Accofil Užívání po expiraci, upozornění a varování

Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, je nutno přehledně zaznamenat název
a číslo šarže podávaného přípravku.

Zvláštní upozornění a opatření napříč indikacemi

Hypersenzitivita
U pacientů, kterým byl podáván filgrastim, byla v úvodní fázi léčby nebo v jejím průběhu hlášena
hypersenzitivita, včetně anafylaktických reakcí. U pacientů s klinicky významnou hypersenzitivitou,
je nutné podávání filgrastimu trvale ukončit. Nepodávejte filgrastim pacientům, kteří mají v anamnéze
hypersenzitivitu na filgrastim nebo pegfilgrastim.

Plicní nežádoucí účinky
Po podání G CSF byly hlášeny plicní nežádoucí účinky, zejména intersticiální plicní onemocnění. U
pacientů s nedávným výskytem plicních infiltrátů nebo pneumonie v anamnéze může být riziko vyšší.
Vznik známek plicního onemocnění, jako jsou kašel, horečka a dyspnoe, spolu s rentgenologickým
nálezem plicních infiltrátů a zhoršením plicních funkcí mohou být prvními známkami syndromu
dechové tísně dospělých přerušit a zahájit vhodnou terapii.

Glomerulonefritida
U pacientů léčených filgrastimem nebo pegfilgrastimem byla hlášena glomerulonefritida. Případy
glomerulonefritidy obvykle odezněly po snížení dávky nebo vysazení filgrastimu nebo pegfilgrastimu.
Doporučuje se sledovat rozbor moči.

Syndrom kapilárního úniku
Syndrom kapilárního úniku, který může být v případě opožděné léčby život ohrožující, byl pozorován
po podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, a je charakterizován hypotenzí, hypalbuminémií,
otokem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se objeví příznaky syndromu kapilárního úniku, musí
být pečlivě sledováni a musí dostat standardní symptomatickou léčbu, která může zahrnovat potřebu
intenzivní péče
Splenomegalie a ruptura sleziny
U pacientů a zdravých dárců byly po podání filgrastimu hlášeny zpravidla asymptomaticképřípady
splenomegalie a ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Proto je nutné velikost
sleziny důkladně sledovat třeba brát v úvahu u dárců a/nebo pacientů, kteří si stěžují na bolest v levém nadbřišku nebo v horní
části ramene. Snížení dávky filgrastimu vedlo ke zpomalení nebo zastavení progrese zvětšování
sleziny u pacientů se závažnou chronickou neutropenií. U 3 % pacientů bylo nutné provést
splenektomii.

Růst maligních buněk
Faktor stimulující kolonie granulocytů může podporovat růst myeloidních buněk in vitro a podobné
účinky lze pozorovat i u některých nemyeloidních buněk in vitro.

Myelodysplastický syndrom nebo chronická myeloidní leukemie
Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo s
chronickou myeloidní leukémií nebyly stanoveny. Použití filgrastimu v těchto případech není
indikováno. Zvláštní pozornost je třeba věnovat rozlišení diagnózy blastické transformace chronické
myeloidní leukemie od akutní myeloidní leukemie.

Akutní myeloidní leukemie
Protože údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se sekundární akutní myeloidní leukemií jsou
omezené, je třeba filgrastim těmto pacientům podávat opatrně. Bezpečnost a účinnost podávání
filgrastimu u pacientů s de novo akutní myeloidní leukemií ve věku < 55 let s příznivými
cytogenetickými parametry [t
Trombocytopenie
U pacientů dostávajících filgrastim byla hlášena trombocytopenie. Je nutné důkladně sledovat počty
trombocytů, především během prvních několika týdnů léčby filgrastimem. V úvahu je třeba brát
možnost dočasného přerušení podávání filgrastimu nebo snížení jeho dávky u pacientů s těžkou
chronickou neutropenií, u nichž dojde k rozvoji trombocytopenie
Leukocytóza
Počty leukocytů 100 x 109/l nebo vyšší byly pozorovány u méně než 5 % pacientů s nádorovým
onemocněním léčených filgrastimem v dávkách vyšších než 0,3 MU/kg/den Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné přímo přičíst tomuto stupni leukocytózy.
Se zřetelem k možným rizikům spojeným se závažnou leukocytózou je však třeba v průběhu terapie
filgrastimem počet leukocytů v pravidelných intervalech sledovat. Jestliže počty leukocytů převýší
hodnotu 50 x 109/l po očekávaném nadiru, je nutno léčbu filgrastimem okamžitě přerušit. V období
podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC je však třeba podávání filgrastimu přerušit nebo snížit
dávkování, jestliže počty leukocytů vystoupí nad > 70 x 109/l.

Imunogenita
Podobně jako u jiných terapeutických bílkovin může dojít ke vzniku imunogenicity. Rychlost tvorby
protilátek proti filgrastimu je obecně nízká. Jako u všech biologických léčivých látek dochází
k očekávanému výskytu vázaných protilátek; doposud však jejich výskyt nebyl spojen s neutralizující
aktivitou.

Aortitida
Aortitida byla hlášena po podání G-CSF zdravým osobám i pacientům s maligním nádorovým
onemocněním. Mezi pozorované symptomy patřily horečka, bolest břicha, malátnost, bolest zad a
zvýšené zánětlivé markery aortitida diagnostikována počítačovou tomografií a po vysazení G-CSF obvykle odezněla. Viz také
bod 4.8.

Zvláštní upozornění a opatření související s komorbiditami

Zvláštní opatření u přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií
U přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií byly hlášeny při užívání filgrastimu
krize srpkovité anémie, v některých případech fatální. Při zvažování použití předepsání filgrastimu u
přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií mají lékaři postupovat opatrně a až po
pečlivém zhodnocení možných rizik a přínosů.

Osteoporóza
Monitorování kostní denzity může být indikováno u pacientů s osteoporotickými chorobami kostí,
kteří jsou kontinuálně léčeni filgrastimem déle než 6 měsíců.

Zvláštní opatření u pacientů s nádorovým onemocněním

Filgrastim nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec zavedených
režimů dávkování.

Rizika spojená se zvýšenými dávkami chemoterapie
Zvláštní opatrnosti je třeba při léčení pacientů vysokými dávkami chemoterapeutik, protože zlepšení
výsledků léčby nádorů nebylo prokázáno a zvýšené dávky chemoterapeutik mohou vést ke zvýšeným
projevům toxicity, včetně účinků kardiálních, pulmonárních a účinků neurologických a
dermatologických
Vliv chemoterapie na erytrocyty a trombocyty
Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivní
chemoterapií. V případě možné léčby vyššími dávkami chemoterapeutik předepsaném léčebném schématuDoporučuje se pravidelně kontrolovat počet trombocytů a hematokrit. Zvláštní pozornost je třeba
věnovat podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik, o nichž je známo, že
způsobují těžkou trombocytopenii.

Bylo prokázáno, že použití filgrastimem mobilizovaných PBPC snižuje stupeň a dobu trvání
trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii.

Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukémie u pacientů s rakovinou prsu a plic

V rámci postmarketingové observační studie byl pegfilgrastim, alternativního léku G-CSF, ve spojení s
chemoterapií a/nebo radioterapií spojen s rozvojem myelodysplastického syndromu myeloidní leukémie MDS/AML nebyla pozorována. Nicméně pacientky s rakovinou prsu a plic mají být sledovány z hlediska
známek a příznaků MDS/AML.

Jiná zvláštní opatření
Účinky filgrastimu u pacientů s podstatně sníženými počty myeloidních progenitorových buněk
nebyly studovány. Filgrastim primárně působí na prekurzory neutrofilů, takže se jeho účinek projeví
zvýšením počtu neutrofilů. Proto u pacientů se sníženým počtem prekurzorů může být odpověď
neutrofilů slabší s kostní dření infiltrovanou tumoremObčas byly u pacientů léčených vysokými dávkami chemoterapeutik následovanými transplantací
hlášeny cévní poruchy včetně venookluzivního onemocnění a poruchy objemu tekutin.

U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce
štěpu proti hostiteli Zvýšení hematopoetické aktivity kostní dřeně v odpovědi na léčbu růstovým faktorem bylo spojeno s
přechodnými abnormálními nálezy při kostních skenech. To je třeba zvážit při interpretaci výsledků
zobrazovacích vyšetření kostí.

Zvláštní opatření u pacientů podstupujících mobilizaci PBPC

Mobilizace
Nejsou k dispozici žádná prospektivně randomizovaná srovnání dvou doporučených metod mobilizace
pacientů. Vzhledem ke stupni proměnlivosti mezi jednotlivými pacienty a laboratorními vyšetřeními
buněk CD34+ je přímé srovnání mezi různými studiemi obtížné. Proto je obtížné doporučit optimální
metodu. O výběru metody mobilizace je nutno uvažovat v souvislosti s celkovými cíli léčby u
jednotlivých pacientů.

Předchozí expozice cytotoxickým látkám
U pacientů, kteří podstoupili velmi extenzivní myelosupresivní terapii, nemusí být mobilizace PBPC
dostatečná k dosažení doporučovaného minimálního výtěžku zrychlení obnovy trombocytů na stejnou úroveň.

Některé cytotoxické látky vykazují obzvláštní toxicitu vůči hemopoetickým progenitorovým buňkám
a mohou nepříznivě ovlivnit mobilizaci progenitorových buněk. Pokud jsou látky, jako např. melfalan,
karmustin buněk, mohou výtěžek progenitorových buněk snížit. Ukázalo se však, že podávání melfalanu,
karboplatiny nebo karmustinu progenitorových buněk. Jestliže se předpokládá, že bude provedena transplantace PBPC, doporučuje
se naplánovat mobilizaci kmenových buněk v časné fázi léčebného schématu pacienta. Zvláštní
pozornost je potřeba věnovat počtu progenitorových buněk mobilizovaných u těchto pacientů před
nasazením vysokých dávek chemoterapeutik. Jestliže výtěžky nejsou přiměřené podle kritérií
uvedených výše, je třeba uvažovat o alternativních způsobech léčby nevyžadujících podporu
progenitorových buněk.

Hodnocení výtěžků progenitorových buněk
Při hodnocení počtu progenitorových buněk získaných u pacientů léčených filgrastimem je třeba
věnovat zvláštní pozornost metodě kvantifikace. Výsledky stanovení počtu buněk CD34+ pomocí
průtokové cytometrie jsou rozdílné v závislosti na přesnosti použité metodologie, a je třeba
interpretovat opatrně doporučení ohledně jejich počtů vycházejících ze studií provedených jinými
laboratořemi.

Statistická analýza vztahu mezi počtem reinfundovaných buněk CD34+ a rychlostí obnovy krevních
destiček po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje složitý, ale kontinuální vztah.

Doporučení minimálního výtěžku ≥ 2,0 x 106 CD34+ buněk/kg vychází z publikovaných zkušeností o
případech, kdy bylo dosaženo přiměřené hematologické úpravy. Zdá se, že výtěžky vyšší než tento,
korelují s rychlejší obnovou, nižší výtěžky korelují s pomalejší obnovou.

Zvláštní opatření u normálních dárců podstupujících mobilizaci PBPC

Mobilizace PBPC nepřináší normálním dárcům přímý klinický prospěch a má se o ní uvažovat pouze
pro potřebu alogenní transplantace kmenových buněk.

O mobilizaci PBPC se má uvažovat pouze u dárců s normálními klinickými a laboratorními kritérii
vhodnosti pro dárcovství kmenových buněk, přičemž zvláštní pozornost je nutno věnovat
hematologickým hodnotám a infekčním nemocem.

Bezpečnost a účinnost filgrastimu nebyla stanovena u normálních dárců ve věku do 16 let nebo nad
60 let.

Trombocytopenie
U pacientů, kterým byl podáván filgrastim, byly hlášeny velmi časté případy trombocytopenie. Z
tohoto důvodu je nutné pečlivě sledovat počet trombocytů.

Po podávání filgrastimu a po leukaferéze byla u 35 % studovaných osob pozorována přechodná
trombocytopenie trombocytů < 50 x 109/l, který byl přičítán leukaferéze. Jestliže je zapotřebí více než jedna leukaferéza,
je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům s počtem trombocytů před leukaferézou < 100 x 109/l.
Obecně se aferéza nesmí provádět při počtu trombocytů < 75 x 109/l.

Leukaferéza se nesmí provádět u dárců, kteří užívají antikoagulancia, nebo kteří mají poruchy
hemostázy. Dárce, kteří dostávají G-CSF k mobilizaci PBPC, je třeba pravidelně sledovat, dokud se
hematologické ukazatele nevrátí k normě.

Zvláštní opatření u příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem

Aktuální údaje naznačují, že imunologické interakce mezi alogenním štěpem PBPC a příjemcem
mohou být ve srovnání s transplantací kostní dřeně spojeny se zvýšeným rizikem akutní a chronické
reakce štěpu proti hostiteli
Zvláštní opatření u pacientů se závažnou chronickou neutropenií

Filgrastim se nemá podávat pacientům s těžkou kongenitální neutropenií, u kterých se vyvine leukémie
nebo u kterých je vývoj leukémie prokázán.

Hodnoty krevního obrazu
Mohou se vyskytovat i jiné změny krevního obrazu, včetně anémie a přechodného zvýšení progenitorů
myeloidních buněk, což vyžaduje pečlivé sledování krevního obrazu.

Transformace na leukémii nebo myelodysplastický syndrom
Je třeba věnovat zvláštní pozornost rozlišení diagnózy závažné chronické neutropenie od ostatních
poruch krvetvorby, jako je aplastická anémie, myelodysplazie a myeloidní leukémie. Před zahájením
léčby je nutno vyšetřit kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a stanovením počtu
trombocytů, vyhodnotit morfologii kostní dřeně a karyotyp.

V klinickém hodnocení pacientů se závažnou chronickou neutropenií léčených filgrastimem s nízkou
četností pozorován pouze u pacientů s kongenitální neutropenií. MDS a leukémie jsou přirozené komplikace
tohoto onemocnění a jejich souvislost s terapií filgrastimem je nejistá. U podskupiny přibližně 12 %
pacientů, jejichž cytogenetické vyšetření bylo za výchozího stavu normální, byly později při rutinním
opakovaném vyšetření nalezeny abnormality včetně monosomie 7. chromozomu. V současné době
není jasné, zda dlouhodobá léčba pacientů se závažnou chronickou neutropenií predisponuje pacienty
k cytogenetickým abnormalitám, k transformaci v MDS nebo leukémii. Doporučuje se provádět
morfologická a cytogenetická vyšetření kostní dřeně u pacientů v pravidelných intervalech každých 12 měsíců
Jiná zvláštní opatření
Je třeba vyloučit příčiny přechodné neutropenie, jako jsou například virové infekce.

Objevily se časté případy hematurie a u malého počtu pacientů se objevila proteinurie. Je třeba sledovat
výskyt těchto příhod pomocí pravidelného vyšetření moči.

Bezpečnost a účinnost přípravku u novorozenců a pacientů s autoimunitní neutropenií nebyly
stanoveny.

Zvláštní opatření u pacientů s infekcí HIV

Hodnoty krevního obrazu
Absolutní počet neutrofilů léčby filgrastimem. Někteří pacienti mohou na úvodní dávku filgrastimu reagovat velmi rychle a
značným zvýšením počtu neutrofilů. Doporučuje se během prvních 2 až 3 dnů podávání filgrastimu
měřit ANC denně. Potom se doporučuje měřit ANC minimálně dvakrát týdně po dobu prvních dvou
týdnů a poté v průběhu udržovací léčby jednou týdně nebo jednou za dva týdny. V průběhu
intermitentního dávkování 30 MU/den značné výkyvy v hodnotách ANC. Aby se zjistila minimální hodnota ANC neboli nadir u pacienta,
doporučuje se odebírat vzorky krve pro určení ANC bezprostředně před plánovanou dávkou filgrastimu.

Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčivých přípravků
Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané
myelosupresivními léčivými přípravky. V případě možné léčby vyššími dávkami nebo větším počtem
těchto léčivých přípravků spolu s léčbou filgrastimem může být u pacienta zvýšeno riziko vývoje
trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné sledování krevního obrazu
Infekce a maligní onemocnění způsobující myelosupresi
Neutropenie může být vyvolána oportunními infekcemi infiltrujícími kostní dřeň, jako je například
komplex Mycobacterium avium, nebo malignitami infiltrujícími kostní dřeň, například lymfomem. U
pacientů se známou infiltrací kostní dřeně infekcemi nebo malignitou je potřeba kromě podávání
filgrastimu k léčbě neutropenie zvážit vhodnou léčbu základního onemocnění. Účinky filgrastimu na
neutropenii vyvolanou infekcí nebo malignitou infiltrující kostní dřeň nebyly dostatečně stanoveny.

Všichni pacienti

Accofil obsahuje jako pomocnou látku sorbitol nesmí být tento přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné.

U malých dětí Léčivé přípravky a musí být u této populace kontraindikovány, s výjimkou případů, kdy je podání z klinického hlediska
naprosto nezbytné a nejsou dostupné žádné alternativy léčby.

U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná anamnéza se
zaměřením na symptomy HIF.

Accofil obsahuje méně než 1 mmol sodíku".

Chránič jehly nasazený na předplněné injekční stříkačce obsahuje přírodní kaučuk která může způsobovat závažné alergické reakce.