje
expresi proteinů Pgp, BSEP ani MRP2.
Podávání ambrisentanu nemělo v ustáleném stavu žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku
digoxinu (substrátu Pgp) po jeho jednorázovém podání (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Léčba ambrisentanem může být u žen ve fertilním věku zahájena pouze v případě, že je výsledek jejich
těhotenského testu provedeného před zahájením léčby negativní a pouze při používání účinné
antikoncepce. V průběhu léčby přípravkem Ambrisentan AOP se doporučuje provádět jednou měsíčně
těhotenské testy.

Těhotenství
Ambrisentan je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Ve studiích na zvířatech byla prokázána
teratogenita ambrisentanu. S podáváním u lidí nejsou žádné zkušenosti.

Ženy užívající ambrisentan musí být upozorněny na riziko poškození plodu a pokud dojde k otěhotnění,
musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3, 4.4 a 5.3).

Kojení
Není známo, zda je ambrisentan vylučován do lidského mateřského mléka. Vylučování ambrisentanu
do mléka nebylo u zvířat hodnoceno. Z tohoto důvodu je u pacientek užívajících ambrisentan kojení
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita u mužů
Dlouhodobé podávání antagonistů receptorů pro endotelin (včetně ambrisentanu) u samců laboratorních
zvířat bylo spojeno s rozvojem tubulární atrofie varlat (viz bod 5.3). Ačkoli nebyl v klinické studii
nalezen žádný zřejmý důkaz škodlivého vlivu dlouhodobé expozice ambrisentanu na počet spermií,
chronické podávání ambrisentanu bylo spojováno se změnami markerů spermatogeneze. Bylo
pozorováno snížení plazmatických koncentrací inhibinu B a zvýšení plazmatických koncentrací FSH.
Vliv na fertilitu u mužů není znám, ale narušení spermatogeneze nelze vyloučit. V klinických studiích
nebylo dlouhodobé užívání ambrisentanu spojeno se změnami plazmatických hladin testosteronu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ambrisentan má mírný nebo středně významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při zvažování
schopnosti pacienta provádět činnosti, které vyžadují rozhodovací, motorické a kognitivní schopnosti je
třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků ambrisentanu (jako je hypotenze,
závrať, astenie a únava) (viz bod 4.8). Pacienti mají být před řízením a obsluhou strojů upozorněni, jak
je může ambrisentan ovlivnit.

4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost ambrisentanu jako monoterapie a/nebo v kombinaci byla hodnocena v klinických studiích
s více než 1 200 pacienty s PAH (viz bod 5.1). Nežádoucí účinky vycházející z údajů 12týdenní
placebem kontrolované klinické studie, seřazené podle tříd orgánových systémů a četnosti, jsou
zahrnuty níže. Informace z dlouhodobých, placebem nekontrolovaných klinických studií, jsou též
uvedeny níže. Žádné dříve nepozorované nežádoucí účinky nebyly při dlouhodobé léčbě nebo při
kombinaci ambrisentanu s tadalafilem identifikovány. Bezpečnostní profil byl při delším pozorování
vycházejícím z nekontrolovaných studií (průměrná doba sledování 79 týdnů) podobný bezpečnostnímu
profilu vycházejícímu z krátkodobých studií. Jsou rovněž uvedeny údaje získané z rutinního
farmakovigilančního sledování originálního přípravku.


Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v souvislosti s léčbou ambrisentanem byly periferní
edém, retence tekutin a bolest hlavy (zahrnující bolest hlavy způsobenou onemocněním vedlejších
nosních dutin a migrénu). Vyšší dávky (10 mg) byly spojovány s vyšší incidencí těchto nežádoucích
účinků a periferní edém měl u pacientů nad 65 let věku závažnější projevy v krátkodobých klinických
studiích (viz bod 4.4).

Tabelární seznam nežádoucích účinků

Skupiny četností jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000)
a není známo (z dostupných údajů nelze určit). U nežádoucích účinků závislých na dávce je uváděna
skupina četností odpovídající vyšší dávce ambrisentanu. Skupiny četností neodrážejí další faktory, jako
jsou rozdílná délka studií, zdravotní stav a laboratorní parametry pacienta před léčbou.

Skupiny četností nežádoucích účinků určené na základě zkušeností z klinických studií nemusejí odrážet
četnost nežádoucích účinků, které se objeví v průběhu běžné klinické praxe. V každé skupině četností
jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Ambrisentan
(kombinovaná
analýza pivotní
studie fáze 3 a studie
po
uvedení na trh)
Ambrisentan
(studie
kombinovaného
podání a následná
studie)
Kombinace
s tadalafilem
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie (pokles
hemoglobinu, pokles
hematokritu)
Časté1 Velmi časté Velmi časté

Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivní reakce
(např. angioedém,
vyrážka, pruritus)
Méně časté Časté Časté

Poruchy nervového systému
Bolest hlavy (včetně
bolesti dutin v hlavě,
migréna)
Velmi časté2 Velmi časté Velmi časté
Závrať Časté3 Velmi časté Velmi časté


Oční poruchy
Rozmazané vidění,
poruchy zraku
Není známo4 Časté Časté

Poruchy ucha a ušního labyrintu
Tinitus NH NH Časté
Náhlá ztráta sluchu NH NH Méně časté

Srdeční poruchy
Srdeční selhání Časté5 Časté Časté
Palpitace Časté Velmi časté Velmi časté

Cévní poruchy
Hypotenze Časté3 Časté Časté
Návaly horka Časté Časté Velmi časté
Synkopa Méně časté3 Časté Časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Časté3 Časté Časté
Dyspnoe Časté3,6 Velmi časté Velmi časté
Kongesce horních cest
dýchacích (včetně
nosu a vedlejších
nosních dutin),
sinusitida,
nazofaryngitida,
rinitida
Časté7
Nazofaryngitida Velmi časté Velmi časté
Sinusistida, rinitida Časté Časté
Ucpaný nos Velmi časté Velmi časté


Gastrointestinální poruchy
Nauzea, zvracení,
průjem
Časté
Nauzea Velmi časté Velmi časté
Zvracení Časté Velmi časté
Průjem Velmi časté Velmi časté
Bolest břicha Časté Časté Časté
Zácpa Časté Časté Časté

Poruchy jater a žlučových cest
Poškození jater (viz
bod 4.4)
Méně časté3,8 NH NH
Autoimunitní
hepatitida (viz bod 4.4)
Méně časté3,8 NH NH
Zvýšení jaterních
transamináz
Časté NH NH

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vyrážka NH Časté9 Časté
Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání
Periferní otok, retence
tekutin
Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Bolest/nepříjemný
pocit na hrudi
Časté Časté Velmi časté
Astenie Časté3 Časté Časté
Únava Časté3 Velmi časté Velmi časté

NH – nebylo hlášeno
Viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“.
Bolesti hlavy se objevují častěji při užívání ambrisentanu v dávce 10 mg.
Údaje získané z rutinního farmakovigilančního sledování a četnosti založené na zkušenostech z placebem kontrolovaných klinických studií.

Data odvozená z rutinního farmakovigilančního sledování
Většina hlášených případů srdečního selhání byla spojována s retencí tekutin. Údaje odvozené z rutinního farmakovigilančního sledování,
četnosti založené na statistickém modelování údajů získaných z placebem kontrolovaných klinických studií.
Krátce po zahájení léčby ambrisentanem byly hlášeny případy zhoršení dyspnoe nejasné etiologie.
Incidence nazální kongesce byla v průběhu léčby ambrisentanem závislá na dávce.
Během léčby ambrisentanem byly hlášeny případy autoimunitní hepatitidy, včetně případů zhoršení autoimunitní hepatitidy a poškození jater.
Vyrážka včetně erytematózní vyrážky, generalizované vyrážky, papulární vyrážky a svědivé vyrážky.
Popis vybraných nežádoucích účinků

Snížení hodnot hemoglobinu
V období po uvedení originálního přípravku na trh byly hlášeny případy anémie, které vyžadovaly
podání krevní transfuze (viz bod 4.4). Snížení hodnot hemoglobinu (anémie) bylo častější při užívání
ambrisentanu v dávce 10 mg. Ve 12týdenních placebem kontrolovaných klinických studiích fáze došlo ve skupině pacientů užívající ambrisentan ke snížení průměrných koncentrací hemoglobinu a toto
snížení bylo zaznamenáno již ve 4. týdnu léčby (snížení o 0,83 g/dl). Průměrné změny oproti výchozímu
stavu se stabilizovaly v průběhu následujících 8 týdnů. Celkem u 17 pacientů (6,5 %) ve skupině léčené
ambrisentanem došlo ke snížení hemoglobinu o ≥ 15 % ve srovnání s výchozími hodnotami, což byl
pokles pod dolní hranici normálních hodnot.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

U pacientů s PAH léčených ambrisentanem nejsou žádné zkušenosti s podáváním dávek vyšších než
10 mg/den. U zdravých dobrovolníků bylo užití jednorázové dávky 50 mg a 100 mg (5 - 10násobek
maximální doporučené dávky) doprovázeno bolestí hlavy, návaly horka/zrudnutím, závratí, nauzeou a
zduřením nosní sliznice.

Vzhledem k mechanismu účinku by předávkování ambrisentanem mohlo vést k hypotenzi (viz bod 5.3).
Při výrazné hypotenzi může být nezbytná aktivní kardiovaskulární podpora. Specifické antidotum není
známo.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva, jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX
Mechanismus účinku

Ambrisentan je perorálně účinný antagonista receptorů pro endotelin (ERA) s afinitou
k endotelinovému receptoru typu A (ETA) patřící do třídy kyseliny propionové. Endotelin hraje
významnou roli v patofyziologii PAH.

Ambrisentan je silný/účinný (Ki 0,016 nM) a vysoce selektivní antagonista ETA (přibližně 4 000x
selektivnější pro receptory typu ETA v porovnání s ETB).


Ambrisentan blokuje subtyp endotelinového receptoru typu ETA, který se nachází zejména v hladké
svalovině cév a v srdečních myocytech. Tím zabraňuje endotelinem zprostředkované aktivaci systémů
druhého posla, která vede k vazokonstrikci a proliferaci buněk hladkého svalstva.

V důsledku vyšší afinity ambrisentanu k receptorům ETA než k ETB se předpokládá zachování tvorby
vazodilatačně působícího oxidu dusnatého a prostacyklinu, která je zprostředkována receptory ETB.

Klinická účinnost a bezpečnost

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované pivotní
studie fáze III. V první studii, které se účastnilo 201 pacientů, byl porovnáván ambrisentan v dávce
10 mg a 5 mg s placebem. Ve druhé studii, které se účastnilo 192 pacientů, byl porovnáván ambrisentan
v dávce 2,5 mg a 5 mg s placebem. V obou studiích byl ambrisentan přidáván k podpůrné/původní
léčbě, která mohla zahrnovat kombinaci digoxinu, antikoagulancií, diuretik, kyslíku a vazodilatancií
(blokátory kalciového kanálu, ACE-inhibitory). Pacienti účastnící se studií měli IPAH nebo PAH
spojenou s onemocněním pojivové tkáně (PAH-CTD). Většina pacientů měla příznaky II. stupně
(38,4 %) nebo III. stupně (55,0 %) dle WHO funkční klasifikace. Pacienti s již existujícím jaterním
onemocněním (cirhóza nebo klinicky významně zvýšené hodnoty aminotransferáz) a pacienti užívající
jinou cílenou léčbu PAH (např. prostanoidy) byli ze studie vyloučeni. Hemodynamické parametry
nebyly v těchto studiích hodnoceny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti definovaným pro fázi III klinických studií bylo zlepšení
zátěžové kapacity, které bylo hodnoceno jako změna vzdálenosti 6minutové chůze (6MWD) měřené ve
12. týdnu oproti stavu před léčbou. V obou studiích vedla léčba ambrisentanem ve všech podávaných
dávkách k významnému zlepšení 6MWD.

Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku při užívání dávky 5 mg činilo ve 12. týdnu
ve srovnání s výchozí hodnotou 30,6 m (95% IS:2,9 až 58,3; p = 0,008) v první studii a 59,4 m (95%
IS: 29,6 až 89,3; p < 0,001) ve druhé studii. Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku
při užívání dávky 10 mg činilo v první studii 51,4 m (95% IS: 26,6 až 76,2; p < 0,001).

Byla též provedena předem specifikovaná kombinovaná analýza výsledků studií fáze III.

Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku činilo při užívání dávky 5 mg 44,6 m (95%
IS: 24,3 až 64,9; p < 0,001) a při užívání dávky 10 mg 52,5 m (95% IS: 28,8 až 76,2; p < 0,001).

Ve druhé studii ambrisentan (ve skupině s kombinovanou dávkou) významně prodloužil dobu do
klinického zhoršení PAH ve srovnání s placebem (p < 0,001), došlo k 80% snížení rizika výskytu (95%
IS: 47 % až 92 %) sledovaných faktorů. Hodnocení zahrnovalo: úmrtí, transplantaci plic, hospitalizaci
pro PAH, atriální septostomii, přidání další medikace k léčbě PAH a kritéria pro předčasné ukončení
léčby. Ve skupině s kombinovanou dávkou bylo ve srovnání s placebem pozorováno statisticky
významné zlepšení (3,41 ± 6,96) fyzických funkcí hodnocených podle stupnice "SF-36 Health Survey"
(-0,20 ± 8,14; p = 0,005). Léčba ambrisentanem vedla ke statisticky významnému zlepšení indexu BDI
("Borg Dyspnoe Index") ve 12. týdnu [BDI upravený k placebovému účinku -1,1 (95% IS: -1,8 až -0,4;
p = 0,019; skupina s kombinovanou dávkou)].

Údaje z dlouhodobých klinických studií

Pacienti, kteří se účastnili první a druhé studie, byli způsobilí účastnit se dlouhodobé otevřené rozšířené
studie ARIES-E (n = 383). Kombinovaná střední expozice léčivému přípravku byla přibližně
145 ± 80 týdnů a maximální expozice byla přibližně 295 týdnů. Hlavním primárním cílovým
parametrem studie byla incidence a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s dlouhodobou expozicí
ambrisentanu, včetně sérových jaterních testů. Nálezy týkající se bezpečnosti pozorované při
dlouhodobé expozici ambrisentanu v této studii byly obecně shodné s nálezy pozorovanými ve
12týdenních placebem kontrolovaných studiích.


Pozorovaná pravděpodobnost přežívání u subjektů léčených ambrisentanem (skupina s kombinovanou
dávkou ambrisentanu) byla 93 % po 1 roce léčby, 85 % po 2 letech a 79 % po 3 letech léčby.

V otevřené studii (bezpečnostní studie jaterních funkcí) byl ambrisentan hodnocen u 36 pacientů a cílem
studie bylo posouzení incidence zvýšených koncentrací aminotransferáz v séru u pacientů, u kterých
došlo k předchozímu přerušení léčby jinými antagonisty receptorů pro endotelin z důvodu zvýšení
koncentrací aminotransferáz. Během průměrné doby 53 týdnů léčby ambrisentanem nebylo u žádného
z pacientů zaznamenáno zvýšení sérových koncentrací ALT > 3x ULN, které by vyžadovalo trvalé
ukončení léčby. U padesáti procent pacientů došlo během této doby ke zvýšení dávky ambrisentanu
z 5 mg na 10 mg.

Kumulativní incidence zvýšených sérových koncentrací aminotransferáz > 3x ULN ve všech studiích
fáze 2 a 3 (včetně příslušné otevřené rozšířené studie) činila 17 subjektů ze 483 při průměrné délce
expozice 79,5 týdnů. To odpovídá četnosti 2,3 příhody na 100 pacientoroků expozice ambrisentanu.
V otevřené dlouhodobé rozšířené studii bylo u pacientů léčených ambrisentanem dvouleté riziko
rozvoje elevací sérových aminotransferáz > 3x ULN 3,9 %.

Další klinické údaje

Ve studii fáze 2 bylo po 12 týdnech léčby u pacientů s PAH (n = 29) zaznamenáno zlepšení
hemodynamických parametrů. Léčba ambrisentanem vedla ke zvýšení průměrného srdečního indexu,
ke snížení průměrného tlaku v plicnici a ke snížení průměrné plicní cévní rezistence.

Při léčbě ambrisentanem byl hlášen pokles systolického a diastolického krevního tlaku. V placebem
kontrolovaných klinických studiích trvajících 12 týdnů byl průměrný pokles systolického krevního tlaku
od výchozích hodnot do ukončení léčby 3 mmHg a diastolického krevního tlaku 4,2 mmHg. Průměrný
pokles systolického i diastolického krevního tlaku přetrvával po dobu až 4 let během léčby
ambrisentanem v následné dlouhodobé otevřené studii.

V lékové interakční studii u zdravých dobrovolníků nebyl zaznamenán klinicky významný vliv na
farmakokinetiku ambrisentanu nebo sildenafilu a tato kombinace byla dobře snášena. Počet pacientů,
kteří užívali ambrisentan současně se sildenafilem, činil v následné studii a bezpečnostní studii jaterních
funkcí 22 pacientů (5,7 %) respektivě 17 pacientů (47 %). Žádné další problémy vztahující se
k bezpečnosti nebyly u těchto pacientů zaznamenány.

Klinická účinnost v kombinaci s tadalafilem
Multicentrická, dvojitě zaslepená, událostí řízená studie 3. fáze s aktivním komparátorem byla
provedena pro posouzení účinnosti počáteční kombinace ambrisentanu a tadalafilu versus monoterapie
buď ambrisentanem nebo tadalafilem samotným na 500 dosud neléčených pacientech s PAH,
randomizovaných v poměru 2:1:1. Žádný z pacientů nedostával pouze placebo. Primární analýza
hodnotila skupinu s kombinací oproti poolovaným datům skupin s monoterapií. Podpůrné srovnání
skupiny s kombinovanou léčbou versus jednotlivé skupiny s monoterapií bylo též provedeno. Pacienti
s výraznou anémií, retencí tekutin nebo vzácnými chorobami sítnice byli vyloučeni v souladu s kritérii
investigátorů. Pacienti s hodnotami ALT a AST ≥ dvojnásobku horní hranice normy byli rovněž
vyloučeni.

Při vstupu do studie bylo 96 % pacientů naivních s ohledem na jakoukoli předchozí PAH specifickou
léčbu a střední doba od diagnózy do vstupu do studie byla 22 dní. Pacienti, kteří začínali
s ambrisentanem 5 mg a tadalafilem 20 mg, byli titrováni na 40 mg tadalafilu ve 4. týdnu a 10 mg
ambrisentanu v 8. týdnu, pokud nebyly problémy se snášenlivostí. Střední doba dvojitě zaslepené léčby
pro kombinovanou terapii byla vyšší než 1,5 roku.

Primárním cílovým parametrem byl čas do prvního výskytu klinického selhání, definovaného jako:
- úmrtí, nebo

- hospitalizace kvůli zhoršení PAH,
- progrese onemocnění;
- dlouhodobá nevyhovující klinická odpověď.

Střední věk všech pacientů byl 54 let (SD 15, rozpětí 18 – 75 let). Pacienti byli na začátku studie ve
II. (31 %) a III. (69 %) funkční třídě dle klasifikace WHO. Idiopatická nebo dědičná PAH byla
nejčastější etiologií ve studované populaci (56 %), následovaná PAH v důsledku poškození pojivové
tkáně (37 %), PAH související s léčivy a toxiny (3 %), korigovanými nekomplikovanými vrozenými
srdečními vadami (2 %) a HIV (2 %). Pacienti s PAH II. A III. třídy dle klasifikace WHO měli střední
výchozí 6MWD 353 metrů.

Výsledné cílové parametry
Léčba kombinovanou terapií měla za následek 50% snížení rizika (poměr rizika [PR] 0,502; 95% CI:
0,348 až 0,724; p = 0,0002) složeného parametru účinnosti klinického selhání až do poslední návštěvy
ve srovnání s monoterapií [Obrázek 1 a Tabulka 1]. Efekt léčby spočívající v 63% snížení nutnosti
hospitalizace při kombinované terapii byl zaznamenán brzy a byl zachován během léčby. Účinnost
kombinované terapie vzhledem k primárnímu cíli byla konzistentní ve srovnání s individuální
monoterapií a napříč podskupinami podle věku, etnického původu, zeměpisné oblasti, etiologie
(IPAH/hPAH a PAH-CTD). Účinek byl významný pro pacienty jak II., tak i III. funkční třídy dle
klasifikace WHO.


Tabulka
Ambrisentan +
Tadalafil
(n = 253)
Monoterapie
Poolovaná data
(n = 247)
Ambrisentan
monoterapie
(n = 126)
Tadalafil
monoterapie
(n = 121)

Čas do události – prvního klinického selhání (určeno)
Klinické selhání, počet
(%)
46 (18 %) 77 (31 %) 43 (34) 34 (28)
Poměr rizika (95% CI) 0,(0,348; - 0,724)
0,(0,314; -
0,723)
0,(0,338; -
0,827)
Hodnota p, Log-rank test 0,0002 0,0004 0,Jednotlivé události stanovené jako událost prvního klinického selhání (určeno)
Úmrtí (všechny příčiny) 9 (4 %) 8 (3 %) 2 (2) 6 (5)
Hospitalizace pro
zhoršení PAH

10 (4 %) 30 (12 %) 18 (14) 12 (10)
Progrese nemoci 10 (4 %) 16 (6 %) 12 (10) 4 (3)
Dlouhodobě
neuspokojivá klinická
odpověď
17 (7 %) 23 (9 %) 11 (9) 12 (10)
Čas do první hospitalizace pro zhoršení PAH (určeno)
První hospitalizace,
časový údaj (%)
19 (8 %) 44 (18 %) 27 (21 %) 17 (14 %)
Poměr rizika (95% CI) 0,372 0,323 0,Hodnota p, Log-rank test 0,0002 < 0,0001 0,
Sekundární cílové parametry
Jako sekundární cílové parametry byly testovány:

Tabulka Sekundární cílové
parametry (změna od
zahájení studie do týdne)
Ambrisentan
+ Tadalafil
Monoterapie
Poolovaná
data
Rozdíl a interval
spolehlivosti
hodnota p
NT-proBNP (% snížení) -67,2 -50,4 % rozdíl
-33,8; 95% CI:
-44,8; -20,p< 0,
% subjektů dosahujících
uspokojivé klinické
odpovědi ve 24. týdnu
39 29 pravděpodobnosti 1,56;
95% CI: 1,05;
2,p = 0,6MWD (metry, střední
změna)
49,0 23,8 22,75m; 95% CI:
12,00; 33,p< 0,
Idiopatická plicní fibróza

Byla provedena studie hodnotící 492 pacientů (ambrisentan n = 329, placebo n = 163) s idiopatickou
plicní fibrózou (IPF), z nichž 11 % mělo sekundární plicní hypertenzi (WHO skupina 3). Studie ale byla
ukončena předčasně, když bylo zjištěno, že primární cílový parametr účinnosti nemůže být splněn
(studie ARTEMIS-IPF). Ve skupině s ambrisentanem bylo pozorováno 90 případů (27 %) progrese IPF
(včetně hospitalizace z důvodu zhoršení respirace) nebo úmrtí ve srovnání s 28 případy (17 %) ve
skupině s placebem. Ambrisentan je proto kontraindikován u pacientů s IPF se sekundární plicní
hypertenzí nebo bez ní (viz bod 4.3).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Ambrisentan se u lidí rychle vstřebává. Po perorálním podání je maximálních plazmatických
koncentrací ambrisentanu (Cmax) dosaženo přibližně za 1,5 hodiny po užití dávky nalačno i po jídle. Cmax
a plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) se v léčebném dávkovém rozmezí zvyšují
úměrně s dávkou. Ustáleného stavu je obvykle dosaženo za 4 dny při opakovaném podávání.

U zdravých dobrovolníků, kteří užívali ambrisentan nalačno nebo s jídlem s vysokým obsahem tuků,
byla provedena studie hodnotící možný vliv potravy. V této studii došlo ke snížení Cmax o 12 % zatímco
AUC zůstala nezměněna. Toto snížení maximální plazmatické koncentrace není klinicky významné a
ambrisentan proto lze užívat jak nalačno, tak s jídlem.

Distribuce

Ambrisentan se ve vysoké míře váže na plazmatické proteiny. In vitro činila vazba ambrisentanu na
plazmatické proteiny v průměru 98,8 % a v rozmezí 0,2 – 20 mikrogramů/ml byla nezávislá na
koncentraci. Ambrisentan je vázán zejména na albumin (96,5 %) a v menší míře na alfa1-kyselý
glykoprotein.

Distribuce ambrisentanu do erytrocytů je nízká, průměrný poměr krev:plazma činí 0,57 u mužů a 0,u žen.

Biotransformace

Ambrisentan je nesulfonamidový ERA (kyselina propionová).

Ambrisentan podléhá glukuronidaci pomocí izoenzymů UGT (UGT1A9S, UGT2B7S a UGT1A3S) za
vzniku ambrisentan-glukuronidu (13 %). Ambrisentan je také přeměňován cestou oxidativního
metabolismu zejména působením CYP3A4 a v menší míře CYP3A5 a CYP2C19 za vzniku hydroxymethyl-ambrisentanu (21 %), který je dále glukuronidován na 4-hydroxymethyl-ambrisentan
glukuronid (5 %). Vazebná afinita 4-hydroxymethyl-ambrisentanu k lidskému receptoru pro endotelin
je 65x nižší než u ambrisentanu. Nepředpokládá se tedy, že by 4-hydroxymethyl-ambrisentan

v koncentracích zaznamenaných v plazmě (přibližně 4 % koncentrace mateřské látky) přispíval
k farmakologické aktivitě ambrisentanu.

Údaje in vitro ukazují, že ambrisentan při koncentraci 300 μM vedl k méně než 50% inhibici UGT1A1,
UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (až do 30 %) nebo izoenzymů 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1 a 3A4 cytochromu P450 (až 25 %). In vitro ambrisentan v klinicky relevantních koncentracích
nemá inhibiční účinek na lidské transportéry, včetně Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1Ba NTCP. Navíc, ambrisentan neindukuje expresi proteinů MRP2, Pgp nebo BSEP v potkaních
hepatocytech. Celkově vzato, in vitro data naznačují, že nelze předpokládat, že by ambrisentan
v klinicky relevantních koncentracích (Cmax do 3,2 μM v plazmě) ovlivňoval UGT1A1, UGT1A6,
UGT1A9, UGT2B7 nebo izoenzymy 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9 , 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 cytochromu
P450 nebo transport přes BSEP, BCRP, PGP, MRP2, OATP1B1/3, nebo NTCP.

Vliv ambrisentanu v ustáleném stavu (10 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku a farmakodynamiku
jednorázově podaného warfarinu (25 mg) byl hodnocen pomocí PT a INR u 20 zdravých dobrovolníků.
Ambrisentan neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku warfarinu.
Podobně současné podávání warfarinu neovlivňovalo farmakokinetiku ambrisentanu (viz bod 4.5).

U 19 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv podávání sildenafilu po dobu 7 dnů (20 mg třikrát
denně) na farmakokinetiku ambrisentanu při jednorázovém podání a vliv podávání ambrisentanu po
dobu 7 dnů (10 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku sildenafilu při jednorázovém podání. Kromě
13% zvýšení Cmax sildenafilu nedošlo při současném podání s ambrisentanem k žádným jiným změnám
farmakokinetických parametrů sildenafilu, N-desmethyl-sildenafilu ani ambrisentanu. Toto mírné
zvýšení Cmax sildenafilu není považováno za klinicky významné (viz bod 4.5).

U 23 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu v ustáleném stavu (10 mg jedenkrát
denně) na farmakokinetiku tadalafilu po jednorázovém podání a vliv tadalafilu v ustáleném stavu (40 mg
jedenkrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu po jednorázovém podání. Ambrisentan neměl
klinicky významný účinek na farmakokinetiku tadalafilu. Podobně současné podávání s tadalafilem
neovlivnilo farmakokinetiku ambrisentanu (viz bod 4.5).

U 16 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ketokonazolu při opakovaném podávání (400 mg
jedenkrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu při jednorázovém podání 10 mg. Expozice
ambrisentanu měřené pomocí AUC(0-inf) a Cmax byly zvýšeny o 35 %, respektive o 20 %. Je
nepravděpodobné, že by tyto změny v expozici měly klinický význam, a proto může být ambrisentan
podáván současně s ketokonazolem.

Účinky opakovaných dávek cyklosporinu A (100 – 150 mg dvakrát denně) na farmakokinetiku
ambrisentanu v rovnovážném stavu (5 mg jednou denně) a účinky opakovaných dávek ambrisentanu
(5 mg jednou denně) na farmakokinetiku cyklosporinu A v rovnovážném stavu (100 – 150 mg dvakrát
denně) byly studovány na zdravých dobrovolnících. Cmax a AUC(0-t) ambrisentanu při mnohočetných
dávkách cyklosporinu A stoupaly (48 resp. 121 %). Na základě těchto změn by dávka ambrisentanu
měla být omezena na 5 mg jednou denně, pokud je podáván společně s cyklosporinem A (viz bod 4.2).
Mnohočetné dávky ambrisentanu nemají na expozici cyklosporinu A žádný vliv, a proto žádná úprava
dávky cyklosporinu A není nutná.

U zdravých dobrovolníků byly studovány účinky akutních a opakovaných dávek rifampicinu (600 mg
jedenkrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu (10 mg jedenkrát denně) v ustáleném stavu. Po
počátečních dávkách rifampicinu bylo pozorováno přechodné zvýšení hodnoty AUC(0–τ) ambrisentanu
(121% po první dávce rifampicinu a 116% po druhé dávce rifampicinu), pravděpodobně v důsledku
inhibice OATP zprostředkované rifampicinem. Avšak po podání vícenásobných dávek rifampicinu
nebyl do osmého dne pozorován žádný klinicky významný vliv na expozici ambrisentanu.

Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby rifampicinem pečlivě sledováni
(viz body 4.5 a 4.5).


U 15 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu (10 mg) při opakovaném podávání na
farmakokinetiku digoxinu při jednorázovém podání. Opakované podání ambrisentanu vedlo k mírnému
zvýšení AUC0-last a nejnižších koncentrací digoxinu a k 29% zvýšení Cmax digoxinu. Zvýšení expozice
digoxinu pozorované při současném podávání opakovaných dávek ambrisentanu nebylo považováno za
klinicky významné a úprava dávkování digoxinu tedy není nutná (viz bod 4.5).

U zdravých dobrovolnic byl hodnocen vliv 12denního podávání ambrisentanu (10 mg jedenkrát denně)
na farmakokinetiku perorálního antikoncepčního přípravku obsahujícího ethinylestradiol (35 μg) a
norethisteron (1 mg) po jednorázovém podání. Cmax a AUC(0–∞) ethinylestradiolu byly mírně sníženy
(o 8 %, resp. o 4 %) a Cmax a AUC(0–∞) norethisteronu byly mírně zvýšeny (o 13 %, resp. o 14 %). Tyto
změny expozice ethinylestradiolu nebo norethisteronu byly malé a je nepravděpodobné, že by mohly
být klinicky významné (viz bod 4.5).

Eliminace

Ambrisentan a jeho metabolity jsou po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci vylučovány
zejména žlučí. Po perorálním podání se přibližně 22 % podané dávky vyloučí močí; 3,3 % ve formě
nezměněného ambrisentanu. Plazmatický eliminační poločas je u lidí v rozmezí 13,6 až 16,5 hodiny.

Zvláštní skupiny pacientů

Výsledky populační farmakokinetické analýzy u zdravých dobrovolníků a pacientů s PAH prokázaly,
že farmakokinetika ambrisentanu není významně ovlivněna pohlavím ani věkem (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Ambrisentan nepodléhá významnému renálnímu metabolismu ani renální clearance (vylučování).
V populační farmakokinetické analýze byla clearance kreatininu statisticky významnou veličinou
ovlivňující clearance ambrisentanu po perorálním podání. Snížení clearance po perorálním podání je
u pacientů se středně závažným renálním poškozením mírné (20 – 40 %) a je tedy nepravděpodobné, že
by mohlo být klinicky významné. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je však nutná opatrnost
(viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Hlavní metabolickou cestou ambrisentanu je glukuronidace a oxidace s následným vylučováním žlučí a
mohlo by se tedy předpokládat, že jaterní poškození může zvýšit expozici (Cmax a AUC) ambrisentanu.
V populační farmakokinetické analýze se clearance po perorálním podání snižovala v závislosti na
zvyšujících se hladinách bilirubinu. Vliv bilirubinu je však mírný (ve srovnání s pacientem s běžnou
hodnotou bilirubinu 0,6 mg/dl by měl pacient s hladinou bilirubinu zvýšenou na 4,5 mg/dl přibližně
o 30 % nižší clearance ambrisentanu po perorálním podání). Farmakokinetika ambrisentanu nebyla
u pacientů s poruchou funkce jater (s cirhózou nebo bez cirhózy) hodnocena. Léčba ambrisentanem se
proto nemá zahajovat u pacientů s poruchou funkce jater nebo s klinicky významně zvýšenými
hodnotami jaterních aminotransferáz (> 3x ULN) (viz body 4.3 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vzhledem k hlavnímu farmakologickému účinku této třídy léčiv by mohlo vést podání vysoké
jednorázové dávky ambrisentanu (tj. předávkování) ke snížení krevního tlaku a k možné hypotenzi a
příznakům souvisejícím s vazodilatací.

Nebylo prokázáno, že by ambrisentan inhiboval transport žlučových kyselin nebo že by byl významně
hepatotoxický.


Po dlouhodobém podávání byly u hlodavců v expozicích nižších, než odpovídají terapeutickým
hladinám u člověka, pozorovány zánět a změny epitelu nosní dutiny. U psů byla při dlouhodobém
podávání vysokých dávek ambrisentanu v expozicích vyšších než 20násobek expozice u člověka
pozorována mírná zánětlivá odpověď.

U potkanů, kterým byl podáván ambrisentan v expozicích 3krát vyšších, než jsou klinické hodnoty
AUC, byla v nosní dutině zaznamenána hyperplazie nosní kosti (kosti čichové). Hyperplazie nosní kosti
nebyla při podávání ambrisentanu pozorována u myší a psů. Na základě zkušeností s dalšími
sloučeninami je hyperplazie nosní skořepy u potkanů zjevnou odpovědí na nosní zánět.

Při testování in vitro na buňkách savců byl ambrisentan ve vysokých koncentracích klastogenní.
Mutagenní ani genotoxický účinek ambrisentanu nebyl v testech na bakteriích ani ve dvou in vivo
studiích na hlodavcích prokázán.

Ve 2letých studiích perorálního podávání u potkanů a myší nebyl prokázán karcinogenní potenciál. Byl
zaznamenán malý nárůst incidence fibroadenomů prsu (benigních tumorů) a to pouze u samců potkanů
při nejvyšší dávce. Systémová expozice ambrisentanu byla u samců potkanů při této dávce (na základě
AUC v ustáleném stavu) 6násobná ve srovnání s expozicí, které je dosahováno při klinické dávce
10 mg/den.

Ve studiích toxicity při opakovaném perorálním podávání a ve studiích fertility provedených na
potkaních a myších samcích mimo bezpečnostní rozpětí byla zaznamenána testikulární tubulární atrofie,
která byla v některých případech spojena s aspermií. V průběhu hodnoceného období bez podávání
dávek se testikulární změny zcela neupravily. Nicméně ve studiích na psech trvajících až 39 týdnů při
expozici 35krát vyšší, než je expozice u lidí určená na základě AUC, nebyly pozorovány žádné
testikulární změny. Při žádné z testovaných dávek (až 300 mg/kg/den) nebyly u samců potkanů
pozorovány žádné účinky ambrisentanu na motilitu spermií. Při dávkách 300 mg/kg/den bylo
pozorováno mírné (< 10%) snížení procenta morfologicky normálních spermií; při dávkách
100 mg/kg/den (> 9násobek klinické expozice 10 mg/den) však toto snížení pozorováno nebylo. Vliv
ambrisentanu na fertilitu u mužů není znám.

Ambrisentan měl u potkanů a králíků teratogenní účinky. Anomálie dolní čelisti, jazyka a/nebo patra
byly pozorovány ve všech testovaných dávkách. Ve studiích na potkanech byl navíc zaznamenán
zvýšený výskyt defektů komorového septa, defektů kmenových cév, anomálií štítné žlázy a thymu,
osifikace basisphenoidální kosti a lokalizace umbilikální arterie na levé straně močového měchýře místo
na pravé straně.

Teratogenita je očekávaným nežádoucím účinkem celé třídy antagonistů receptorů pro endotelin. Při
expozicích 3krát převyšujících AUC maximálních doporučených dávek u lidí vedlo podávání
ambrisentanu potkaním samicím v období od pozdní březosti po laktaci k nežádoucímu ovlivnění
mateřského chování, ke sníženému přežívání mláďat a k poškození reprodukční schopnosti potomstva
(v pitevním nálezu byla pozorována malá varlata).

U juvenilních potkanů, kterým byl ambrisentan podáván perorálně jednou denně v období 7 až 26, nebo 62 dní po narození, bylo pozorováno snížení hmotnosti mozku (-3 % až -8 %) bez morfologických
nebo neurobehaviorálních změn, byly ale pozorovány změny dýchacích zvuků, apnoe a hypoxie.
Uvedené jevy se vyskytly při expozicích odpovídajících podle AUC přibližně 1,8 až 7násobku
pediatrické expozice, při dávce 10 mg (věk 9 až 15 let). Klinický význam těchto zjištění pro pediatrickou
populaci není plně objasněn.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek


Jádro tablety
Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza (E460)
Sodná sůl kroskarmelosy (E468)
Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva tablety
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Mastek (E553b)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol
Sójový lecithin (E322)
Hlinitý lak červeně Allura AC (E129)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Bílý PVC/PVDC/Al blistr: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky
uchovávání. Uchovávejte v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Průsvitný PVC/PE/PVDC/Al blistr: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní
podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílé PVC/PVDC/Al blistry nebo průsvitné PVC/PE/PVDC/Al blistry.
Velikost balení s jednodávkovými blistry po 30 x 1 potahované tabletě.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Leopold-Ungar-Platz 1190 Vídeň
Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Ambrisentan AOP 5 mg potahované tablety: 58/117/19-C
Ambrisentan AOP 10 mg potahované tablety: 58/118/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE


Datum první registrace: 5. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 11.