Aletro Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní
biologické dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax:
hodina nalačno proti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota Cmax 129 ± 20,3 nmol/l
nalačno proti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento
minimální vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může
být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

Distribuce
Letrozol je přibližně z 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55%).
Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě.
Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené
v plazmě ve formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu
metabolity je proto velmi malé.
Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem při
rovnovážném stavu (steady state) je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformace
Hlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní
metabolit karbinol (CLm= 2,1 l/h), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (zhruba l/h) je relativně pomalá. Do metabolizace letrozolu na tento metabolit jsou zapojeny
izoenzymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450. Tvorba menších množství nedostatečně
definovaných metabolitů, stejně tak jako přímé vylučování do moči a stolice, hraje
v celkovém vylučování letrozolu jen menší úlohu.
Během 2 týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým ženám
v postmenopauze bylo 88,2 ± 7,6 % radioaktivity vyloučeno močí a 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za
216 hodin bylo v moči detekováno 84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené
radioaktivity bylo ve formě glukuronidovaného metabolitu karbinolu, 9 % ve formě dvou
nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě.

Eliminace
Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 2 až 4 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg
bylo dosaženo rovnovážného stavu (steady-state) během 2 až 6 týdnů. Plazmatické
koncentrace v rovnovážném stavu jsou přibližně 7 krát vyšší než po jednorázovém podání
dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2 krát vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu vypočtené
z koncentrací naměřených po jednom podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve
farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po
celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuální
kumulaci letrozolu.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika letrozolu byla úměrná podané jednorázové perorální dávce až do 10 mg
(rozmezí dávek: 0,01 až 30 mg) a podané denní dávce až do 1,0 mg (rozmezí dávek: 0,1 až
mg). Po podání jednorázové perorální dávky 30 mg došlo k mírnému zvýšení hodnot
AUC disproporčně k dávce. Disproporce k dávce je pravděpodobně důsledkem nasycení
metabolických saturačních procesů.
Rovnovážných stavů bylo dosaženo po 1 až 2 měsících ve všech testovaných režimech
dávkování (0,1 - 5,0 mg denně).

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacientky
Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Porucha funkce ledvin
Ve studii zahrnující 19 dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce ledvin (hodinová clearance kreatininu 9 až 116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na
farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém podání dávky 2,5 mg. Pro doplnění výše
uvedené studie hodnotící vliv poruchy funkce ledvin na letrozol byly provedeny
kovarianční analýzy dat ze dvou pivotních studií (studie AR/BC2 a studie AR/BC3).
Vypočtená clearance kreatininu (CLcr) [rozmezí ve studii AR/BC2: 19 až 187 ml/min;
rozmezí ve studii AR/BC: 10 až 180 ml/min] neprokázala statisticky významné spojení
mezi plazmatickými hladinami letrozolu v rovnovážném stavu (Cmin). Navíc, data ze studií
AR/BC2 a AR/BC3 ve druhé linii metastazujícího karcinomu prsu neprokázala žádný
nežádoucí účinek letrozolu na CLcr nebo poruchu funkce ledvin.
Proto není pro pacienty s poruchou funkce ledvin (CLcr ≥10 ml/min) vyžadována úprava
dávky. Pro pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr <10 ml/min) je dostupné
pouze omezené množství informací.

Porucha funkce jater
V podobné studii provedené u dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce jater byla
průměrná hodnota AUC u dobrovolníků se střední poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre
B) o 37 % vyšší než u zdravých jedinců, ale stále ještě v rozmezí sledovaném
u dobrovolníků bez poruchy funkce jater.
Ve studii porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním podání u mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) s jedinci
zdravými (N=8), byly hodnota AUC a biologický poločas zvýšeny o 95 %, respektive
187 %. Proto má být letrozol u pacientek se závažnou poruchou funkce jater podáván
opatrně a po zvážení potenciálního rizika proti prospěchu u jednotlivých pacientů.