Ambrisentan accord Bezpečnost (v těhotenství)

Vzhledem k hlavnímu farmakologickému účinku této třídy léčiv by mohlo vést podání vysoké
jednorázové dávky ambrisentanu (tj. předávkování) ke snížení krevního tlaku a k možné hypotenzi a
příznakům souvisejícím s vazodilatací.

Nebylo prokázáno, že by ambrisentan inhiboval transport žlučových kyselin nebo že by byl významně
hepatotoxický.

Po dlouhodobém podávání byly u hlodavců v expozicích nižších, než odpovídají terapeutickým
hladinám u člověka, pozorovány zánět a změny epitelu nosní dutiny. U psů byla při dlouhodobém
podávání vysokých dávek ambrisentanu v expozicích vyšších, než 20násobek expozice u člověka
pozorována mírná zánětlivá odpověď.

U potkanů, kterým byl podáván ambrisentan v expozicích 3krát vyšších, než jsou klinické hodnoty
AUC, byla v nosní dutině zaznamenána hyperplazie nosní kosti (kosti čichové). Hyperplazie nosní kosti
nebyla při podávání ambrisentanu pozorována u myší a psů. Na základě zkušeností s dalšími
sloučeninami je hyperplazie nosní skořepy u potkanů zjevnou odpovědí na nosní zánět.

Při testování in vitro na buňkách savců byl ambrisentan ve vysokých koncentracích klastogenní.
Mutagenní ani genotoxický účinek ambrisentanu nebyl v testech na bakteriích ani ve dvou in vivo
studiích na hlodavcích prokázán.

Ve 2letých studiích perorálního podávání u potkanů a myší nebyl prokázán karcinogenní potenciál. Byl
zaznamenán malý nárůst incidence fibroadenomů prsu (benigních tumorů) a to pouze u samců potkanů
při nejvyšší dávce. Systémová expozice ambrisentanu byla u samců potkanů při této dávce (na základě
AUC v ustáleném stavu) 6násobná ve srovnání s expozicí, které je dosahováno při klinické dávce mg/den.

Ve studiích toxicity při opakovaném perorálním podávání a ve studiích fertility provedených na
potkaních a myších samcích mimo bezpečnostní rozpětí byla zaznamenána testikulární tubulární atrofie,
která byla v některých případech spojena s aspermií. V průběhu hodnoceného období bez podávání
dávek se testikulární změny zcela neupravily. Nicméně ve studiích na psech trvajících až 39 týdnů při
expozici 35krát vyšší, než je expozice u lidí určená na základě AUC, nebyly pozorovány žádné
testikulární změny. Při žádné z testovaných dávek (až 300 mg/kg/den) nebyly u samců potkanů
pozorovány žádné účinky ambrisentanu na motilitu spermií. Při dávkách 300 mg/kg/den bylo
pozorováno mírné (<10 %) snížení procenta morfologicky normálních spermií; při dávkách mg/kg/den (>9násobek klinické expozice 10 mg/den) však toto snížení pozorováno nebylo. Vliv
ambrisentanu na fertilitu u mužů není znám.

Ambrisentan měl u potkanů a králíků teratogenní účinky. Anomálie dolní čelisti, jazyka a/nebo patra
byly pozorovány ve všech testovaných dávkách. Ve studiích na potkanech byl navíc zaznamenán
zvýšený výskyt defektů komorového septa, defektů kmenových cév, anomálií štítné žlázy a thymu,
osifikace basisphenoidální kosti a lokalizace umbilikální arterie na levé straně močového měchýře místo
na pravé straně. Teratogenita je očekávaným nežádoucím účinkem celé třídy antagonistů receptorů pro
endotelin (ERA).

Při expozicích 3krát převyšujících AUC maximálních doporučených dávek u lidí vedlo podávání
ambrisentanu potkaním samicím v období od pozdní březosti po laktaci k nežádoucímu ovlivnění
mateřského chování, ke sníženému přežívání mláďat a k poškození reprodukční schopnosti potomstva
(v pitevním nálezu byla pozorována malá varlata).

U juvenilních potkanů, kterým byl ambrisentan podáván perorálně jednou denně v období 7 až 26, nebo 62 dní po narození (což odpovídá období od narození do pozdní adolescence u člověka), bylo
pozorováno snížení hmotnosti mozku (−3 % až −8 %) bez morfologických nebo neurobehaviorálních
změn, byly ale pozorovány změny dýchacích zvuků, apnoe a hypoxie. Uvedené jevy se vyskytly při
hodnotách AUC odpovídajících 1,8 až 7násobku pediatrické expozice při dávce 10 mg. V další studii
bylo snížení hmotnosti mozku po podání přípravku 5 týdnů starým potkanům (což přibližně odpovídá
věku 8 let u člověka) pozorováno pouze u samců po podání velmi vysokých dávek. Dostupné neklinické
údaje neumožňují plné objasnění klinického významu těchto zjištění pro děti ve věku do 8 let.