Abevmy Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, jiná cytostatika,
monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC
Abevmy je biologicky podobný přípravek. Podrobné informace jsou k dispozici na webových
stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Bevacizumab se váže na protein zvaný vaskulární endoteliální růstový faktor mediátor vaskulogeneze a angiogeneze, a tím inhibuje vazbu VEGF na jeho receptory, receptor Flt-vede k regresi nádorové cévní sítě, normalizuje přetrvávající cévní síť a brání vzniku nových
nádorových cév, a tím inhibuje růst nádoru.

Farmakodynamické účinky

Podávání bevacizumabu nebo jeho původní myší protilátky v modelech s xenotransplantáty nádorů u
nahých myší mělo za následek extenzivní protinádorovou aktivitu proti lidským malignitám, včetně
karcinomu tlustého střeva, prsu, slinivky břišní a prostaty. Byla inhibována progrese metastazujícího
onemocnění a snížena mikrovaskulární permeabilita.

Klinická účinnost

Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku

Bezpečnost a účinnost doporučené dávky karcinomu tlustého střeva nebo konečníku se zkoumaly ve třech randomizovaných aktivně
kontrolovaných klinických studiích v kombinaci s chemoterapií první linie založené na podávání
fluorpyrimidinu. Bevacizumab byl kombinován se dvěma chemoterapeutickými režimy:

- AVF2107g: Týdenní režim dávkování irinotekan/bolus fluoruracil/kyselina folinová dobu 4 týdnů během každého 6týdenního cyklu - AVF0780g: V kombinaci s fluoruracilem/kyselinou folinovou ve formě bolusu dobu 6 týdnů během každého 8týdenního cyklu - AVF2192g: V kombinaci s 5-FU/FA ve formě bolusu po dobu 6 týdnů během každého
8týdenního cyklu první linie irinotekanem.

Byly provedeny další tři studie s bevacizumabem u pacientů s kolorektálním karcinomem: v první
onemocnění v první linii při předchozí léčbě bevacizumabem bevacizumab podáván v níže uvedených dávkách v kombinaci s režimy FOLFOX-fluoropyrimidin/oxaliplatina:

- NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg TH každé 3 týdny v kombinaci s orálním kapecitabinem a
intravenózní oxaliplatinou týdny v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí
fluoruracilu, a s intravenózní oxaliplatinou - E3200: Bevacizumab 10 mg/kg TH každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus
fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu, a s intravenózní
oxaliplatinou - ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg TH každé 2 týdny nebo bevacizumab 7,5 mg/kg TH každé
týdny v kombinaci s fluoropyrimidinem/irinotekanem nebo fluoropyrimidinem/oxaliplatinou u
pacientů s progresí nemoci po léčbě bevacizumabem v první linii. Použití režimu s irinotekanem
nebo oxaliplatinou bylo zvoleno v závislosti na použití oxaliplatiny nebo irinotekanu v první
linii.

AVF2107g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze III. s účinnou léčbou jako
kontrolou hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s IFL jako léčby první linie metastazujícího
karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Osm set třináct pacientů bylo randomizováno do tří skupin:
kombinace IFL + placebo týdny, skupina 2jakmile byla stanovena bezpečnost léčby bevacizumabem s režimem IFL a následně uznána za
přijatelnou. Léčba pokračovala až do progrese onemocnění. Celkový průměrný věk zúčastněných
pacientů byl 59,4 let; celkový stav pacienta hodnocený podle škály ECOG byl u 56,6 % pacientů 0, u
43 % hodnota 1 a u 0,4 % hodnota 2. 15,5 % pacientů podstoupilo předchozí radioterapii a 28,4 %
podstoupilo chemoterapii.

Primární proměnnou účinnosti ve studii bylo celkové přežití bevacizumabu k IFL způsobilo statisticky významné prodloužení OS, doby přežití bez progrese
tabulka 4pacientů, včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit
závažností onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání
metastazujícího onemocnění.

Výsledky týkající se účinnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií IFL jsou uvedeny v tabulce
4.

Tabulka 4: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení AVF2107g

AVF2107g
Rameno IFL + placebo
Rameno IFL + bevacizumaba
Počet pacientů 411 Celkové přežití
Medián spolehlivosti
14,29 – 16,99 18,46 – 24,Poměr rizikb 0,Doba přežití bez progrese
Medián Celková četnost odpovědí na léčbu
Četnost a 5 mg/kg každé 2 týdny
b Vztažený ke kontrolní skupině

U 110 pacientů, kteří byli randomizováni do léčebné skupiny 3 ukončením tohoto ramene medián OS 18,3 měsíce a medián PFS 8,8 měsíců.

AVF2192g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, aktivně kontrolovanou klinickou studii fáze II
hodnotící účinnost a bezpečnost léčby bevacizumabem v kombinaci s 5-FU/FA jako léčby první linie
metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty k
léčbě první linie irinotekanem. Sto pět pacientů bylo náhodně rozděleno do skupiny dostávající
kombinaci 5-FU/FA + placebo a 104 pacienti v druhé skupině dostávali kombinaci 5-FU/FA +
bevacizumab bevacizumabu v dávce 5 mg/kg jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost
objektivních odpovědí na léčbu, významně delší PFS a trend k prodloužení doby přežití v porovnání se
samotnou chemoterapií 5-FU/FA.

AVF0780g
Jednalo se o randomizovanou, s účinnou léčbou jako kontrolou, otevřenou klinickou studii fáze II.
zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s 5-FU/LV jako léčbu první linie metastazujícího
karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Medián věku byl 64 let. 19 % pacientů podstoupilo
předchozí chemoterapii a 14 % předchozí radioterapii. Sedmdesát jedna pacientů bylo randomizováno
do skupin dostávajících buď 5-FU/FA ve formě bolusu nebo 5-FU/FA + bevacizumab jednou za 2 týdnyparametry studie byly četnost objektivních odpovědí na léčbu a PFS. Přidání bevacizumab v dávce
mg/kg jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních odpovědí na
léčbu, delší PFS a trend k prodloužení období přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA
hodnocení AVF2107g.

Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a AVF2192g
zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií 5-FU/FA jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a
AVF2192g

AVF0780g AVF2192g
5-FU/FA 5-FU/FA +
bevacizumaba
5-FU/FA +
bevacizumabb
5-FU/FA +
placebo
5-FU/FA +
bevacizumab
Počet pacientů 36 35 33 105 Celkové přežití
Medián spolehlivosti

10,35 -
16,13.63 -
19,Poměr rizik - 0,52 1,
0,p-hodnota

0,073 0,
0,Doba přežití bez progrese
Medián
0,44 0,
0,p-hodnota - 0,0049 0,
0,Celková četnost odpovědí na léčbu
Četnost spolehlivosti
7,0 – 33,5 24,4 – 57,8 11,7 – 42,6 9,2 – 23,9 18,1 – 35,p-hodnota

0,029 0,
0, AVF0780g AVF2192g
5-FU/FA 5-FU/FA +
bevacizumaba
5-FU/FA +
bevacizumabb
5-FU/FA +
placebo
5-FU/FA +
bevacizumab
Trvání odpovědí na léčbu
Medián 5,5 NR 6,1 NR 3,8 – 7,8 5,59 – 9,17 5,88 – 13,a 5 mg/kg každé 2 týdny.
b 10 mg/kg každé 2 týdny.
c Vztažený ke kontrolní skupině
NR = nedosaženo

NORandomizovaná, dvojitě zaslepená v dávce 7,5 mg/kg v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou podávanými v třítýdenním režimu nebo bevacizumab 5 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus
fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou
nezaslepenou část se dvěma rameny léčebných skupin níž byli pacienti randomizováni do čtyř léčebných skupin XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumabdvojitě zaslepená.

V části II klinického hodnocení bylo do každého ze 4 ramen randomizováno kolem 350 pacientů.

Tabulka 6: Léčebné režimy v klinickém hodnocení NO16966 střeva a konečníku
Léčba Úvodní dávka Režim
FOLFOX-nebo
FOLFOX-4 +
bevacizumab
Oxaliplatina


Leukovorin


fluoruracil
85 mg/mintravenózně 2 h

200 mg/mintravenózně 2 h

400 mg/mintravenózní bolus,
600 mg/mintravenózně 22 h
Oxaliplatina den

Leukovorin den 1 a

fluoruracil intravenózní
bolus/infuze, obojí den 1 a Placebo nebo
bevacizumab
mg/kg intravenózně
30-90 min
Den 1, před FOLFOX-4, každé
týdny
XELOX nebo
XELOX +
bevacizumab
Oxaliplatina


Kapecitabin
130 mg/ mintravenózně 2 h

1000 mg/m2 perorálně
dvakrát denně
Oxaliplatina den 1


Kapecitabin orálně po dobu
dvou týdnů týden bez léčbyPlacebo nebo
bevacizumab
7,5 mg/kg
intravenózně 30-min
Den 1, před XELOX,
každé 3 týdny
Fluoruracil: intravenózní bolus bezprostředně po leukovorinu

Primárním parametrem hodnocení účinnosti byla doba PFS. Toto klinické hodnocení mělo dva
primární cíle: prokázat, že režim XELOX nemá nižší účinnost než FOLFOX-4, a prokázat, že
bevacizumab v kombinaci s chemoterapií FOLFOX-4 nebo XELOX je účinnější než chemoterapie
samotná. Oba tyto primární cíle byly splněny:

- Byla prokázána non-inferiorita ramen s režimem XELOX ve srovnání s rameny s režimem
FOLFOX-4 při celkovém porovnání PFS a OS u hodnotitelné populace, která dokončila studii
podle protokolu.

- Superiorita ramen obsahujících bevacizumab ve srovnání se samotnou chemoterapií byla
prokázána při zhodnocení PFS všech registrovaných
Sekundární analýzy doby přežití bez progrese založené na hodnocení odpovědi „na léčbě“ potvrdily
významně vyšší klinický prospěch pro pacienty léčené bevacizumabem 7

Tabulka 7: Klíčové výsledky pro průkaz superiority NO16966
Cíle + placebo
FOLFOX-nebo XELOX
+ bevacizumab
p-hodnota
Primární cílový parametr
Medián doby přežití bez
progrese**
8,0 9,4 0,Poměr rizik spolehlivosti0,83 Druhotný cílový parametr
Medián doby přežití bez progrese
7,9 10,4 <0,Poměr rizik spolehlivosti0,63
Celková četnost odpovědí
49,2% 46,5%

Medián doby celkového přežití* 19,9 21,2 0,Poměr rizik spolehlivosti0,89
* Analýza OS dle klinických dat ke dni 31. ledna ** Primární analýza dle klinických dat ke dni 31. ledna a ve vztahu ke kontrolnímu rameni

V podskupině léčené režimem FOLFOX činil medián doby přežití bez progrese 8,6 měsíce při
podávání placeba a 9,4 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem, poměr rizik = 0,89; 97,5 %
interval spolehlivosti 0,73; 1,08, p = 0,1871, odpovídající hodnoty v podskupině léčené režimem
XELOX byly 7,4 versus 9,3 měsíce, poměr rizik 0,77; 97,5 % interval spolehlivosti 0,63; 0,94,
p=0,0026.

Medián doby OS činilo 20,3 měsíce při podávání placeba a 21,2 měsíce u pacientů léčených
bevacizumabem v podskupině s režimem FOLFOX, poměr rizik 0,94; 97,5 % interval spolehlivosti
0,75; 1,16, p = 0,4937, odpovídající hodnoty v podskupině s režimem XELOX jsou 19,2 versus
21,4 měsíce, poměr rizik 0,84; 97,5 % interval spolehlivosti 0,68; 1,04, p = 0,0698.

ECOG EToto otevřené klinické hodnocení fáze III s aktivním kontrolním ramenem hodnotilo bevacizumab
10 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí
fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou léčených pacientů s chemoterapií byla použita kombinace FOLFOX-4 ve stejných dávkách a režimu, jak je uvedeno v
tabulce 6 pro klinické hodnocení NO16966.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo OS definované jako doba od randomizace
do úmrtí z jakýchkoli příčin. Bylo randomizováno 829 pacientů FOLFOX-4 a 244 bevacizumab monoterapiestatisticky významnému prodloužení doby přežití. Bylo pozorováno rovněž statisticky významné
prodloužení PFS a zvýšení četnosti objektivních odpovědí
Tabulka 8: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení E


EFOLFOX-4 FOLFOX-4 + bevacizumaba
Počet pacientů 292 Celkové přežití
Medián Doba přežití bez progrese
Medián Četnost objektivních odpovědí
Četnost 8,6 % 22,2 %
a 10 mg/kg TH každé 2 týdny
b Vztažený ke kontrolní skupině

Nebyl nalezen významný rozdíl doby OS u pacientů léčených bevacizumabem v monoterapii ve
srovnání s pacienty léčenými režimem FOLFOX-4. PFS a četnost objektivních odpovědí byly v
rameni s bevacizumabem v monoterapii horší při porovnání s ramenem FOLFOX-4.

MLToto randomizované, kontrolované otevřené klinické hodnocení fáze III hodnotilo bevacizumab
5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s režimem chemoterapie s
fluorpyrimidinem ve srovnání se samotným režimem chemoterapie s fluorpyrimidinem u pacientů s
metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem
obsahujícím bevacizumab.

Pacienti s histologicky potvrzeným metastazujícím kolorektálním karcinomem a s progresí nemoci
byli randomizováni v poměru 1:1 do 3 měsíců od ukončení léčby bevacizumabem v první linii k léčbě
chemoterapií s fluorpyrimidinem/oxaliplatinou nebo fluorpyrimidinem/irinotekanem chemoterapie zvolen v závislosti na chemoterapii v první liniibevacizumabu. Léčba byla podávána do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Primárním
cílovým parametrem bylo OS, které bylo definováno jako doba od randomizace do úmrtí z jakýchkoli
příčin.

Bylo randomizováno celkem 820 pacientů. Přidání bevacizumabu k režimu chemoterapie s
fluorpyrimidinem vedlo ke statisticky významnému prodloužení přežití pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím
bevacizumab
Tabulka 9: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení ML18147
ML režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotekane
m nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatin
ou
režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotekane
m nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatin
ou + bevacizumaba
Počet pacientů 410 Celkové přežití
Medián spolehlivosti0,81 Doba přežití bez progrese
Medián spolehlivosti0,68 Četnost objektivních odpovědí

Pacienti zahrnutí do analýzy 406 Četnost 3,9% 5,4%
a 5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny

Bylo zaznamenáno rovněž statisticky významné zlepšení PFS. Četnost objektivních odpovědí byla v
obou léčebných ramenech nízká a rozdíl nebyl statisticky významný.

Ve studii E3200 byl u pacientů bevacizumabem dosud neléčených použit bevacizumab v dávce
odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden, zatímco ve studii ML18147 u pacientů bevacizumabem již
dříve léčených byl použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 2,5 mg/kg/týden. Možnost
vzájemného srovnání údajů o účinnosti a bezpečnosti mezi studiemi je omezena rozdíly studií,
zejména rozdílnými populacemi pacientů, předchozí expozicí bevacizumabu a režimy chemoterapie.
Obojí dávkování bevacizumabu odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden a 2,5 mg/kg/týden vedlo ke
statisticky významnému přínosu v celkovém přežití 0,81 ve studii ML18147
Metastazující karcinom prsu

Byly provedeny dvě velké studie fáze III, ve kterých byla hodnocena účinnost bevacizumabu v
kombinaci se dvěma individuálními chemoterapeutiky měřená dobou přežití bez progrese, což byl
primární cílový parametr účinnosti těchto studií. V obou studiích bylo pozorováno klinicky a
statisticky významné zlepšení přežití bez progrese.
Níže jsou shrnuty výsledky přežití bez progrese pro individuální chemoterapeutika zahrnutá v
indikaci:

- Studie E2100 - Prodloužení mediánu doby přežití bez progrese o 5,6 měsíce, poměr rizik 0,421 0,0001, 95% interval spolehlivosti 0,343; 0,516- Studie AVF3694g - Prodloužení mediánu doby přežití bez progrese o 2,9 měsíce, poměr rizik 0,69 0,0002, 95% interval spolehlivosti 0,56; 0,84
Další podrobnosti o jednotlivých studiích a jejich výsledcích jsou uvedeny níže.

ECOG EOtevřené randomizované multicentrické klinické hodnocení E2100 s aktivně léčenou kontrolní
skupinou mělo za cíl vyhodnotit léčbu bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem u pacientek s
lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny chemoterapií
pro lokálně rekurentní nebo metastazující onemocnění. Pacientky byly randomizovány do skupiny
léčené pouze paklitaxelem po sobě s přestávkou 4. týdenbyla povolena. Adjuvantní léčba taxany byla přípustná, pouze pokud byla dokončena alespoň
12 měsíců před vstupem pacientky do klinického hodnocení. Z celkového počtu 722 pacientek, které
se účastnily klinického hodnocení a které již prodělaly předchozí léčbu trastuzumabem nebo u nichž
nebyla léčba trastuzumabem vhodná, měla většina pacientek menšího počtu pacientek nebyla pozitivita HER-2 známa pět procent pacientek absolvovalo mimo to také adjuvantní chemoterapii, včetně 19 % pacientek již
dříve léčených taxany a 49 % pacientek s předchozí léčbou antracykliny. Pacientky s metastázami do
centrálního nervového systému včetně pacientek s již léčenými lézemi mozku nebo pacientky po
resekci těchto lézí byly ze studie vyloučeny.

V klinickém hodnocení E2100 byly pacientky léčeny až do progrese onemocnění. Pokud bylo nutné
přerušit záhy chemoterapii, léčba samotným bevacizumabem pokračovala až do progrese onemocnění.
Charakteristiky pacientek byly obdobné v obou léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem
tohoto klinického hodnocení bylo PFS, definované na základě vyhodnocení progrese onemocnění
řešiteli studie. Kromě toho bylo provedeno rovněž nezávislé zhodnocení cílového parametru.
Výsledky klinického hodnocení jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti zjištěné v klinickém hodnocení E
Doba přežití bez progrese
Hodnocení řešiteli* Hodnocení nezávislým orgánem
Paklitaxel

Paklitaxel/
bevacizumab
Paklitaxel

Paklitaxel/
bevacizumab
Medián doby přežití
bez progrese 5,8 11,4 5,8 11,Poměr rizik interval spolehlivosti0,421 p-hodnota <0,0001 <0,Četnost odpovědí Hodnocení řešiteli* Hodnocení nezávislým orgánem
Paklitaxel

Paklitaxel/
bevacizumab
Paklitaxel

Paklitaxel/
bevacizumab
% pacientek s
objektivní odpovědí
23,4 48,0 22,2 49,p-hodnota <0,0001 <0,* primární analýza

Celkové přežití
Paklitaxel

Paklitaxel/
bevacizumab
Medián doby
celkového přežití
24,8 26,Poměr rizik interval spolehlivosti0,869 p-hodnota 0,
Klinický přínos léčby bevacizumabem vyjádřený pomocí PFS byl pozorován ve všech předem
specifikovaných testovaných podskupinách metastazujících ložisek, adjuvantní chemoterapie v předchozí době a stanovení receptorů pro estrogen

AVF3694g
Studie AVF3694g byla multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III, jejímž
cílem bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií ve srovnání
s chemoterapií plus placebem v první linii léčby pacientů s HER2-negativním metastazujícím nebo
lokálně rekurentním karcinomem prsu.

Chemoterapie byla zvolena řešitelem před randomizací v poměru 2:1 k léčbě chemoterapie plus
bevacizumab nebo chemoterapie plus placebo. Možnosti chemoterapie zahrnovaly kapecitabin, taxan
epirubicin/cyklofosfamid, fluoruracil/doxorubicin/cyklofosfamid,
fluoruracil/epirubicin/cyklofosfamidpodávány v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny.

Tato studie sestávala ze zaslepené léčebné fáze, volitelné nezaslepené fáze po progresi a fáze
sledování přežití. V zaslepené léčebné fázi pacienti dostali chemoterapii a léčivý přípravek
Po zdokumentované progresi nemoci, mohli pacienti, kteří vstoupili do volitelné nezaslepené fáze
studie, být léčeni nezaslepeným bevacizumabem společně se širokým spektrem léčby druhé linie.

Statistické analýzy byly provedeny nezávisle pro 1bevacizumabem nebo placebem; 2antracyklinem v kombinaci s bevacizumabem nebo placebem. Primárním cílovým parametrem
účinnosti této studie bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli. Navíc byl
primární cílový parametr hodnocen rovněž nezávislou komisí
Výsledky z konečné, protokolem definované analýzy této studie pro PFS a četnosti odpovědí pro
kohortu studie AVF3694g s kapecitabinem, které měly nezávislou statistickou sílu, jsou uvedeny v
tabulce 11. Jsou uvedeny rovněž výsledky explorativního hodnocení OS po dalších 7 měsících
sledování pacientů v rameni kapecitabin + placebo a 49,9 % pacientů v rameni kapecitabin + bevacizumab.

Tabulka 11: Data o účinnosti ve studii AVF3694g: kapecitabina a bevacizumab/placebo

Doba přežití bez progreseb
Hodnocení řešiteli Nezávislé Kapecitabin +
placebo 206Kapecitabin +
bevacizumab
Kapecitabin +
placebo 206Kapecitabin +
bevacizumab
Medián doby
přežití bez
progrese 5,7 8,6 6,2 9,Poměr rizik proti
rameni s placebem
spolehlivosti0,69 p-hodnota 0,0002 0,Četnost odpovědí Kapecitabin + placebo % pacientek s
objektivní
odpovědí
23,6 35,p-hodnota 0,Celkové přežitíb
Poměr rizik interval
spolehlivosti0,88 p-hodnota
0,a1000 mg/m2 perorálně 2x denně po dobu 14 dní každé 3 týdny.
bStratifikovaná analýza zahrnovala všechny progrese a úmrtí s výjimkou pacientů, u kterých byla
protokolem nespecifikovaná léčba zahájena před prokázáním progrese; data těchto pacientů byla
cenzurována k datu posledního zhodnocení nádoru před zahájením protokolem nespecifikované léčby.

Byla provedena nestratifikovaná analýza doby přežití bez progrese cenzurována pro protokolem nespecifikovanou léčbu před progresí nemoci. Výsledky těchto analýz
byly velmi podobné primárním výsledkům doby přežití bez progrese.

Nemalobuněčný plicní karcinom

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci s
chemoterapeutickým režimem s platinou

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu podávaného spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou v
první linii léčby pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem jiného typu než z dlaždicových
buněk, byla sledována v klinických hodnoceních E4599 a BO17704. V klinickém hodnocení E4599,
kdy byl podáván bevacizumab v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny bylo prokázáno delší OS. Klinické
hodnocení BO17704 prokázalo, že jak dávka 7,5 mg/kg podávaná každé tři týdny, tak dávka 15 mg/kg
podávaná každé tři týdny, prodlužují PFS a zvyšují četnost odpovědí.

EE4599 byla otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie hodnotící
bevacizumab v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým výpotkemhistologického typu než s převahou dlaždicových buněk.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou karboplatina AUC = 6, oba léky v intravenózní infuzi cyklu, po maximálně 6 cyklů nebo PC v kombinaci s bevacizumabem v dávce 15 mg/kg v
intravenózní infuzi podané vždy 1.den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení šesti cyklů
chemoterapie karboplatina + paklitaxel nebo v případě předčasného ukončení chemoterapie
pokračovali pacienti v rameni bevacizumab plus karboplatina + paklitaxel v léčbě bevacizumabem v
monoterapii podávaným každé 3 týdny až do progrese. Do dvou ramen bylo randomizováno celkem
878 pacientů.

V průběhu klinického hodnocení 32,2 % medikací dostalo 7-12 dávek bevacizumabu a 21,1 % bevacizumabu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo stanovení doby přežití. Výsledky jsou uvedeny v tabulce
12.

Tabulka 12: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení E
Rameno Karboplatina/paklitaxel
Rameno Karboplatina/paklitaxel +
bevacizumab
15 mg/kg každé 3 týdny
Počet pacientů 444 Celkové přežití
Medián 95% interval spolehlivosti Doba přežití bez progrese
Medián 95% interval spolehlivosti Celková četnost odpovědí na léčbu
Četnost
V explorativní analýze byl vliv bevacizumabu na OS méně vyjádřen ve skupině pacientů, kteří neměli
adenokarcinom.

BOBO17704 je randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze III s bevacizumabem přidaným
k cisplatině a gemcitabinu ve srovnání s placebem, cisplatinou a gemcitabinem u pacientů s lokálně
pokročilým perikardiálním výpotkemjiného typu než s převahou dlaždicových buněk, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií. Primárním
cílovým parametrem bylo stanovení PFS, sekundární cílový parametr klinického hodnocení zahrnoval
délku OS.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou, cisplatina 80 mg/m2 v
intravenózní infuzi 1. den a gemcitabin 1250 mg/m2 v intravenózní infuzi 1. a 8. den každého
třítýdenního cyklu po dobu maximálně 6 cyklů bevacizumab v dávce 7,5 nebo 15 mg/kg v intravenózní infuzi vždy 1.den každého třítýdenního cyklu.
Po dokončení chemoterapie mohli pacienti dostávat dále bevacizumab v monoterapii jednou za
týdny až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Výsledky klinického hodnocení ukazují, že 94 %
pacientů což mohlo ovlivnit analýzu OS.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení BO
Cisplatina/gemcitabin
+ placebo
Cisplatina/gemcitabin
+ bevacizumab
7,5 mg/kg každé 3 týdny
Cisplatina/gemcitabin
+ bevacizumab
15 mg/kg každé 3 týdny
Počet pacientů 347 345 Doba přežití bez
progrese

Medián

Poměr rizik



6,


6,7

0,[0,62;0,91]



6,5

0,82 Celková četnost
odpovědía
20,1% 34,1%
30,4% a pacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie

Celkové přežití

Medián

Poměr rizik

13,

13,
0,93
[0,78;1,11]

13,
1,03
[0,86; 1,23]

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v
kombinaci s erlotinibem

JOStudie JO25567 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze II provedená v Japonsku k
vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu při přidání k erlotinibu u pacientů s
nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem s aktivující mutací EGFR IIIB/IV nebo rekurentní onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo PFS dle nezávislého hodnocení. Sekundární cílové parametry
zahrnovaly OS, četnost odpovědí, četnost kontroly onemocnění, trvání odpovědi a bezpečnost.

Přítomnost mutace EGFR byla u každého pacienta stanovena před skríningem pacientů a 154 pacientů
bylo randomizováno buď k léčbě kombinací erlotinib + bevacizumab perorálně + bevacizumab [15 mg/kg intravenózně každé 3 týdny]denně perorálněprogresi, nevedlo v rameni erlotinib + bevacizumab ukončení jedné složky hodnocené léčby k
ukončení složky druhé, jak bylo stanoveno protokolem.

Výsledky účinnosti studie jsou uvedeny v tabulce 14.

Tabulka 14: Data o účinnosti ve studii JO
Erlotinib
N = 77#
Erlotinib +
bevacizumab
N = 75#
Doba přežití bez progrese^ Medián

Poměr rizik p-hodnota

9,
16,0,54 Četnost
p-hodnota

63,6 %
69,3% 0,Celkové přežití* Medián

Poměr rizik p-hodnota

47,
47,0,81 ze studie před podáním jakékoli léčby
^ Zaslepené nezávislé hodnocení *Explorativní analýza: konečné hodnocení celkového přežití s klinickými daty do 31. října 2017, kdy zemřelo
přibližně 59 % pacientů.

Poměry rizik dle nestratifikované Coxovy regresní analýzy; NR = nedosaženo

Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny

Bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo
metastazujícím karcinomem ledviny Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III byla provedena za účelem zhodnocení účinnosti
a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny. Ve studii bylo
randomizováno 649 pacientů Karnofského ≥ 70 %, bez metastáz do centrálního nervového systému a s přiměřenou funkcí orgánů. U
pacientů byla provedena nefrektomie pro primární karcinom ledviny. Bevacizumab v dávce 10 mg/kg
byl podáván každé 2 týdny do progrese. IFN alfa-2a byl podáván po dobu až 52 týdnů nebo do
progrese v doporučené úvodní dávce 9 MIU třikrát týdně s možností redukce na 3 MIU třikrát týdne
ve dvou krocích. Pacienti byli stratifikování dle země a Motzerova skóre a léčebná ramena byla s
ohledem na prognostické faktory dobře vyvážena.

Primárním cílem klinického hodnocení bylo stanovení OS, sekundární cíle zahrnovaly PFS. Přidání
bevacizumabu k IFN-alfa-2a významně zvýšilo přežití bez progrese a četnost objektivních odpovědí
nádoru. Výsledky byly potvrzeny nezávislým radiologickým přezkoumáním. Zlepšení primárního cíle
OS o 2 měsíce bylo nicméně nevýznamné IFN/placebo a 55 % v rameni bevacizumab/IFNnespecifikovaných protinádorových léků, včetně cytostatik, což mohlo ovlivnit analýzu OS.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení BO
BO17705
Placebo + IFNa Bvb + IFNa
Počet pacientů 322 Doba přežití bez progrese
Medián
5,
10,Poměr rizik
95% interval spolehlivosti
0,0,52; 0,Četnost objektivních odpovědí pacientů s měřitelným onemocněním

N 289 Četnost odpovědí 12,8% 31,4%
a Interferon alfa-2a 9 MIU 3x týdně
b Bevacizumab 10 mg/kg každé 2 týdny

Celkové přežití
Medián
21,
23,Poměr rizik
95% interval spolehlivosti
0,91
0,76; 1,10

Explorativní multivariační Coxův regresní model se zpětným výběrem ukázal, že nezávisle na léčbě
byly s přežitím silně spojeny následující faktory: pohlaví, počet leukocytů, trombocytů, ztráta tělesné
hmotnosti v 6 měsících před vstupem do klinického hodnocení, počet metastatických lokalizací, součet
nejdelších průměrů cílových lézí, Motzerovo skóre. Zohlednění těchto vstupních faktorů vede k
léčebnému poměru rizik 0,78 redukci rizika úmrtí pacientů v rameni s bevacizumabem + IFN-alfa-2a ve srovnání s ramenem s IFN-
alfa-2a.

U 97 pacientů v rameni s IFN-alfa-2a a 131 pacientů v rameni s bevacizumabem byla dávka IFN-alfa-
2a redukována z 9 MIU na 6 nebo 3 MIU třikrát týdně, jak bylo předem stanoveno protokolem.
Snížení dávky IFN-alfa-2a neovlivnilo účinnost kombinace bevacizumabu s IFN-alfa-2a hodnocené
dle četnosti pacientů bez příhody určující přežití bez progrese v průběhu času, jak dokládá analýza
podskupin. U 131 pacientů v rameni bevacizumab + IFN-alfa-2a, u nichž byla dávka IFN-alfa-2a
redukována 6 nebo 3 MIU a dále během klinického hodnocení zachována, byla četnost případů bez
příhody pro hodnocení přežití bez progrese po 6, 12 a 18 měsících 73, 52 respektive 21 % ve srovnání
s 61, 43 a 17 % v celé populaci léčené kombinací bevacizumab + IFN-alfa-2a.

AVFRandomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze II hodnotilo bevacizumab 10 mg/kg každé
týdny se stejnou dávkou bevacizumabu v kombinaci s denním podáváním erlotinibu v dávce 150 mg
u pacientů s metastazujícím světlebuněčným karcinomem ledviny. Do tohoto klinického hodnocení
bylo randomizováno celkem 104 pacientů, 53 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus
placebo a 51 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus erlotinibem 150 mg denně.
Analýza primárního cílového parametru neprokázala rozdíl mezi ramenem bevacizumab + placebo a
ramenem bevacizumab + erlotinib Objektivní odpovědi bylo dosaženo u sedmi pacientů v každém rameni. Přidání erlotinibu k
bevacizumabu nevedlo k prodloužení celkového přežití objektivní odpovědi p=0,5076
AVFToto klinické hodnocení fáze II porovnávalo bezpečnost a účinnost bevacizumabu oproti placebu.
Celkem 116 pacientů bylo randomizováno k léčbě bevacizumabem 3 mg/kg každé 2 týdny prodloužení doby do progrese ve skupině s 10 mg/kg ve srovnání se skupinou s placebem 2,55, p< 0,001s hraniční významností odpověď, všichni dostávali bevacizumab v dávce 10 mg/kg, celková četnost odpovědí pro dávku mg/kg byla 10 %.

Epiteliální karcinom vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice

Primární léčba karcinomu vaječníků
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu v úvodní léčbě pacientek s epiteliálním karcinomem vaječníků,
vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice byly studovány ve dvou studiích fáze III BO17707se samotným chemoterapeutickým režimem.

GOG-GOG-0218 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze
III se třemi rameny, která hodnotila vliv přidání bevacizumabu k osvědčenému režimu chemoterapie
verze z roku 1988
Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbou
Do tří ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1873 pacientů následovně:

- rameno CPP: Pět cyklů placeba paklitaxelu 15 měsíců léčby
- rameno CPB 15: Pět cyklů bevacizumabu cykly karboplatiny placeba po celkovou dobu až 15 měsíců léčby
- rameno CPB 15+: Pět cyklů přípravku bevacizumabu kombinaci se 6 cykly karboplatiny samotného přípravku bevacizumabu léčby.

Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky byl 60 let v ramenech CPP a CPB15 a 59 let v rameni CPB15+; 29 % pacientek v ramenech CPP nebo
CPB15 a 26 % pacientek v rameni CPB15+ bylo starších než 65 let. Celkem přibližně 50 % pacientek
mělo při vstupu do studie GOG PS 0, 43 % GOG PS 1 a 7 % GOG PS 2. Většina pacientek měla
epiteliální karcinom vaječníků primární nádor pobřišnice vejcovodů adenokarcinomu FIGO stadium III s optimální cytoredukcí s makroskopickou reziduální nemocí, 40 % stadium III s
suboptimální cytoredukcí a 26 % stadium IV.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení doby přežití bez progrese dle progrese
nemoci stanovené řešitelem na podkladě radiologických snímků nebo hladin CA 125 nebo klinické
deteriorace dle protokolu. Dále byla provedena předem specifikovaná analýza s cenzurou při progresi
dle hladiny CA 125 a na podkladě rentgenologických snímků bylo provedeno rovněž nezávislé
zhodnocení doby přežití bez progrese.

Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab samostatně progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií paklitaxel
U pacientek, které dostávaly bevacizumab pouze v kombinaci s chemoterapií a nepokračovaly v
samostatné léčbě bevacizumabem přežití bez progrese.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 16.

Tabulka 16: Data o účinnosti ze studie GOG-
Doba přežití bez progrese

Medián doby přežití bez
progrese Poměr rizik spolehlivosti10,CPB11,
0,89
0,CPB15+
14,
0,70
< 0,Četnost objektivních odpovědí5


% pacientek s objektivní
odpovědí
p-hodnota
CPP
63,CPB15
66,
0,CPB15+
66,
0,Celkové přežití6


Medián doby celkového přežití
Poměr rizik spolehlivostip-hodnotaCPP
40,CPB15
38,
1,07
0,CPB15+
43,
0,88
0,1Analýza doby přežití bez progrese hodnocená řešiteli dle protokolu GOG CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresí2Ve vztahu ke kontrolnímu rameni; stratifikovaný poměr rizik.
3Jednostranný log-rank test p-hodnoty.
4Stanovená hraniční p-hodnota 0,0116.
5Pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
6Konečná analýza OS provedena v době, kdy zemřelo 46,9 % pacientek.

Byly provedeny předem specifikované analýzy doby přežití bez progrese, všechny s daty k 29. září
2009. Výsledky těchto předem specifikovaných analýz jsou následující:

- Protokolem specifikovaná analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli pro progresi dle hladiny CA-125 nebo bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před
progresí1stranný log-rank test p-hodnota < 0,0001přežití bez progrese 10,4 měsíce v rameni CPP a 14,1 měsíce v rameni CPB 15+.
- Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli CA-125 a při léčbě mimo protokol před průkazem progrese0,62 porovnání ramen CBP 15+ a CPP a medián doby přežití bez progrese 12,0 měsíce v rameni CPP
a 18,2 měsíce v rameni CPB 15+.
- Analýza doby přežití bez progrese dle nezávislé hodnotící komise protokol před průkazem progresespolehlivosti: 0,50-0,77, 1stranný log-rank test p-hodnota < 0,000115+ a CPP a medián doby přežití bez progrese 13,1 v rameni CPP a 19,1 měsíce v rameni CPB
15+.

Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 17. Tyto výsledky demonstrují robustnost analýzy přežití bez progrese uvedené v
tabulce 16.

Tabulka 17: Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii GOG-
Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí 2,

Medián doby přežití bez progrese
Poměr rizik spolehlivosti12,CPB15
14,
0,81 CPB15+
17,
0,66 Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimální cytoredukcí

Medián doby přežití bez progrese
Poměr rizik spolehlivosti10,CPB10,
0,93 CPB15+
13,
0,78 Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV


Medián doby přežití bez progrese
Poměr rizik spolehlivosti9,CPB10,
0,90 CPB15+
12,
0,64 1Analýza doby přežití bez progrese hodnocená řešiteli dle protokolu GOG CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresí33,7 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
4Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

BO17707 BO17707 byla multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III se dvěma
rameny, která porovnávala vliv přidání bevacizumabu ke karboplatině a paklitaxelu u pacientek s
epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice stadia I nebo IIA
dle FIGO použita klasifikace FIGO, verze z roku 1988.

Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbou
Do dvou ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1528 pacientek následovně:

- rameno CP: Karboplatina - rameno CPB 7,5+: Karboplatina bevacizumab týdnů od operace, bylo podávání bevacizumabu zahájeno od cyklu 2 chemoterapie, pokud
byla léčba zahájena v odstupu více než 4 týdnů od operace, byl bevacizumab podáván od cyklu
1
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky ramenech byl 57 let, 25 % pacientek v každém léčebném rameni bylo ve věku 65 let nebo více a
přibližně 50 % pacientek mělo ECOG PS 1; 7 % pacientek v každém léčebném rameni mělo ECOG
PS 2. Většina pacientek měla epiteliální karcinom vaječníků pobřišnice pacientek měla FIGO stadium III léčebném rameni nádor. Incidence každého histologického podtypu epiteliálního karcinomu vaječníků byla v obou
ramenech podobná, 69 % pacientek mělo histologický typ serózního adenokarcinomu.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení
řešiteli za použití RECIST.

Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab po dobu až 18 cyklů, měly statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese ve
srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií
Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 18.

Tabulka 18: Data o účinnosti ze studie BO17707
Doba přežití bez progrese


Medián doby přežití bez
progrese 16,CPB7.5+
19,Poměr rizik spolehlivostiČetnost objektivních
odpovědí


Četnost odpovědí
CP
54,9 %
CPB7.5+
64,7 %
Celkové přežití3


Medián doby přežití CP
58,CPB7.5+
57,Poměr rizik [95% interval
spolehlivosti]
0,99 [0, 85; 1, 2Doba přežití bez progrese hodnocená řešiteli, analýza dat k 30. listopadu 2010.
3Konečná analýza OS v době, kdy zemřelo 46,7 % pacientek, analýza provedena k datu 31. března 2013.

Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli s daty k 28. únoru 2010 vykazuje
nestratifikovaný poměr rizik 0,79 hodnoty p = 0,0010rameni CPB7,5+.

Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 19. Tyto výsledky demonstrují robustnost primární analýzy přežití bez progrese
uvedené v tabulce 18.

Tabulka 19: Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii BO17707
Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2,

Medián doby přežití bez
progrese Poměr rizik spolehlivosti17,CPB7.5+
19,
0,89 Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se suboptimální cytoredukcí

Medián doby přežití bez
progrese Poměr rizik spolehlivosti10,CPB7.5+
16,
0,67 Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV


Medián doby přežití bez
progrese Poměr rizik spolehlivosti10,CPB7,5+
13,
0,74 1Doba přežití bez progrese hodnocená řešiteli, analýza dat k 30. listopadu 2010.
2S nebo bez makroskopické reziduální nemoci.
35,8 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
4Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

Rekurentní karcinom vaječníků
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu při léčbě rekurence epiteliálního karcinomu vaječníků,
vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice byly studovány ve třech klinických studiích fáze III
chemoterapie.

- Studie AVF4095g hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a gemcitabinem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epiteliálního
karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.
- Studie GOG-0213 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a paklitaxelem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového
nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.
- Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s paklitaxelem,
topotekanem nebo pegylovaným lipozomálním doxorubicinem u pacientek s rekurencí
epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního
k platině.

AVF4095g
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III hodnocena bezpečnost a účinnost bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurentním epiteliálním
karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice citlivým k platině, které dosud
nebyly léčeny chemoterapií pro rekurentní onemocnění nebo bevacizumabem. Studie porovnávala
účinek přidání bevacizumabu ke karboplatině a gemcitabinu a následného podávání bevacizumabu
samotného až do progrese oproti samotné chemoterapii karboplatina a gemcitabin.

Do studie byly zařazeny pouze pacientky s histologicky potvrzeným rekurentním epiteliálním
karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice, pokud došlo k rekurenci v
odstupu 6 měsíců po léčbě režimem chemoterapie s platinou, a které dosud nebyly léčeny
chemoterapií pro rekurenci a nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového
faktoru cévního endotelu
Celkem 484 pacientek s měřitelným onemocněním bylo randomizováno v poměru 1:1 do jednoho z
ramen:

- Karboplatina týdny 6 nebo až 10 cyklů a následně placebo nebo nepřijatelné toxicity
- Karboplatina týdny
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení PFS stanovené řešiteli za použití
modifikovaného RECIST 1.0. Další parametry zahrnovaly objektivní odpověď, trvání odpovědi, OS a
bezpečnost. Bylo provedeno rovněž nezávislé hodnocení primárního parametru.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 20.

Tabulka 20: Data o účinnosti ze studie AVF4095g

Doba přežití bez progrese
Hodnocení řešiteli Nezávislé Placebo +
karboplatina/
gemcitabin 242Bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin 242Placebo +
karboplatina/
gemcitabin 242Bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin 242Bez cenzury při léčbě mimo protokol
Medián doby přežití
bez progrese 8,4 12,4 8,6 12,Poměr rizik interval spolehlivosti0,524 p-hodnota < 0,0001 < 0,S cenzurou při léčbě mimo protokol
Medián doby přežití
bez progrese 8,4 12,4 8,6 12,Poměr rizik interval spolehlivosti0,484 p-hodnota <0,0001 < 0,Doba přežití bez progrese
Hodnocení řešiteli Nezávislé Placebo +
karboplatina/
gemcitabin 242Bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin 242Placebo +
karboplatina/
gemcitabin 242Bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin 242Četnost objektivních odpovědí
Hodnocení řešiteli Nezávislé Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
Bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin 242Placebo +
karboplatina/
gemcitabin 242Bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin 242% pacientek s
objektivní odpovědí
57,4% 78,5% 53,7% 74,8%
p-hodnota <0,0001 <0,Celkové přežití
Placebo + karboplatina/ gemcitabin
Bevacizumab + karboplatina/
gemcitabin
Medián celkového
přežití 32,9 33,Poměr rizik interval spolehlivosti0,952 p-hodnota 0,
Analýza přežití bez progrese v podskupinách dle doby mezi posledním podáním platiny a rekurencí je
shrnuta v tabulce 21.

Tabulka 21: Přežití bez progrese dle doby od poslední léčby platinou do rekurence

Hodnocení řešiteli
Doba od poslední léčby
platinou do rekurence
Placebo + karboplatina/
gemcitabin
Bevacizumab + karboplatina/
gemcitabin
– 12 měsíců Medián 8,0 11,Poměr rizik spolehlivosti0,41 > 12 měsíců Medián 9,7 12,Poměr rizik spolehlivosti0,55
GOG-Randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III GOG-0213 hodnotila bezpečnost a účinnost
přípravku bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurencí epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů
nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině bez předchozí chemoterapie po rekurenci.
Předchozí anti-angiogenní terapie nebyla kritériem pro vyřazení. Studie hodnotila účinek přidání
bevacizumabu ke kombinaci karboplatiny a paklitaxelu s následnou monoterapií bevacizumabrm do
progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity ve srovnání se samotnou kombinací karboplatiny a
paklitaxelu.

Celkem bylo randomizováno 673 pacientek ve stejném poměru do následujících dvou léčebných
ramen:
- rameno CP: Karboplatina cyklech.
- rameno CPB: Karboplatina bevacizumab bevacizumabrm
Většina pacientek v ramenu CP věkové kategorie < 65 let. Výchozí GOG PS byl u většiny pacientek v obou léčebných ramenech pacientek v ramenu CP a u 1,2 % pacientek v ramenu CPB.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Hlavním sekundárním cílovým parametrem
účinnosti bylo PFS. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 22.

Tabulka 22: Data o účinnosti1,2 ze studie GOG-
Primární cílový parametr účinnosti
Celkové přežití CPB
Medián celkového přežití 0,823 P-hodnota 0,Poměr rizik 0,838 P-hodnota 0,Sekundární cílový parametr
Doba do progrese CPB
Medián doby přežití bez progrese p-hodnota < 0,1Konečná analýza 2Hodnocení nádoru a hodnocení odpovědi prováděli zkoušející lékaři za pomoci kritérií GOG
RECIST
a Poměr rizik byl stanoven odhadem na základě Coxova modelu poměrných rizik stratifikovaného podle délky
intervalu bez platiny před zařazením do studie podle elektronického záznamu subjektu hodnocení sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne randomizována do skupiny bez cytoredukce; Ne = není kandidátka nebo nesouhlasila s cytoredukcíb Stratifikace podle délky intervalu bez platiny před zařazením do studie podle registračního formuláře a
sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne.

Studie splnila primární cíl zlepšení OS. Léčba bevacizumabem 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s
chemoterapií progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity vedla podle údajů získaných z eCRF ke klinicky
smysluplnému a statisticky významnému zlepšení OS ve srovnání s léčbou samotnou kombinací
karboplatiny a paklitaxelu.

MOStudie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií u
pacientek s rekurencí epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru
pobřišnice rezistentního k platině. Tato studie byla navržena jako otevřená, randomizovaná,
dvouramenná studie fáze III hodnotící bevacizumab plus chemoterapii chemoterapii Celkem do studie bylo zařazeno 361 pacientek s podáním buď chemoterapie samostatně topotekan nebo pegylovaný lipozomální doxorubicin
- CHT rameno • Paklitaxel 80 mg/m2 ve formě 1hodinové intravenózní infuze ve dnech 1, 8, 15 a 22,
každé 4 týdny.
• Topotekan 4 mg/m2 ve formě 30minutové intravenózní infuze ve dnech 1, 8 a 15, každé
týdny. Případně může být podána dávka 1,25 mg/m2 po dobu 30 minut ve dnech 1-každé 3 týdny.
• Pegylovaný lipozomální doxorubicin 40 mg/m2 ve formě intravenózní infuze 1 mg/min
pouze v den 1, každé 4 týdny. Po cyklu 1 může být léčivo podáno jako 1hodinová infuze.
- CHT+BV rameno • Zvolená chemoterapie byla kombinována s bevacizumabem 10 mg/kg intravenózně každé
týdny topotekanem 1,25 mg/m2 ve dnech 1-5 každé 3 týdny
Vhodné pacientky měly epiteliální karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární nádor pobřišnice s
progresí <6 měsíců po předchozí léčbě platinou sestávající z minimálně 4 cyklů léčby platinou.
Pacientky měly mít očekávané přežití ≥12 týdnů a neměly předchozí radioterapii na oblast pánve nebo
břicha. Většina pacientek měla onemocnění stadia FIGO IIIc nebo IV. Většina pacientek v obou
ramenech měla stav tělesné výkonnosti + BV: 61,2 %versus 9,0 % ramenech CHT respektive
CHT + BV. Informace o rase jsou k dispozici u 29,3 % pacientek a téměř všechny jsou bělošky.
Medián věku pacientek byl 61,0 roku >75 let. Četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku byla 8,8 % v rameni CHT a 43,6 % v
rameni CHT + BV byla 5,2 měsíce v rameni CHT + BV ve srovnání s 2,4 měsíce v rameni CHT. U pacientek ve věku
>65 let byla četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku 8,8 % v rameni CHT a 50,0 % v rameni
CHT + BV. Poměr rizik pro přežití bez progrese podskupině pacientek ve věku ≥65 let.
Primární cílový parametr účinnosti bylo PFS se sekundárními cílovými parametry účinnosti
zahrnujícími četnost objektivní odpovědi a CP. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 23.

Tabulka 23: Data o účinnosti ze studie MO
Primární cílový parametr účinnosti
Doba přežití bez progrese*
Chemoterapie
Chemoterapie +
bevacizumab
Medián doby přežití p-hodnota < 0,Sekundární cílové parametry účinnosti
Četnost objektivní odpovědi**
Chemoterapie
Chemoterapie +
bevacizumab
% pacientek s objektivní odpovědí 18 p-hodnota 0,Celková doba přežití Chemoterapie
Chemoterapie +
bevacizumab
Medián doby celkového přežití p-hodnota 0,Všechny analýzy uvedené v této tabulce jsou stratifikované analýzy.
*Primární analýza byla provedena s datovou uzávěrkou ze dne 14. listopadu 2011.
**Randomizované pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
***Konečná analýza CP byla provedena po výskytu 266 úmrtí, což představuje 73,7 % zařazených pacientek.

Studie splnila primární cíl zlepšení PFS. Ve srovnání s pacientkami léčenými chemoterapií samostatně
které dostávaly bevacizumab v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny se jednalo o kombinaci s topotekanem 1,25 mg/m2 ve dnech 1-5 každé 3 týdnychemoterapií a s následným podáváním bevacizumabu do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity,
statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese. Explorativní analýzy doby přežití bez
progrese a celkového přežití v jednotlivých kohortách dle chemoterapie pegylovaný lipozomální doxorubicin
Tabulka 24: Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých
kohortách dle chemoterapie

Chemoterapie Chemoterapie +
bevacizumab
Paklitaxel n=Medián doby přežití bez
progrese 3,9 9,Poměr rizik spolehlivosti0,47 [0,31; 0,72]
Medián celkového přežití
13,2 22,Poměr rizik spolehlivosti0,64 [0,41; 0,99]
Topotekan n=Medián doby přežití bez
progrese 2,1 6,Poměr rizik spolehlivosti0,28 [0,18; 0,44]
Medián celkového přežití
13,3 13,Poměr rizik spolehlivosti1,07 [0,70; 1,63]
PLD n=Medián doby přežití bez
progrese 3,5 5,Poměr rizik spolehlivosti0,53 [0,36; 0,77]
Medián celkového přežití
14,1 13,Poměr rizik spolehlivosti0,91 [0,61; 1,35]

Karcinom děložního čípku

GOG-Účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií paklitaxel a topotekankarcinomem děložního čípku byla hodnocena v randomizované, čtyřramenné, otevřené, multicentrické
studii fáze III GOG-0240.

Celkem 452 pacientek bylo randomizováno do jednoho z ramen:

- Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 každé 3 týdny; nebo
Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 2 každé 3 týdny; nebo
Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 1 každé 3 týdny;

- Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 1 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1
- Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3
- Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den
Vhodné pacientky měly přetrvávající, rekurentní nebo metastazující dlaždicobuněčný karcinom,
adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom děložního čípku, u kterých nebylo možné provést
kurativní chirurgickou léčbu a/nebo radiační terapii a které neměly předchozí léčbu bevacizumabem
nebo jinými inhibitory VEGF nebo receptorů VEGF.

Medián věku byl 46,0 let chemoterapií podávanou samostatně a 7,5 % u pacientek ve skupině a chemoterapií + bevacizumab
bylo ve věku nad 65 let.

Ze 452 pacientek randomizovaných na začátku studie, většina pacientek byly bělošky skupině se samotnou chemoterapií a 75,3 % ve skupině chemoterapie + bevacizumabdlaždicobuněčný karcinom chemoterapie + bevacizumabchemoterapií a 82,8 % ve skupině chemoterapie + bevacizumabskupině se samotnou chemoterapií a 76,2 % ve skupině chemoterapie + bevacizumablymfatických uzlin bevacizumabve skupině chemoterapie + bevacizumab
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly
PFS a četnost objektivních odpovědí. Výsledky z primární a následné analýzy jsou uvedeny v tabulce
25
Tabulka 25: Výsledky účinnosti ze studie GOG-0240 podle léčby bevacizumabem

Chemoterapie
Chemoterapie +
bevacizumab
Primární cílový parametr účinnosti
Celkové přežití – primární analýza6
Medián doby Celkové přežití – následná analýza7
Medián doby Poměr rizik [95% interval spolehlivosti] 0,76 [0,62; 0,94]
Sekundární cílové parametry účinnosti
Přežití bez progrese – primární analýza6
Medián doby přežití bez progrese Nejlepší celková odpověď – primární analýzaPacienti s odpovědí 95% interval spolehlivosti pro četnost
odpovědí[27,6 %; 40,4 %] [38,8%; 52,1%]
Rozdíl četností odpovědí 11,60%
95% interval spolehlivosti pro rozdíl
četnosti odpovědí[2,4%; 20,8%]
p-hodnota 2Pacientky a procento pacientek s nejlepší celkovou odpovědí zahrnující potvrzenou kompletní nebo částečnou
odpověď; procento vypočítané u pacientek s onemocněním měřitelným při vstupu do studie
395% interval spolehlivosti pro jeden vzorek za použití binomické Pearson-Clopperovy metody
4Přibližný 95% interval spolehlivosti rozdílu dvou četností za použití Hauck-Andersonovy metody
5log-rank test 6Primární analýza provedena k 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu
7Následná analýza provedena k 7. březnu 8p-hodnota pouze pro popisný účel

Tabulka 26: Výsledky celkového přežití ze studie GOG-0240 při léčbě v klinické studii

Porovnání léčby Další faktor Celkové přežití – primární
analýzaPoměr rizik spolehlivostiCelkové přežití – následná analýzaPoměr rizik spolehlivostiBevacizumab
versus bez
bevacizumabu
Cisplatina +
paklitaxel
0,72 0,06090,75 0,0584Topotekan +
paklitaxel
0,76 0,10610,79 0,1342Topotekan +
paklitaxel versus
cisplatina +
paklitaxel
Bevacizumab 1,15 0,41461,15 0,3769Bez
bevacizumabu
1,13 0,48251,08 0,6267Primární analýza provedena k 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu
Následná analýza provedena k 7. březnu 2014; p-hodnoty pouze pro popisný účel

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím bevacizumab u všech podskupin pediatrické populace v
indikacích karcinom prsu, adenokarcinom tlustého střeva a konečníku, karcinom plic nemalobuněčný karcinom plicnefroblastomatózy, světlebuněčného sarkomu, mesoblastického nefromu, medulárního karcinomu
ledviny a rhabdoidního nádoru ledvinygerminálních buněkbuněk
Gliom vysokého stupně malignity
Ve dvou studiích provedených dříve s celkem 30 dětmi ve věku > 3 roky s relabujícím nebo
progredujícím gliomem vysokého stupně nebyla při léčbě bevacizumabem a irinotekanem pozorována
protinádorová aktivita diagnostikovaným gliomem vysokého stupně není dostatek informací.

- V jednoramenné studii vysokého stupně mimo pons astrocytomem [stupeň III] a 1 s anaplastickým oligodendrogliomem [stupeň III]bevacizumabem CPT-11 nebo úplnézahrnovaly arteriální hypertenzi a únavu a rovněž ischemii CNS s akutním neurologickým
deficitem.

- V retrospektivně hodnocené sérii pacientů léčených v jednom zařízení s relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně stupněm IIINebylo dosaženo žádné úplné odpovědi a byly pozorovány 2 částečné odpovědi MacDonalda
V randomizované studii fáze II nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním nebo pedunkulárním
gliomem vysokého stupně malignity týdny intravenózně.

Studie nedosáhla primárního cílového parametru představujícího významné zlepšení přežití bez příhod
když byl bevacizumab přidán k RT/T rameni v porovnání s RT/T samotným spolehlivosti: 0,90; 2,30relevantních podskupin. Tyto výsledky u všech sekundárních cílových parametrů výskytu celkové odpovědi a celkového přežití hodnocené zkoušejícímžádné zlepšení spojené s přidáním bevacizumabu k RT/T rameni v porovnání s ramenem s RT/T
samotným.

Přidání bevacizumabu k RT/T neprokázalo klinický prospěch ve studii BO25041 u 60 hodnotitelných
pediatrických pacientů s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním
cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity použití v pediatrické populaci viz bod 4.2
Sarkom měkkých tkání
V randomizované studii fáze II nově diagnostikovaným sarkomem měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-
rhabdomyosarkomu absolvovaly děti standardní léčbu které následovala udržovací léčba vinorelbinem a cyklofosfamidemprimární analýzy primární cílový parametr přežití bez příhod hodnocení neprokázal statisticky významný rozdíl mezi oběma léčebnými rameny; poměr rizik 0,93 hodnocení byl rozdíl v poměru celkové odpovědi 18 % oběma léčebnými rameny u několika pacientů s hodnotitelným nádorem na počátku léčby, kteří měli
potvrzenou odpověď před podáním jakékoliv lokální léčby: 27/75 pacientů spolehlivosti: 25,2 %; 47,9 %spolehlivosti: 40,9 %; 66,6 %celkového přežití neprokázala u této populace pacientů žádný významný klinický přínos přidání
bevacizumabu k chemoterapii.

Přidání bevacizumabu ke standardní léčbě v klinické studii BO20924 neprokázalo klinický prospěch u
71 hodnotitelných pediatrických pacientů rhabdomyosarkomem a non-rhabdomyosarkomem měkkých tkání

Incidence nežádoucích příhod včetně nežádoucích příhod stupně ≥3 a závažných nežádoucích příhod
byla v obou léčebných ramenech podobná. V žádném léčebném ramenu se nevyskytly žádné
nežádoucí příhody vedoucí k úmrtí; všechna úmrtí byla připsána progresi onemocnění. Zdá se, že tato
pediatrická populace přidání bevacizumabu k multimodální standardní léčbě snášela.