Aldea Bezpečnost (v těhotenství)

Toxicita opakovaných dávek
Po opakovaném perorálním podávání anagrelidu v dávkách 1 mg/kg/den a vyšších bylo u psů
pozorováno krvácení v subendokardiální oblasti a fokální nekróza myokardu u samců i samic, přičemž
samci byli k těmto účinkům senzitivnější. Hladina bez pozorovaného účinku (NOEL - no observed
effect level) u samců psů (0,3 mg/kg/den) odpovídá 0,1násobku, 0,1násobku, resp. 1,6násobku hodnot
AUC u člověka pro anagrelid v dávce 2 mg/den, resp. pro příslušné metabolity BCH24426 a RL603.

Reprodukční toxicita

Fertilita
Bylo zjištěno, že u samců potkana nemá anagrelid při perorálních dávkách až do dávky 240 mg/kg/den
(> 1000násobek dávky 2 mg/den, určené na základě plochy povrchu těla) žádný vliv na fertilitu a
reprodukční schopnosti. U samic potkana bylo při dávce 30 mg/kg/den pozorováno zvýšení počtu
preimplantačních a postimplantačních ztrát a snížení průměrného počtu živých embryí. Hodnoty
NOEL (10 mg/kg/den) pro tento účinek byly 143krát, 12krát, resp. 11krát vyšší než hodnoty AUC u
člověka po podání dávky anagrelidu 2 mg/den, resp. pro metabolity BCH24426 a RL603.

Studie embryofetálního vývoje
Dávky anagrelidu, které byly u potkanů a králíků toxické pro matku, souvisely se zvýšenou resorpcí
embryí a mortalitou plodů.

Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u samic potkana byl při perorálních dávkách anagrelidu
≥ 10 mg/kg zjištěn jiný než nežádoucí účinek v podobě prodloužené doby gestace. Při dávce
odpovídající NOEL (3 mg/kg/den) byly hodnoty AUC pro anagrelid a metabolity BCH24426 a RL14krát, 2krát a 2krát (v uvedeném pořadí) vyšší než hodnoty AUC u člověka po podání perorální
dávky anagrelidu 2 mg/den.

Anagrelid v dávce ≥ 60 mg/kg prodloužil délku porodů u samic, respektive mortalitu plodů. Při dávce
odpovídající NOEL (30 mg/kg/den) byly hodnoty AUC pro anagrelid, resp. metabolity BCH24426 a
RL603 425krát, 31krát, resp. 13krát vyšší než hodnoty AUC u člověka po podání perorální dávky
anagrelidu 2 mg/den.

Mutagenní a kancerogenní potenciál
Studie genotoxického potenciálu anagrelidu neprokázaly žádné mutagenní ani klastogenní účinky.

V dvouleté studii kancerogenního účinku u potkanů byly pozorovány non-neoplastické a neoplastické
nálezy, které souvisely s nadměrným farmakologickým účinkem nebo byly takovému účinku
přisuzovány. Patří k nim zvýšený výskyt nadledvinových feochromocytomů ve srovnání s kontrolou
u samců při všech dávkách (≥ 3 mg/kg/den) a u samic, kterým bylo podáváno 10 mg/kg/den a více.
Nejnižší dávka u samců (3 mg/kg/den) odpovídá 37násobku expozice podle AUC u člověka po podání
dávky 1 mg dvakrát denně. Děložní adenokarcinomy epigenetického původu by mohly souviset
s enzymatickou indukcí skupiny CYP1. Byly pozorovány u samic, kterým bylo podáváno
30 mg/kg/den, což odpovídá 572násobku expozice podle AUC u člověka po podání dávky 1 mg
dvakrát denně.