ALETRO - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


NÁZEV PŘÍPRAVKU

Aletro 2,5 mg potahované tablety

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: oranžová žluť (E110).
Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým označením „2,5“ na jedné straně,
hladké na straně druhé.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Adjuvantní léčba žen v postmenopauze s časným stádiem invazivního karcinomu prsu
s pozitivními hormonálními receptory.
• Prodloužená adjuvantní léčba invazivního karcinomu prsu s pozitivními hormonálními
receptory u žen v postmenopauze, které prodělaly předchozí pětiletou standardní
adjuvantní léčbu tamoxifenem.
• První linie léčby pokročilého karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory
u žen v postmenopauze.
• Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen s přirozenou nebo uměle vyvolanou
menopauzou po relapsu nebo při progresi onemocnění, které již byly léčeny
antiestrogeny.
• Neoadjuvantní léčba žen v postmenopauze s HER-2 negativním karcinomem prsu
s pozitivními hormonálními receptory, kdy není vhodná chemoterapie a není
indikovaný okamžitý chirurgický zákrok.

Účinnost nebyla prokázána u pacientek s karcinomem prsu s negativními hormonálními
receptory.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělé a starší pacientky
Doporučená dávka přípravku Aletro je 2,5 mg jednou denně. U starších pacientek není
nutná úprava dávkování.

U pacientek s pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu má léčba přípravkem
Aletro pokračovat až do zjištění progrese onemocnění.

Při adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčbě má léčba přípravkem Aletro pokračovat let, nebo dokud nedojde k relapsu onemocnění, podle toho, co nastane dříve.

Při adjuvantní léčbě může být také zvažováno sekvenční schéma léčby (letrozol 2 roky
následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.4 a 5.1).

Při neoadjuvantním podávání má léčba přípravkem Aletro pokračovat 4 až 8 měsíců, aby
došlo k optimálnímu zmenšení nádoru. Pokud není odpověď dostatečná, má být léčba
přípravkem Aletro ukončena a má být naplánován chirurgický zákrok a/nebo s pacientkou
prodiskutovány další možnosti léčby.

Pediatrická populace

Přípravek Aletro není doporučen pro užívání u dětí a dospívajících. Bezpečnost a účinnost
přípravku Aletro u dětí a dospívajících ve věku do 17 let nebyla stanovena. Jsou dostupné
omezené údaje a na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce ledvin
Není vyžadována žádná úprava dávky přípravku Aletro pro pacientky s poruchou funkce
ledvin s clearance kreatininu ≥10 ml/min.
Pro případy poruchy funkce ledvin s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min nejsou
dostupná dostatečná data (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientek s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A nebo B) není
vyžadována úprava dávky přípravku Aletro. U pacientek s těžkou poruchou funkce jater
nejsou dostupná dostatečná data. Pacientky s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C)
vyžadují pečlivé sledování (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání
Přípravek Aletro má být podáván perorálně a může být podáván s jídlem nebo bez jídla.

Vynechaná dávka má být užita ihned, jakmile si to pacientka uvědomí. Nicméně, pokud je
to téměř v čase, kdy má být užita další dávka (v rozmezí 2 nebo 3 hodin), promeškaná dávka
má být vynechána a pacientka se má vrátit k pravidelnému režimu dávkování. Dávky
nesmějí být zdvojnásobovány, protože při dávkování vyšším než doporučené 2,5 mg denně
byla pozorována nadměrná systémová expozice (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1.
• Premenopauzální endokrinní stav
• Těhotenství (viz bod 4.6)
• Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Menopauzální stav
U pacientek s nejasným menopauzálním stavem se před zahájením léčby letrozolem musí
stanovit hladiny luteinizačního hormonu (LH), folikulostimulačního hormonu (FSH)
a/nebo hladiny estradiolu. Letrozol smí užívat pouze ženy v postmenopauzálním
endokrinním stavu.


Porucha funkce ledvin
Letrozol nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu nižší než ml/min. Potenciální poměr rizika a prospěchu u těchto pacientek má být pečlivě zvážen
před podáním letrozolu.

Porucha funkce jater
U pacientek s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) vzrostly systémová expozice a
terminální poločas přibližně dvakrát oproti zdravým dobrovolníkům. Proto je nutné tyto
pacientky pečlivě sledovat (viz bod 5.2).

Vliv na kostní tkáň
Letrozol účinně snižuje hladinu estrogenu. U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami
v anamnéze nebo u žen se zvýšeným rizikem osteoporózy, je nutno před zahájením
adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu a monitorovat vývoj
osteoporózy během léčby i po léčbě letrozolem. Má být zahájena a pečlivě monitorována
přiměřená léčba nebo profylaxe. Při adjuvantním podávání v závislosti na bezpečnostním
profilu pacientky může být také zvážena sekvenční léčba (letrozol 2 roky následovaný
tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.2, 4.8 a 5.1).

Tendinitida a ruptura šlachy
Může dojít k výskytu tendinitidy a (ve vzácných případech) k rupturám šlach. Pacienty je
třeba pečlivě sledovat a v případě postižené šlachy přijmout vhodná opatření (např.
imobilizaci) (viz bod 4.8).

Další upozornění
Souběžné podávání letrozolu s tamoxifenem, dalšími antiestrogeny nebo léčivými
přípravky obsahujícími estrogeny má být vyloučeno, neboť tyto látky mohou snižovat
farmakologický účinek letrozolu (viz bod 4.5).
Tablety přípravku Aletro obsahují oranžovou žluť (E110), která může způsobit alergické
reakce.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus letrozolu je částečně zprostředkován CYP2A6 a CYP3A4. Cimetidin, slabý
nespecifický inhibitor enzymů CYP450, neovlivňuje koncentrace letrozolu v plazmě.
Účinek silných inhibitorů CYP450 není známý.

Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním letrozolu v kombinaci s estrogeny nebo
jinými protinádorovými přípravky s výjimkou tamoxifenu. Tamoxifen, jiné antiestrogeny
nebo léčivé přípravky obsahující estrogen mohou snížit farmakologický účinek letrozolu.
Navíc bylo prokázáno, že souběžné podávání tamoxifenu s letrozolem podstatně snižuje
koncentrace letrozolu v plazmě. Souběžné podávání letrozolu s tamoxifenem, jinými
antiestrogeny nebo estrogeny má být vyloučeno.

Letrozol in vitro inhibuje izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje izoenzym
2C19, ale klinický význam není známý. Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost
současnému podávání letrozolu s léčivými přípravky, jejichž eliminace je závislá
především na těchto izoenzymech a jejichž terapeutický index je úzký (např. fenytoin,
klopidogrel).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věku
Letrozol má být užíván pouze ženami s jasně stanoveným postmenopauzálním stavem (viz
bod 4.4). Protože byly hlášeny případy žen, u nichž došlo během léčby letrozolem
k obnovení funkcí vaječníků navzdory jasnému postmenopauzálnímu stavu na začátku
léčby, má lékař v nutných případech prodiskutovat vhodnou antikoncepci.

Těhotenství
Na základě zkušeností při podání u člověka, kdy se objevily ojedinělé případy defektů plodu
(splynutí labií, obojetné genitálie), letrozol může způsobit při podávání během těhotenství
vrozené vývojové vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Letrozol je kontraindikován v těhotenství (viz body 4.3 a 5.3).

Kojení
Není známo, zda se letrozol a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro
kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Letrozol je kontraindikován při kojení (viz bod 4.3).

Fertilita
Farmakologickým účinkem letrozolu je snížení tvorby estrogenu inhibicí aromatáz.
U premenopauzálních žen vede inhibice syntézy estrogenu zpětnou vazbou ke zvýšení
hladin gonadotropinů (LH, FSH). Zvýšené hladiny FSH stimulují růst folikulů a mohou
indukovat ovulaci.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Letrozol má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Protože při použití letrozolu
byla zjištěna únava, závratě a méně často byla hlášena ospalost, je při řízení nebo obsluze
strojů doporučeno dbát opatrnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu
Četnosti nežádoucích účinků u letrozolu jsou podložené daty získanými především
z klinických studií.

Přibližně až jedna třetina pacientek léčených letrozolem pro metastatické onemocnění a
přibližně 80 % pacientek s adjuvantní léčbou a prodlouženou adjuvantní léčbou
zaznamenala nežádoucí účinky. Většina nežádoucích účinků se objevila během prvních
týdnů léčby.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích byly návaly horka,
hypercholesterolemie, artralgie, únava, zvýšené pocení a nauzea.

Důležité další nežádoucí účinky, které se mohou objevit při užívání letrozolu jsou: kosterní
příhody, jako je osteoporóza a/nebo zlomeniny kostí, a kardiovaskulární příhody (včetně
cerebrovaskulárních a tromboembolických příhod). Kategorie četností pro tyto nežádoucí
reakce jsou uvedené v tabulce 1.



Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Četnosti nežádoucích účinků u letrozolu jsou podložené především daty získanými
z klinických studií.

Následující nežádoucí účinky léku, uvedené v tabulce 1, byly hlášeny z klinických studií
z postmarketingových zkušeností s letrozolem.

Tabulka Nežádoucí účinky jsou řazené podle četnosti výskytu, nejčastější jako první, při použití
následující klasifikace: velmi časté 1/10; časté 1/100 až <1/10; méně časté 1/1000 až
<1/100; vzácné 1/10000 až <1/1000; velmi vzácné <1/10000, není známo (z dostupných
údajů nelze určit).


Infekce a infestace
Méně časté: Infekce močových cest
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Méně časté: Nádorová bolestPoruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: Leukopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo: Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Hypercholesterolemie
Časté: Snížení chuti k jídlu, zvýšení chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy
Časté: Deprese
Méně časté: Úzkost (včetně nervozity), podrážděnost
Poruchy nervového systému
Časté: Bolesti hlavy, závratě
Méně časté: Ospalost, nespavost, poruchy paměti, dyzestézie (včetně parestézie,
hypestézie), dysgeuzie, cerebrovaskulární příhody, syndrom
karpálního tunelu
Poruchy oka
Méně časté: Katarakta, podráždění oka, rozmazané vidění
Srdeční poruchy
Časté PalpitaceMéně časté: Tachykardie, ischemické srdeční příhody (včetně nově vzniklé nebo
zhoršující se anginy, angina vyžadující operaci, infarkt myokardu a
ischemie myokardu)
Cévní poruchy
Velmi časté: Návaly horka
Časté: Hypertenze
Méně časté: Tromboflebitida (včetně povrchové a hluboké žilní tromboflebitidy)
Vzácné: Plicní embolie, arteriální trombóza, mozkový infarkt
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Dyspnoe, kašel
Gastrointestinální poruchy
Časté: Nauzea, dyspepsie1, zácpa, bolesti břicha, průjem, zvracení
Méně časté: Sucho v ústech, stomatitidaPoruchy jater a žlučových cest
Méně časté: Zvýšení hladin jaterních enzymů, hyperbilirubinemie, žloutenka
Není známo: Hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Hyperhidróza
Časté: Alopecie, vyrážka vč. erytematózní, makulopapulární,
psoriáziformní a vezikulární vyrážky, suchost kůže
Méně časté: Svědění, kopřivka
Není známo: Angioedém, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Artralgie
Časté: Myalgie, bolest kostí1, osteoporóza, zlomeniny kostí, artritida
Méně časté: Tendinitida
Vzácné: Ruptura šlachy
Není známo: Lupavý prst
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Polakisurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté: Vaginální krvácení
Méně časté: Vaginální výtok, suchost vulvy a vaginy, bolest prsů
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Únava (zahrnující astenii, malátnost)
Časté: Periferní otok, bolest na hrudi
Méně časté: Celkový otok, suchost sliznic, žízeň, pyrexie
Vyšetření
Časté: Zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté: Snížení tělesné hmotnosti
Nežádoucí účinky hlášené pouze při léčbě metastáz

Některé nežádoucí účinky byly při adjuvantní léčbě hlášeny s významně rozdílnými
četnostmi. Následující tabulky poskytují informaci o významných rozdílech při léčbě
letrozolem oproti monoterapii tamoxifenem a při sekvenční léčbě letrozol-tamoxifen:

Tabulka 2 Adjuvantní monoterapie letrozolem oproti monoterapii tamoxifenem
– nežádoucí účinky s významnými rozdíly

Letrozol, míra výskytu Tamoxifen, míra výskytu
N=2448 N= Během léčby
(medián 5 let)
Kdykoli po
randomizaci
(medián 8 let)
Během léčby
(medián 5 let)
Kdykoli po
randomizaci
(medián 8 let)
Zlomenina kostí 10,2 % 14,7 % 7,2 % 11,4 %
Osteoporóza 5,1 % 5,1 % 2,7 % 2,7 %
Tromboembolické
příhody
2,1 % 3,2 % 3,6 % 4,6 %
Infarkt mykoardu 1,0 % 1,7 % 0,5 % 1,1 %
Endometrialní
hyperplazie /
karcinom endometria
0,2 % 0,4 % 2,3 % 2,9 %
Poznámka: ,,Během léčby” zahrnuje 30 dní po poslední dávce. ,,Kdykoli” zahrnuje období
sledování po dokončení léčby nebo po předčasném ukončení léčby ve studii.
Rozdíly byly založené na poměrech rizika a 95% intervalu spolehlivosti.

Tabulka 3 Sekvenční léčba oproti monoterapii letrozolem – nežádoucí účinky
s významnými rozdíly

Letrozol
monoterapie
Letrozol-
>tamoxifen
Tamoxifen-
>letrozol
N=1535 N=1527 N= 5 let 2 roky-> 3 roky 2 roky-> 3 roky
Zlomeniny kostí 10,0 % 7,7 %* 9,7 %
Proliferativní poruchy
endometria
0,7 % 3,4 %** 1,7 %**
Hypercholesterolemie 52,5 % 44,2 %* 40,8 %*
Návaly horka 37,6 % 41,7 %** 43,9 %**
Vaginální krvácení 6,3 % 9,6 %** 12,7 %**
* Významně méně než při monoterapii letrozolem
** Významně více než při monoterapii letrozolem
Poznámka: Období pro hlášení je během léčby nebo během 30 dní od ukončení léčby

Popis vybraných nežádoucích účinků
Srdeční nežádoucí příhody
Při adjuvantní léčbě byly navíc k datům uvedeným v tabulce 2 (při mediánu trvání léčby měsíců plus 30 dní) pro letrozol a tamoxifen hlášeny následující nežádoucí účinky: angina
vyžadující operaci (1,0% oproti 1,0%); srdeční selhání (1,1% oproti 0,6%); hypertenze
(5,6% oproti 5,7%); cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka (2,1% oproti
1,9%).

Při prodloužené adjuvantní léčbě letrozolem (medián trvání léčby 5 let) a placebem (medián
trvání léčby 3 roky) byly hlášeny: angina vyžadující chirurgický zákrok (0,8 % oproti 0,%); nově vzniklá nebo zhoršující se angina (1,4 % oproti 1,0 %); infarkt myokardu (1,0 %
oproti 0,7 %); tromboembolická příhoda* (0,9 % oproti 0,3 %); mrtvice/přechodná
ischemická ataka* (1,5 % oproti 0,8 %).

Příhody označené * byly ve dvou léčebných ramenech statisticky významně rozdílné.

Kosterní nežádoucí příhody
Bezpečnostní data týkající se kostní tkáně při adjuvantní léčbě naleznete v tabulce 2.

V prodloužené adjuvantní léčbě došlo u významně vyššího počtu pacientek léčených
letrozolem ke vzniku zlomenin kostí nebo osteoporózy (zlomeniny kostí, 10,4 % a
osteoporóza, 12,2 %) v porovnání s ramenem s placebem (5,8 % respektive 6,4 %). Medián
trvání léčby letrozolem byl 5 let oproti 3 rokům pro placebo.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme
zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny ojedinělé případy předávkování letrozolem.
Při předávkování není známá specifická léčba; léčba má být symptomatická a podpůrná.


FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii. Antagonisté
hormonů a příbuzné látky: inhibitory aromatázy, ATC kód: L02BG04.

Farmakodynamické účinky
V případech, kde je růst nádorové tkáně závislý na přítomnosti estrogenů a kde je použita
endokrinní terapie je vyloučení stimulačního účinku estrogenů nezbytným předpokladem
pro nádorovou odpověď. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením
enzymu aromatázy na nadledvinkové androgeny, primárně na androstendion a testosteron,
které jsou tímto enzymem konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy
estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni samotné je proto možné dosáhnout
specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní
vazbou na hem podjednotku cytochromu P450 aromatázy, což vede k redukci biosyntézy
estrogenu ve všech tkáních, ve kterých je přítomen.

U zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání dávek letrozolu 0,1 mg; 0,5 mg
a 2,5 mg poklesla hladina estronu a estradiolu v séru oproti výchozí hodnotě o 75 %, 78 %,
respektive 78 %. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48 až 78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách
0,1 mg až 5 mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron-sulfátu o až 95 % proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími
byla většina hodnot estronu a estron-sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že
s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenů. Suprese estrogenů byla u těchto
pacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinové
steroidogeneze nebylo pozorováno. U pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou
letrozolu 0,1 mg až 5,0 mg nebyly nalezeny klinicky relevantní změny v plazmatických
koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17 - hydroxyprogesteronu a
ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu. ACTH stimulačním testem provedeným po 6 a
12 týdnech léčby letrozolem s denními dávkami 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg, a
mg nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto doplňková
terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.

Nebyly zaznamenány žádné změny plazmatických koncentrací androgenů (androstendionu
a testosteronu) u zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání letrozolu
v dávkách 0,1 mg; 0,5 mg a 2,5 mg nebo v plazmatických koncentracích androstendionu
u postmenopauzálních pacientek léčených denními dávkami 0,1 mg až 5 mg letrozolu, což
znamená, že blokáda biosyntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů.
U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH, ani
funkce štítné žlázy, která byla hodnocena testem vychytávání TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčba
Studie BIG 1-BIG 1-98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená studie, ve které bylo náhodně zařazeno
více než 8000 žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními
hormonálními receptory do jedné z následujících skupin léčby: A. tamoxifen po dobu 5 let;
B. letrozol po dobu 5 let; C. tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let;
D. letrozol po dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu 3 let

Primárním cílem bylo přežití bez příznaků (DFS), sekundárními cíli bylo zjištění období do
výskytu vzdálených metastáz (TDM), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS), celkové
přežití (OS), přežití bez systémových příznaků (SDFS), invazivního kontralaterálního
karcinomu prsu a období do recidivy karcinomu prsu.

Výsledky účinnosti při mediánu sledování 26 a 60 měsíců
Údaje v tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA])
zahrnující data z ramen monoterapie (skupiny A a B) a ze dvou převáděcích ramen (C a D)
při mediánu trvání léčby 24 měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu
trvání léčby 32 měsíců a mediánu sledování 60 měsíců.

5leté míry DFS byly 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen.

Tabulka 4 Primární analýza: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití
při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu doby sledování
60 měsíců (ITT populace)

Primární analýza
Medián sledování 26 měsíců Medián sledování 60 měsíců
Letrozol
N=Tamoxifen
N=HR(95 % CI)
P
Letrozol
N=Tamoxife
n N=HR1
(95% CI)
P
Přežití bez příznaků
onemocnění
(primární)– příhody
(definované
protokolem2)
351 428 0,81
(0,70, 0,93)
0,585 664 0,86
(0,77; 0,96)
0,Celkové přežití
(sekundární)
Počet úmrtí
166 192 0,86
(0,70; 1,06)
330 374 0,87
(0,75; 1,01)
HR = poměr rizika; CI = Interval spolehlivosti
Log-rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom
prsu, další (s výjimkou karcinomu prsu) primární malignita, úmrtí z jakékoli příčiny bez
předchozího výskytu karcinomu.

Výsledky při mediánu doby sledování 96 měsíců (pouze ramena s monoterapií)
Analýza ramen s monoterapií (MAA) dlouhodobá aktualizace účinnosti letrozolu
v monoterapii v porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián trvání adjuvantní léčby:
let) je uvedený v Tabulce 5.


Tabulka 5 Analýza ramen s monoterapií: Přežití bez příznaků onemocnění a
celkové přežití při mediánu doby sledování 96 měsíců (ITT populace)

Letrozol
N=Tamoxifen
N=2459 Poměr rizika
(95% CI)
P hodnota
Přežití bez příznaků onemocnění2 626 698 0,87 (0,78; 0,97) 0,01
Období do výskytu vzdálených
metastáz
301 342 0,86 (0,74; 1,01) 0,06
Celkové přežití (sekundární) -
úmrtí
393 436 0,89 (0,77; 1,02) 0,08
Cenzurovaná analýza DFS3 626 649 0,83 (0,77; 0,92)
Cenzurovaná analýza OS3 393 419 0,81 (0,70; 0,93)
Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní
kontralaterální karcinom prsu, další primární malignita (jiná než karcinom prsu),
úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího výskytu karcinomu.
Pozorování v rameni s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na
letrozol

Analýzy sekvenční léčby (STA)
Analýzy sekvenční léčby (STA) hodnotily druhý primární cíl studie BIG 1-98, zejména zda
fázování tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebyly zjištěny
významné rozdíly v DFS, OS, SDFS, nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii
(tabulka 6).

Tabulka 6 Analýzy sekvenční léčby přežití bez příznaků onemocnění s letrozolem
jako počátečním endokrinním agens (STA populace s fázovanou
léčbou)

N Počet
událostí1
Poměr
rizika2
(97,5%
interval
Cox
model
spolehlivosti
)
P-
hodnota
[Letrozol →]Tamoxifen 1460 253 1,03 (0,84; 1,26) 0,72
Letrozol 1464 249
Definice v protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po
převodu / za dva roky
Upravené použitím chemoterapie

Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS v žádném párovém
porovnání analýz sekvenční léčby od randomizace (Tabulka 7).

Tabulka 7 Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA-R) přežití bez
příznaků onemocnění (ITT STA-R populace)

Letrozol →
Tamoxifen

Letrozol

Počet pacientek
Počet pacientek s výskytem DFS
(definice dle protokolu)
Poměr rizik1 (99% CI)


1,04 (0,85; 1,27)
Letrozol →
Tamoxifen

Tamoxifen
Počet pacientů
Počet pacientek s výskytem DFS
(definice dle protokolu)
Poměr rizik1 (99% CI)


0,92 (0,75; 1,12)
Upravené použitím chemoterapie (ano/ne)
626 (40 %) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene
s tamoxifenem v roce
Studie DStudie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická postmarketingová bezpečnostní
studie uspořádaná za účelem porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem
na denzitu kostního minerálu (BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám
byl přiřazen letrozol po dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po
dobu 3 let.

Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárních cílech; BMD lumbálních
obratlů (L2-L4) v rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu
zvýšení o 0,3 % v rameni s tamoxifenem.

U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila během 2 let léčby
osteoporóza a pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T score -1,9) se objevila
během doby léčby osteoporóza (hodnoceno centrálně).

Výsledky celkové hodnoty BMD celkového proximálního femuru byly obdobné výsledkům
BMD lumbální páteře, ale méně výrazné.

Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni
s letrozolem, 17 % v rameni s tamoxifenem.

V rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 %
oproti vstupnímu stavu, a toto snížení bylo udrženo při následných návštěvách až do měsíců. V rameni s letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování
relativně stálé a vykazovaly statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech
časových bodech.

Prodloužená adjuvantní léčba (MA-17)
V multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-
17) více než 5100 žen v postmenopauze s receptor-pozitivním nebo neznámým primárním
karcinomem prsu, které dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let) bylo
randomizováno do skupiny s letrozolem nebo s placebem na dobu 5 let.

Primárním cílem bylo přežití bez projevu onemocnění, definované jako interval mezi
randomizací a nejčasnějším výskytem loko-regionálních rekurencí, vzdálených metastáz
nebo kontralaterálního karcinomu prsu.

První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25 % pacientů
bylo sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že letrozol významně snížil riziko rekurence
karcinomu prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; P=0,00003).
Přínos ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav. V celkovém přežití
nebyl významný rozdíl (letrozol 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená a
pacientkám v rameni s placebem byl povolen přechod na letrozol na dobu až do 5 let léčby.
Více než 60 % vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo přechod na
letrozol. Závěrečná analýza zahrnovala 1551 žen, které přešly z placeba na letrozol
s mediánem 31 měsíců (rozmezí 12 – 106 měsíců) po dokončení adjuvantní terapie
tamoxifenem. Medián trvání léčby pro letrozol po převodu byl 40 měsíců.

Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní
snížení rizika rekurence karcinomu prsu s letrozolem.


Tabulka 8 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT
populace)



Medián sledování 28 měsíců Medián sledování 62 měsícůLetrozol
N=2582
Placebo
N=2586
HR
(95% CI)2
hodnota P
Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
HR
(95% CI)2
hodnota P
Přežití bez příznaků onemocnění3
Příhody 92
(3,6 %)
155
(6,0 %)
0,58
(0,45; 0,76)
0,00003
209
(8,1 %)
286
(11,1 %)
0,75
(0,63; 0,89)
4letý poměr DFS 94,4 % 89,8 % 94,4 % 91,4 %
Přežití bez příznaků onemocnění3, včetně úmrtí z jakýchkoli příčin
Příhody 122
(4,7 %)
193
(7,5 %)
0,62
(0,49; 0,78)
344
(13,3 %)
402
(15,5 %)
0.89
(0,77; 1,03)
5letý poměr DFS 90,5 % 80,8 % 88,8 % 86,7 %
Vzdálené metastázy
Příhody 57 93 0,61 142 169 0.88
HR = Poměr rizika; CI = interval spolehlivosti
Po odslepení studie v roce 2003 bylo 1551 pacientek randomizovaných v rameni
s placebem (60 % těch, které byly vhodné pro převedení, t.j. nemocné bez příznaků
onemocnění) převedeno na letrozol v mediánu 31 měsíců po randomizaci. Zde
uvedené analýzy opomíjí selektivní převod.
Stratifikováno podle stavu receptorů, stavu uzlin a předchozí adjuvantní
chemoterapie.
DFS příhody byly protokolem definovány jako vznik loko – regionální rekurence,
vzdálené metastázy nebo kontralaterální karcinom prsu.
Výzkumná analýza, cenzurující v rameni s placebem doby sledování v datu
převodu (pokud byl proveden).
Medián sledování 62 měsíců.
Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců.

V kostní substudii MA-17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno
výraznější snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání letrozolu v porovnání
s placebem. Jediný statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v celkovém BMD
celkového proximálního femuru (medián snížení u letrozolu 3,8 % oproti mediánu snížení
u placeba o 2,0 %).

V lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem
v hodnotě celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce.

V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly
ve skóre celkového fyzického stavu nebo ve skóre celkového duševního stavu nebo v žádné
oblasti stupnice skóre SF-36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v
rameni s letrozolem než v rameni s placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky
odvozenými od estrogenové deprivace – návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který
postihl většinu pacientek v obou ramenech léčby, byla bolest svalů se statisticky
významným rozdílem ve prospěch placeba.

Neoadjuvantní léčba
Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedená u 337 pacientek v postmenopauze
s karcinomem prsu náhodně přiřazených k léčbě letrozolem 2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo
léčbě tamoxifenem po dobu 4 měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory
ve stádiích T2-T4c, N0-2, M0, ER a/nebo PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla
způsobilá pro prs zachovávající operaci. Na základě klinického vyhodnocení bylo 55 %
objektivních odpovědí v rameni s letrozolem oproti 36 % v rameni s tamoxifenem
(P<0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem (letrozol 35 % oproti tamoxifenu
25 %, P=0,04) a mamografií (letrozol 34 % oproti tamoxifenu 16 %, P<0,001). Celkem % pacientek ve skupině s letrozolem oproti 35 % pacientek ve skupině s tamoxifenem
(P=0,02) podstoupilo prs zachovávající léčbu. Podle klinického vyhodnocení mělo během
4měsíční předoperační léčby progresi onemocnění 12 % pacientek léčených letrozolem a
17 % pacientek léčených tamoxifenem.

První linie léčby
Byla provedena kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající účinek letrozolu 2,5 mg
s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby u žen v postmenopauze s pokročilým
(2,2 %) (3,6 %) (0,44; 0,84) (5,5 %) (6,5 %) (0,70; 1,10)
Celkové přežití
Úmrtí 51
(2,0 %)
62
(2,4 %)
0,82
(0,56; 1,19)
236
(9,1 %)
232
(9,0 %)
1,13
(0,95; 1,36)
Úmrtí4 - - - - - - 2365
(9,1 %)
1706
(6,6 %)
0,78
(0,64; 0,96)
karcinomem prsu. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu
v parametrech doby do progrese onemocnění (primární cíl) a celkové objektivní odpovědi,
doby do selhání léčby a klinického prospěchu.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9: Výsledky při mediánu sledování 32 měsíců

Proměnné Statistika Letrozol
N=Tamoxifen
N=Doba do progrese
onemocnění
Medián 9,4 měsíce 6,0 měsíců
(95% CI pro medián) (8,9; 11,6 měsíce) (5,4; 6,3 měsíce)
Poměr rizika (HR) 0, (95% CI pro HR) (0,62; 0,83)
P<0,Míra objektivní
odpovědi (ORR)
CR+PR 145 (32 %) 95 (21 %)
(95% CI pro stupeň) (28, 36 %) (17, 25 %)
Poměr pravděpodobnosti 1, (95% CI pro poměr
pravděpodobnosti)
(1,32; 2,40)
P=0,
Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol
nezávisle na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do
progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění.
Medián doby do progrese byl 12,1 měsíce pro letrozol, 6,4 měsíce pro tamoxifen
u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání a medián 8,3 měsíce pro letrozol a 4,měsíce pro tamoxifen u pacientek s viscerálními metastázami.

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přechod na jinou terapii
nebo ukončení účasti ve studii. Přibližně 50 % pacientek přešlo na opačné rameno léčby a
přechod byl fakticky ukončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců
(letrozol na tamoxifen) a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii pokročilého karcinomu prsu byl medián
doby přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test P=0,53,
statisticky nevýznamné). Absence zvýhodnění letrozolu v parametru celkového přežití
může být vysvětlena zkříženým uspořádáním studie.

Druhá linie léčby
Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající dvě dávky letrozolu (0,5 mg
a 2,5 mg) s megestrol-acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze
s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny.

Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem (p=0,07) významně
odlišná. Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání
s megestrol-acetátem byly pozorované v parametrech celkové míry objektivní odpovědi (% proti 16 %, p=0,04) a doby do selhání léčby (p=0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma
rameny významně rozdílné (p=0,2).

Ve druhé klinické studii míra odpovědi na léčbu nebyla statisticky významně odlišná mezi
letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (p=0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší
než aminoglutethimid v parametru doby do progrese (p=0,008), doby do selhání léčby
(p=0,003) a celkového přežití (p=0,002).

Karcinom prsu u mužů
Použití letrozolu u mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní
biologické dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax:
hodina nalačno proti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota Cmax 129 ± 20,3 nmol/l
nalačno proti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento
minimální vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může
být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

Distribuce
Letrozol je přibližně z 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55%).
Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě.
Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené
v plazmě ve formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu
metabolity je proto velmi malé.
Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem při
rovnovážném stavu (steady state) je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformace
Hlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní
metabolit karbinol (CLm= 2,1 l/h), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (zhruba l/h) je relativně pomalá. Do metabolizace letrozolu na tento metabolit jsou zapojeny
izoenzymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450. Tvorba menších množství nedostatečně
definovaných metabolitů, stejně tak jako přímé vylučování do moči a stolice, hraje
v celkovém vylučování letrozolu jen menší úlohu.
Během 2 týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým ženám
v postmenopauze bylo 88,2 ± 7,6 % radioaktivity vyloučeno močí a 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za
216 hodin bylo v moči detekováno 84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené
radioaktivity bylo ve formě glukuronidovaného metabolitu karbinolu, 9 % ve formě dvou
nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě.

Eliminace
Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 2 až 4 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg
bylo dosaženo rovnovážného stavu (steady-state) během 2 až 6 týdnů. Plazmatické
koncentrace v rovnovážném stavu jsou přibližně 7 krát vyšší než po jednorázovém podání
dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2 krát vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu vypočtené
z koncentrací naměřených po jednom podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve
farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po
celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuální
kumulaci letrozolu.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika letrozolu byla úměrná podané jednorázové perorální dávce až do 10 mg
(rozmezí dávek: 0,01 až 30 mg) a podané denní dávce až do 1,0 mg (rozmezí dávek: 0,1 až
mg). Po podání jednorázové perorální dávky 30 mg došlo k mírnému zvýšení hodnot
AUC disproporčně k dávce. Disproporce k dávce je pravděpodobně důsledkem nasycení
metabolických saturačních procesů.
Rovnovážných stavů bylo dosaženo po 1 až 2 měsících ve všech testovaných režimech
dávkování (0,1 - 5,0 mg denně).

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacientky
Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Porucha funkce ledvin
Ve studii zahrnující 19 dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce ledvin (hodinová clearance kreatininu 9 až 116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na
farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém podání dávky 2,5 mg. Pro doplnění výše
uvedené studie hodnotící vliv poruchy funkce ledvin na letrozol byly provedeny
kovarianční analýzy dat ze dvou pivotních studií (studie AR/BC2 a studie AR/BC3).
Vypočtená clearance kreatininu (CLcr) [rozmezí ve studii AR/BC2: 19 až 187 ml/min;
rozmezí ve studii AR/BC: 10 až 180 ml/min] neprokázala statisticky významné spojení
mezi plazmatickými hladinami letrozolu v rovnovážném stavu (Cmin). Navíc, data ze studií
AR/BC2 a AR/BC3 ve druhé linii metastazujícího karcinomu prsu neprokázala žádný
nežádoucí účinek letrozolu na CLcr nebo poruchu funkce ledvin.
Proto není pro pacienty s poruchou funkce ledvin (CLcr ≥10 ml/min) vyžadována úprava
dávky. Pro pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr <10 ml/min) je dostupné
pouze omezené množství informací.

Porucha funkce jater
V podobné studii provedené u dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce jater byla
průměrná hodnota AUC u dobrovolníků se střední poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre
B) o 37 % vyšší než u zdravých jedinců, ale stále ještě v rozmezí sledovaném
u dobrovolníků bez poruchy funkce jater.
Ve studii porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním podání u mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) s jedinci
zdravými (N=8), byly hodnota AUC a biologický poločas zvýšeny o 95 %, respektive
187 %. Proto má být letrozol u pacientek se závažnou poruchou funkce jater podáván
opatrně a po zvážení potenciálního rizika proti prospěchu u jednotlivých pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V různých předklinických bezpečnostních studiích provedených na standardních zvířecích
druzích nebyla prokázána žádná systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů.

Nízký stupeň akutní toxicity byl zjištěn u hlodavců po dávce letrozolu až 2000 mg/kg. U psů
se objevily příznaky střední toxicity po dávce 100 mg/kg.

Studie chronické toxicity byly provedeny u potkanů a psů až do 12 měsíců, hlavní
pozorované příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku.
U obou druhů nebyly pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg.

Při perorálním podávání letrozolu samicím potkanů došlo ke snížení poměrů mezi pářením
a březostí a zvýšení preimplantačních ztrát.

V in vivo ani in vitro studiích mutagenního potenciálu letrozolu nebyla zjištěna
genotoxicita.

V testu kancerogenity v délce trvání 104 týdnů nebyl pozorován výskyt nádorů, které by
měly souvislost s podáváním letrozolu samcům potkanů. U samic potkanů byla po všech
dávkách letrozolu zjistěnasnížená incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

Ve studii karcinogenicity u myší v délce 104 týdnů nebyl u samců zjištěn výskyt s léčbou
souvisejících nádorů. U samic myší bylo obecně u všech testovaných dávek letrozolu
v závislosti na dávce pozorováno zvýšení výskytu benigních granulózotekálních nádorů
vaječníku. Předpokládá se, že výskyt těchto nádorů souvisí s farmakologickou inhibicí
syntézy estrogenu a zvýšenou produkcí luteinizačního hormonu (LH) v důsledku nízké
hladiny cirkulujících estrogenů.

Po perorálním podání klinicky relevantních dávek byl letrozol embryotoxický a fetotoxický
u březích samic potkanů a králíků. U březích potkaních samic došlo ke zvýšení incidence
fetálních malformací včetně vyklenutí lebky a fúze centrálních částí krčních obratlů. U
králíků nebyla zvýšená incidence fetálních malformací zjištěna. Není známo, zda šlo
o nepřímý následek farmakologických vlastností (inhibice biosyntézy estrogenu) nebo
přímý účinek léku (viz body 4.3 a 4.6).

Předklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je známo, že souvisí
s farmakologickým působením, které se týká bezpečnosti užití u lidí a jsou odvozena ze
studií na zvířatech.


FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Magnesium-stearát

Potahová vrstva
Potahová soustava Opadry II 85F38026 žlutá obsahující následující složky:
Polyvinylalkohol
Makrogol
Oxid titaničitý (E171)
Mastek
Žlutý oxid železitý (E172)
Oranžová žluť (E110)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr z PVC/PVdC a tvrzené hliníkové folie.
Balení po 10, 14, 28, 30, 100 tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PHARMAGEN CZ s.r.o., Reinerova 1712/9, 163 00 Praha 6 - Řepy, Česká republika

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/620/09-C

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 3. 4.
10 DATUM REVIZE TEXTU

5. 2.