Adcirca Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické studie ukázaly, že tablety a perorální suspenze přípravku ADCIRCA jsou
bioekvivalentní na základě AUChodinu opožděna oproti tabletám, rozdíl však nebyl považován za klinicky významný. Zatímco
tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla, perorální suspenze se má užívat nalačno alespoň 1 hodinu
před jídlem nebo 2 hodiny po jídle.

Absorpce

Tadalafil se po perorálním podání rychle vstřebává a průměrné maximální plazmatické koncentrace
a perorální suspenze přípravku ADCIRCA jsou po dosažení AUC absolutní biologické dostupnosti po perorálním podání nebyly stanoveny.

Rychlost a rozsah absorpce potahovaných tablet tadalafilu nezávisí na příjmu potravy, je tedy možné
užívat přípravek ADCIRCA tablety s jídlem i nalačno. Vliv potravy na rychlost a rozsah absorpce
perorální suspenze tadalafilu nebyl zkoumán; proto se má suspenze tadalafilu užívat nalačno alespoň hodinu před nebo 2 hodiny po jídle. Doba podání přípravku 10 mgv klinických hodnoceních a poregistračních studiích podávány nezávisle na jídle, bez obav týkajících
se bezpečnosti.

Distribuce

Průměrný distribuční objem je v ustáleném stavu přibližně 77 l, což naznačuje distribuci tadalafilu do
tkání. 94 % tadalafilu je při terapeutických koncentracích vázáno na plazmatické proteiny. Vazba
na proteiny není ovlivněna poruchami funkce ledvin.

V ejakulátu zdravých jedinců bylo přítomno méně než 0,0005% podané dávky.

Biotransformace

Tadalafil je metabolizován převážně isoformou 3A4cytochromu P450 metabolitem je metylkatecholglukuronid. Tento metabolit vykazuje nejméně 13 000krát nižší účinnost
na PDE5 než tadalafil. V pozorovaných koncentracích není proto klinický účinek metabolitu
předpokládán.

Vylučování

Průměrná clearance tadalafilu po perorálním podání u zdravých jedinců je 3,4 l/h v ustáleném stavu
a průměrný terminální eliminační poločas je 16 hodin.
Tadalafil je vylučován především ve formě neaktivních metabolitů, převážně stolicí 61% podané dávky
Linearita/nelinearita

V dávkovém rozmezí od 2,5 do 20 mg stoupají u zdravých subjektů hodnoty expozice tadalafilu proporcionálně s dávkou. V rozmezí dávek 20 mg až 40 mg je pozorováno menší než
proporcionální zvýšení expozice. V průběhu podávání tadalafilu v dávkách 20 a 40 mg jednou denně
je dosaženo ustáleného stavu plazmatické koncentrace v průběhu 5 dnů a expozice je v porovnání
s jednorázovou dávkou přibližně 1,5násobná.

Farmakokinetika u rozdílných populací

Ve srovnání se zdravými dobrovolníky je u pacientů s plicní hypertenzí, kteří zároveň neužívají
bosentan, průměrná expozice při podávání dávky 40 mg tadalafilu v ustáleného stavu vyšší o 26 %. Ve
srovnání se zdravými dobrovolníky nejsou klinicky významné rozdíly v Cmax. Výsledky naznačují
nižší clearance tadalafilu u pacientů s plicní hypertenzí ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Speciální skupiny pacientů

Starší jedinci

Zdraví starší jedinci byla o 25% vyšší expozice tadalafilu dávce 10 mg. Hledisko věku zde není klinicky signifikantní a nevyžaduje úpravu dávky.

Porucha funkce ledvin
V klinickofarmakologických studiích s jednotlivými dávkami tadalafilu expozice tadalafil 51 až 80 ml/mina také u dialyzovaných osob v konečném stádiu selhání ledvin. U hemodialyzovaných pacientů byla
Cmax o 41% vyšší ve srovnání se zdravými subjekty. Hemodialýza zanedbatelně ovlivňuje eliminaci
tadalafilu.
Vzhledem ke zvýšené expozici tadalafilu možnostem ovlivnit clearance dialýzou, se nedoporučuje podání tadalafilu u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater
Hodnota expozice tadalafilu poruchou jaterních funkcí u zdravých jedinců. V případě předepsání tadalafilu musí lékař důsledně zvážit individuální poměr
prospěchu a rizika. Údaje o podání tadalafilu pacientům s poruchou funkce jater v dávce vyšší než
10 mg nejsou dostupné.

Použití u pacientů s těžkou jaterní cirhózou se podání tadalafilu u těchto pacientů nedoporučuje.

Pacienti s diabetem
Hodnota expozice tadalafilu jedinců po dávce 10 mg. Tento rozdíl expozice nevyžaduje úpravu dávky.

Rasa
Farmakokinetické studie zahrnovaly subjekty z rozdílných etnických skupin a nebyly identifikovány
žádné rozdíly v typické expozici tadalafilu. Není vyžadována úprava dávky.

Pohlaví
U zdravých dobrovolníků ženského a mužského pohlaví nebyly po podání jednorázové nebo
opakovaných dávek tadalafilu pozorovány klinicky významné rozdíly v expozici. Není vyžadována
úprava dávky.

Pediatrická populace
Na základě údajů od 36 pediatrických pacientů s PAH ve věku 2 až <18 let neměla tělesná hmotnost
vliv na clearance tadalafilu. Hodnoty AUC ve všech hmotnostních skupinách pediatrických pacientů
jsou podobné těm pozorovaným při stejné dávce u dospělých. Ukázalo se, že tělesná hmotnost je
prediktorem vrcholové expozice u dětí. Vzhledem k tomuto účinku tělesné hmotnosti je dávka
u pediatrických pacientů ve věku ≥2 roky s hmotností <40 kg 20 mg denně a očekává se, že Cmax bude
podobná té pozorované u pediatrických pacientů s hmotností ≥40 kg, kteří užívají 40 mg denně. Tmax
pro tabletovou formu byla odhadnuta jako přibližně 4 hodiny a byla nezávislá na tělesné hmotnosti.
Hodnoty poločasu tadalafilu byly odhadnuty v rozmezí 13,6 až 24,2 hodin pro rozmezí tělesné
hmotnosti 10 až 80 kg a nevykazovaly žádné klinicky významné rozdíly.