Aloxi Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po intravenózním podání po počátečním poklesu plazmatické koncentrace následuje pomalá eliminace
z organismu se středním konečným eliminačním poločasem přibližně 40 hodin.
Střední maximální plazmatická koncentrace čase subjektů a u pacientů s nádorovým onemocněním.

U 11 pacientů s karcinomem varlat byl po intravenózním podání 0,25 mg palonosetronu každý druhý
den v celkovém množství 3 dávek střední 42±34 % ode dne 1 do dne 5. Po intravenózním podání 0,25 mg palonosetronu jednou denně po dobu
dnů 12ti zdravým subjektům byl střední 110±45 % ode dne 1 do dne 3.

12
Simulace farmakokinetiky naznačují, že celková expozice palonosetronu v dávce 0,25 mg jednou denně po dobu 3 po sobě následujících dnů byla podobná jako
po jedné intravenózně podané dávce 0,75 mg, ačkoliv Cmax jednotlivé dávky 0,75 mg byla vyšší.

Distribuce
Palonosetron v doporučené dávce je široce distribuován v organismu s distribučním objemem
přibližně 6,9 až 7,9 l/kg. Přibližně 62 % palonosetronu se váže na plazmatické proteiny.

Biotransformace
Palonosetron je odbouráván dvojí cestou, přibližně 40 % se odbourává ledvinami a dalších přibližně
50 % se metabolizuje za vzniku dvou primárních metabolitů, které mají méně než 1 % aktivity
palonosetronu jakožto antagonisty receptoru 5HT3. Studie metabolismu in vitro ukázaly, že CYP2D6 a
v menším rozsahu izoenzymy CYP3A4 a CYP1A2 se podílejí na metabolismu palonosetronu. Ovšem
klinické farmakokinetické parametry nejsou mezi silnými a slabými metabolizátory CYP2D6 substrátů
významně odlišné. Palonosetron neinhibuje ani neindukuje izoenzymy cytochromu P450 v klinicky
významných koncentracích.

Eliminace
Po jedné intravenózní dávce 10 mikrogramů/kg [14C]-palonosetronu se vyloučilo močí přibližně 80 %
dávky během 144 hodin, přičemž palonosetron představoval přibližně 40 % podané dávky jako
nezměněné účinné látky. Po jednorázovém podání intravenózního bolusu u zdravých subjektů byla
celková clearance palonosetronu v organismu 173 ± 73 ml/min a renální clearance byla
53 ± 29 ml/min. Nízká celková tělesná clearance a velký distribuční objem znamenal konečný
eliminační poločas v plazmě přibližně 40 hodin. Deset procent pacientů má střední konečný eliminační
poločas vyšší než 100 hodin.

Farmakokinetika u speciálních populací

Starší osoby
Věk neovlivňuje farmakokinetiku palonosetronu. U starších pacientů není zapotřebí žádná úprava
dávkování.

Pohlaví
Pohlaví neovlivňuje farmakokinetiku palonosetronu. Není zapotřebí žádné úpravy dávkování podle
pohlaví.

Pediatrická populace
Farmakokinetická data pro stanovení jednotlivé i.v.dávky Aloxi byla získána z podskupiny
pediatrických pacientů 20 μg/kg. Při navýšení dávky z 10 μg/kg na 20 μg/kg bylo pozorováno zvýšení průměrné hodnoty
AUC, které bylo úměrné dávce. Po podání následující jednotlivé dávky intravenózní infuze Aloxi
20 μg/kg bylo hlášeno, že dosažené maximální koncentrace v plazmě byly velmi variabilní ve všech věkových skupinách a měly tendenci být nižší u pacientů <6 let než
u starších pediatrických pacientů. Medián poločasu po podání 20 μg/kg byl 29,5 hodin ve všech
věkových skupinách a pohyboval se v rozmezí od asi 20 do 30 hodin napříč věkovými skupinami.

Celková hodnota tělesné clearance u zdravých dospělých. Nejsou zde žádné zjevné rozdíly v distribučním objemu, pokud je vyjádřen jako
l/kg.



13
Tabulka 4. Farmakokinetické parametry u pediatrických pacientů s nádorovým onemocněním
po intravenózní infuzi Aloxi 20 μg/kg po dobu 15 minut a u dospělých pacientů s nádorovým
onemocněním, kterým byly podávány dávky 3 μg/kg a 10 μg/kg jako intravenózní bolus.



Pediatričtí pacienti s nádorovým onemocněníma
Dospělí pacienti
s nádorovým
onemocněnímb
<2 roky 2 roky
<6 let
let <12 let 12 let
<17 let
3,0 μg/kg 10 μg/kg
N=3 N=5 N=7 N=10 N=6 N=AUC0-∞, h·μg/l 69,0 t½, hodiny 24,0 28 23,3 30,5 56,4 N=6 N=14 N=13 N=19 N=6 N=Clearance c, l/h/kg 0,31 Distribuční
objemc,d, l/kg 6,08 a FK parametry vyjádřené jako geometrický průměr hodnotu mediánu.
b FK parametry vyjádřené jako aritmetický průměr c Clearance a distribuční objem u pediatrických pacientů byly vypočítány z obou skupin, 10 a 20 μg/kg a
upraveny dle hmotnosti. U dospělých jsou v názvu sloupců označeny různé úrovně dávkování.
d Vss je hlášen u pediatrických pacientů s nádorovým onemocněním, zatímco Vz u dospělých pacientů
s nádorovým onemocněním.

Ledvinová porucha
Mírná až střední ledvinová porucha neovlivňuje farmakokinetické parametry palonosetronu. Závažná
ledvinová porucha snižuje renální clearance, nicméně celková tělesná clearance u těchto pacientů je
podobná jako u zdravých subjektů. U pacientů s renální insufuciencí není zapotřebí žádná úprava
dávkování. Pro pacienty, kteří podstupují hemodialýzu, nejsou k dispozici farmakokinetické údaje.

Jaterní porucha
Jaterní porucha nesnižuje významně celkovou tělesnou clearance palonosetronu ve srovnání se
zdravými subjekty. I když konečný eliminační poločas odstraňování a střední systémová expozice
palonosetronu jsou u pacientů se závažnou poruchou funkce jater zvýšeny, neopodstatňuje to snížení
dávky.