TORAD - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Torad 200 mg/245 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje emtricitabinum 200 mg a tenofovirum disoproxilum 245 mg (což
odpovídá tenofoviri disoproxili fumaras 300 mg nebo tenofovirum 136 mg).

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 76 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Modrá bikonvexní potahovaná tableta tvaru tobolky o rozměrech přibližně 19 mm x 8,5 mm, na jedné
straně je vyraženo „L 24“, druhá strana je hladká.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba infekce HIV-1:
Přípravek Torad je v kombinované antiretrovirové terapii indikován k léčbě dospělých s infekcí HIV-(viz bod 5.1).

Přípravek Torad je rovněž indikován k léčbě dospívajících s infekcí HIV-1 a rezistencí k NRTI nebo
toxicitami, kde není možné použití látek první volby (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Preexpoziční profylaxe (PrEP):
Přípravek Torad je v kombinaci s bezpečnějšími sexuálními praktikami indikován k preexpoziční
profylaxi ke snížení rizika pohlavně získané infekce HIV-1 u dospělých a dospívajících s vysokým
rizikem (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Torad má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Léčba infekce HIV-1 u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností
nejméně 35 kg: Jedna tableta jednou denně.

Prevence infekce HIV-1 u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností
nejméně 35 kg: Jedna tableta jednou denně.

Pro léčbu infekce HIV-1 jsou k dispozici samostatné přípravky obsahující emtricitabin a tenofovir-
disoproxil pro případ, že bude nutné přerušení léčby nebo úprava dávkování jedné ze složek přípravku
Torad. Údaje o těchto léčivých přípravcích najdete v příslušných souhrnech údajů pro tyto přípravky.

Jestliže se vynechá jedna dávka přípravku Torad a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je
přípravek obvykle užíván, má se co nejdříve užít přípravek Torad a vrátit se k normálnímu rozvrhu
dávkování. Jestliže se vynechá dávka přípravku Torad a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je
přípravek obvykle užíván, a je téměř čas pro užití další dávky, vynechaná dávka se nemá užít, ale je
třeba se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.

Jestliže se objeví do 1 hodiny po užití přípravku Torad zvracení, je třeba užít další tabletu. Jestliže se
zvracení objeví po více než 1 hodině po užití přípravku Torad, další dávka se užít nemá.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti: Není potřeba žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin: Emtricitabin a tenofovir jsou eliminovány renální exkrecí a expozice
emtricitabinu a tenofoviru je vyšší u jedinců s renální dysfunkcí (viz body 4.4 a 5.2).

Dospělí s poruchou funkce ledvin:
U jedinců s clearance kreatininu (CrCl) <80 ml/min se přípravek Torad má používat pouze v případě,
že potenciální přínos převažuje možné riziko. Viz tabulka 1.

Tabulka 1: Doporučené dávkování u dospělých s poruchou funkce ledvin

Léčba infekce HIV-1 Preexpoziční profylaxe
Lehká porucha funkce ledvin
(CrCl 50-80 ml/min)
Omezené množství údajů
z klinických studií podporuje
podávání dávky
emtricitabinu/tenofovir-
disoproxilu jednou denně (viz bod
4.4).
Omezené množství údajů
z klinických studií podporuje
podávání dávky jednou denně
u jedinců, kteří nejsou infikovaní
HIV-1 s CrCl 60–80 ml/min.
Použití se nedoporučuje u jedinců,
kteří nejsou infikovaní HIV-s CrCl < 60 ml/min, protože u této
populace nebyl přípravek
studován (viz body 4.4 a 5.2).
Středně těžká porucha funkce
ledvin
(CrCl 30-49 ml/min)
Na základě modelů
farmakokinetických údajů
s jednorázovou dávkou
emtricitabinu a tenofovir-
disoproxilu u jedinců, kteří nejsou
infikovaní HIV s různým stupněm
poruch funkce ledvin, se
doporučuje podávání
emtricitabinu/tenofovir-
disoproxilu každých 48 hodin (viz
bod 4.4).
U této populace se nedoporučuje.
Těžká porucha funkce ledvin
(CrCl <30 ml/min)
a hemodialyzovaní pacienti
Nedoporučuje se, protože
odpovídající redukce dávky nelze
dosáhnout pomocí kombinované
tablety.
U této populace se nedoporučuje.

Pediatrická populace s poruchou funkce ledvin:

Používání u jedinců do 18 let a poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování (viz
body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu u dětí ve věku do 12 let nebyly stanoveny
(viz bod 5.2).

Způsob podání
Perorální podání. Preferováno je užívání přípravku Torad společně s jídlem.

Potahované tablety přípravku Torad je možné rozpustit v přibližně 100 ml vody, pomerančového nebo
hroznového džusu a ihned užít.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Užívání pro preexpoziční profylaxi u jedinců s neznámým nebo pozitivním stavem HIV-1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přenos HIV

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko
sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu
jedinci infikovanými HIV v souladu s národními doporučeními.

Pacienti s HIV-1 obsahujícím mutace

Pacienti s HIV-1 obsahujícím mutaci K65R, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, nemají
emtricitabin/tenofovir-disoproxil užívat (viz bod 5.1).

Celková strategie prevence infekce HIV-
Emtricitabin/tenofovir-disoproxil není vždy účinný při prevenci HIV-1. Doba nástupu ochrany po
zahájení užívání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu není známa.

Emtricitabin/tenofovir-disoproxil má být používán k preexpoziční profylaxi pouze jako součást
celkové strategie prevence infekce HIV-1, včetně použití jiných preventivních opatření proti HIV-(např. důsledné a správné používání kondomů, znalost stavu HIV-1, pravidelné testování jiných
sexuálně přenosných infekcí).

Riziko rezistence u pacientů s nezjištěnou infekcí HIV-1:
Emtricitabin/tenofovir-disoproxil se má používat pouze ke snížení rizika získání infekce HIV-u jedinců, u kterých bylo potvrzeno, že jsou HIV negativní (viz bod 4.3). Během užívání
emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu k preexpoziční profylaxi je nutné jedince v pravidelných
intervalech opakovaně testovat na negativitu HIV (nejméně jednou za 3 měsíce) použitím
kombinovaného testu antigen/protilátka.

Emtricitabin/tenofovir-disoproxil samotný nepředstavuje kompletní režim léčby infekce HIV-1 a
u osob s nezjištěnou infekcí HIV-1, kteří užívají pouze emtricitabin/tenofovir-disoproxil, se objevily
HIV-1 rezistentní mutace.

Existují-li klinické symptomy odpovídající akutní virové infekci a podezření na nedávnou expozici
virem HIV-1 (< 1 měsíc), použití emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu musí být odloženo nejméně
o jeden měsíc a před zahájením preexpoziční profylaxe emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem je
nutné znovu ověřit stav HIV-1.

Význam dodržování dávkování:
Účinnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu při snižování rizika nákazy HIV-1 silně souvisí
s dodržováním dávkování, jak bylo prokázáno na základě měřitelné hladiny léčiva v krvi (viz bod 5.1).
Jedinci, kteří nejsou infikovaní HIV-1, mají být v častých intervalech poučeni, že musí přesně
dodržovat denní doporučené dávkovací schéma emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu.

Pacienti infikováni virem hepatitidy B nebo C

U pacientů infikovaných HIV-1 s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří užívají antiretrovirovou
terapii, existuje zvýšené riziko vzniku těžkých a případně i fatálních jaterních nežádoucích účinků.
Lékaři mají vzít v úvahu současné pokyny pro léčbu HIV infekce u pacientů souběžně infikovaných
virem hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV).

U pacientů s infekcí HBV nebo HCV nebyla stanovena bezpečnost a účinnost emtricitabinu/tenofovir-
disoproxilu pro preexpoziční profylaxi.

V případě souběžné antivirové terapie hepatitidy B nebo C si přečtěte také příslušné souhrny údajů
o přípravcích pro tyto léčivé přípravky. Přečtěte si také část Použití s ledipasvirem a sofosbuvirem
nebo sofosbuvirem a velpatasvirem níže.

Tenofovir-disoproxil je indikován k léčbě HBV a emtricitabin prokázal účinnost proti HBV ve
farmakodynamických studiích, ale bezpečnost a účinnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu nebyla
specificky stanovena u pacientů s chronickou infekcí HBV.

Přerušení léčby emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem může být u pacientů infikovaných HBV
spojeno se závažnou akutní exacerbací hepatitidy. Pacienti infikovaní HBV, kteří přeruší léčbu
emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem, musí být pozornĕ klinicky i laboratorně sledováni po dobu
několika měsíců po ukončení léčby. Pokud je to vhodné, je možné obnovit léčbu hepatitidy B.
U pacientů s pokročilým jaterním onemocněním nebo cirhózou jater se přerušení léčby nedoporučuje,
protože exacerbace hepatitidy po ukončení léčby může vést k dekompenzaci jater.

Onemocnění jater

Bezpečnost a účinnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu nebyla stanovena u pacientů s významnou
poruchou jater. Farmakokinetika tenofoviru byla studována u pacientů s poruchou funkce jater a
úprava dávkování není nutná. Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů s poruchou
funkce jater. Na základě minimálního jaterního metabolismu emtricitabinu a jeho vylučování
ledvinami je nepravděpodobné, že by u pacientů s poruchou funkce jater byla nutná úprava dávkování
emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu (viz body 4.2 a 5.2).

U pacientů infikovaných HIV-1 s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se
při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART) projevuje
zvýšená četnost abnormalit funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat obvyklým způsobem.
Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo
vysazení léčby.

Účinky na funkci ledvin a na kosti u dospělých

Účinky na funkci ledvin
Emtricitabin a tenofovir jsou vylučovány primárně ledvinami kombinací glomerulární filtrace a
aktivní tubulární sekrece. V souvislosti s používáním tenofovir-disoproxilu bylo hlášeno selhání
ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie
(včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).

Sledování funkce ledvin
Před začátkem léčby infekce HIV-1 nebo před preexpoziční profylaxí přípravkem Torad se doporučuje
provést výpočet clearance kreatininu u všech osob.

U osob bez renálních rizikových faktorů se doporučuje sledovat funkci ledvin (clearance kreatininu a
hladina sérových fosfátů) po dvou až čtyřech týdnech užívání, po třech měsících užívání a každé tři až
šest měsíců.

U osob s rizikem onemocnění ledvin je nutné častější sledování funkce ledvin.

Viz také část Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky níže.

Postup při renálních abnormalitách u pacientů infikovaných HIV-Je-li u pacientů užívajících emtricitabin/tenofovir-disoproxil hladina sérových fosfátů < 1,5 mg/dl
(0,48 mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, má se do jednoho týdne znovu
vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace
glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). U pacientů, u kterých clearance kreatininu klesla
pod 50 ml/min nebo hladina sérových fosfátů klesla pod 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), se má také zvážit
přerušení léčby emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem. Přerušení léčby emtricitabinem/tenofovir-
disoproxilem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla
identifikována žádná jiná příčina.

Renální bezpečnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu byla u pacientů s poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu < 80 ml/min) studována pouze ve velmi omezené míře. U pacientů s clearance
kreatininu mezi 30-49 ml/min se doporučuje upravit interval mezi dávkami (viz bod 4.2). Omezené
množství údajů z klinických studií naznačuje, že prodloužený interval mezi dávkami není optimální a
může mít za následek zvýšenou toxicitu a možnou neadekvátní odpověď. V další malé klinické studii
podskupina pacientů s clearance kreatininu mezi 50 a 60 ml/min, kteří užívali tenofovir-disoproxil
v kombinaci s emtricitabinem každých 24 hodin, měli 2–4krát vyšší expozici tenofoviru a zhoršení
funkce ledvin (viz bod 5.2). Proto je potřeba v případě užívání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu
u pacientů s clearance kreatininu < 60 ml/min pečlivě vyhodnotit přínosy a rizika léčby a je nutné
pozorně sledovat funkci ledvin. Dále je nutné pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu u pacientů
užívajících emtricitabin/tenofovir-disoproxil v prodloužených intervalech mezi dávkami. Užívání
emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu < 30 ml/min) a u pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu, protože odpovídající
redukce dávky nelze dosáhnout pomocí kombinované tablety (viz body 4.2 a 5.2).

Postup při renálních abnormalitách u preexpoziční profylaxe
Kombinace emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla studována u jedinců, kteří nejsou infikovaní
HIV-1 a mají clearance kreatininu < 60 ml/min, a proto se jeho podávání u této populace
nedoporučuje. Je-li u osob užívajících emtricitabin/tenofovir-disoproxil za účelem preexpoziční
profylaxe hladina sérových fosfátů < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena
na < 60 ml/min, má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení
koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální
tubulopatie). U osob, u kterých clearance kreatininu klesla na < 60 ml/min nebo hladiny sérových
fosfátů klesly < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), se má také zvážit přerušení léčby přípravkem Torad.
Přerušení léčby přípravkem Torad se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin,
když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Účinky na kosti
Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se
bolest kostí a které mohouobčas přispívat ke vzniku zlomenin, mohou souviset s proximální renální
tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.8).

Tenofovir-disoproxil může také způsobovat snížení kostní hustoty (bone mineral density, BMD).

Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo jsou zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna
příslušná konzultace.

Léčba infekce HIV-V kontrolované klinické studii (GS-99-903) trvající 144 týdnů, která srovnávala tenofovir-disoproxil
se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem, byl u pacientů dosud neléčených
antiretrovirotiky pozorován malý pokles BMD v celkovém proximálním femuru a v páteři u obou
léčených skupin. Ve 144. týdnu byly pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání
s výchozími hodnotami významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem. Pokles BMD
v celkovém proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdne. Nicméně zvýšené
riziko vzniku fraktur nebo známky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu týdnů v této studii neprojevily.

V jiných studiích (prospektivní a průřezové) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů
léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný inhibitor
proteázy. Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení
dlouhodobých údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko zlomenin mají být
u pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko vzniku fraktur, zváženy jiné dostupné terapeutické
režimy.

Preexpoziční profylaxe
V klinických studiích s jedinci, kteří nejsou infikováni HIV-1, byl pozorován mírný pokles BMD. Ve
studii s 498 muži se změny v BMD ve srovnání s výchozími hodnotami pohybovaly od -0,4 %
do -1,0 % v celkovém proximálním femuru, páteři, krčku a trochanteru femuru u mužů užívajících
denně profylakticky emtricitabin/tenofovir-disoproxil ve formě fumarátu (n = 247) oproti skupině
užívající placebo (n = 251).

Účinky na funkci ledvin a na kosti u pediatrické populace

Dlouhodobé účinky tenofovir-disoproxilu na ledviny a kosti během léčby infekce HIV-1 u pediatrické
populace a údaje o dlouhodobých účincích emtricitabin/tenofovir-disoproxilu na ledviny a kosti při
použití pro preexpoziční profylaxi u neinfikovaných dospívajících nejsou zcela jasné (viz bod 5.1).
Kromě toho nelze plně zaručit reverzibilitu renální toxicity po ukončení podávání tenofovir-
disoproxilu k léčbě infekce HIV-1 nebo po ukončení podávání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu pro
preexpoziční profylaxi.

Pro zvážení poměru přínosu/rizika použití emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu při léčbě infekce HIV-nebo při preexpoziční profylaxi u jednotlivých případů, rozhodnutí o vhodném sledování během léčby
(včetně rozhodnutí ukončit léčbu) a zvážení potřeby suplementace se doporučuje multidisciplinární
přístup.

Při použití přípravku Torad pro preexpoziční profylaxi se má při každé návštěvě znovu posoudit stav
pacientů, aby bylo jisté, že jsou i nadále ohroženi vysokým rizikem infekce HIV-1. Riziko infekce
HIV-1 má být zváženo s ohledem na možné účinky dlouhodobého užívání emtricitabinu/tenofovir-
disoproxilu na ledviny a na kosti.

Účinky na funkci ledvin
V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky odpovídající proximální renální
tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let (viz body 4.8 a 5.1).

Sledování funkce ledvin
Funkce ledvin (clearance kreatininu a hladina sérových fosfátů) má být vyhodnocena před zahájením
podávání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu pro léčbu infekce HIV-1 nebo pro preexpoziční
profylaxi a během léčby má být sledována stejně jako u dospělých (viz výše).

Postup při renálních abnormalitách
Je-li u pediatrických pacientů užívajících emtricitabin/tenofovir-disoproxil hladina sérových fosfátů
< 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), má se funkce ledvin do jednoho týdne znovu vyhodnotit, včetně stanovení
koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální
tubulopatie). Vznikne-li podezření na abnormální funkci ledvin nebo je zjištěna abnormální funkce
ledvin, má být zajištěna konzultace s nefrologem a má se zvážit přerušení užívání přípravku Torad.
Přerušení užívání přípravku Torad se má také zvážit v případě progresivního zhoršení funkce ledvin,
když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Souběžné podávání a riziko renální toxicity
Platí stejná doporučení jako u dospělých (viz níže Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky).

Porucha funkce ledvin
Používání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu u jedinců mladších než 18 let s poruchou funkce ledvin
se nedoporučuje (viz bod 4.2). Léčba emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem se nemá zahajovat
u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin a má být přerušena u pediatrických pacientů,
u kterých se objeví porucha funkce ledvin během užívání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu.

Účinky na kosti
Použití tenofovir-disoproxilu může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD, ke kterým došlo
v souvislosti s podáváním tenofovir-disoproxilu, na dlouhodobý stav kostí a riziko zlomenin
v budoucnosti jsou nejisté (viz bod 5.1).

Pokud byly u jakýchkoli pediatrických pacientů během užívání přípravku Torad zjištěny kostní
abnormality nebo existuje-li podezření na kostní abnormality, má být zajištěna konzultace
s endokrinologem a/nebo nefrologem.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a
glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování hladin lipidů a glukózy v krvi je třeba
dodržovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což
je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci
u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů;
ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími
účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktátemie,
hyperlipázemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i neurologické poruchy
s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou
takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte,
které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické
nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky
závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během
několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou
retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem
Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být
zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění
(jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla
velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Oportunní infekce

U pacientů, kterým je podáván emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebo kteří podstupují jinou
antiretrovirovou terapii, se mohou i nadále vyvíjet oportunní infekce nebo mohou nastat jiné
komplikace HIV infekce. Proto mají být pod klinickým dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou
pacientů s nemocemi souvisejícími s HIV.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci
alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny
především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky

Emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání
nefrotoxických léčivých přípravků (viz bod 4.5). Je-li současné užívání přípravku s nefrotoxickými
látkami nezbytné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden.

U pacientů infikovaných HIV-1 užívajících tenofovir-disoproxil a s rizikovým faktorem pro renální
dysfunkci byly po zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID)
nebo kombinací více NSAID pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je
emtricitabin/tenofovir-disoproxil podáván současně s NSAID, je nutné odpovídajícím způsobem
sledovat funkci ledvin.

U pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v kombinaci s ritonavirem nebo kobicistatem
potencovanými inhibitory proteázy bylo hlášeno vyšší riziko poruchy funkce ledvin. U těchto pacientů
je nutné pečlivé sledování funkce ledvin (viz bod 4.5). U pacientů infikovaných HIV-1 s renálními
rizikovými faktory má být souběžné podávání tenofovir-disoproxilu s potencovaným inhibitorem
proteázy pečlivě vyhodnoceno.

Přípravek Torad nemá být podáván současně s jinými léčivými přípravky, které obsahují emtricitabin,
tenofovir-disoproxil, tenofovir-alafenamid nebo jiná cytidinová analoga, jako je lamivudin (viz
bod 4.5). Přípravek Torad nemá být podáván současně s adefovir-dipivoxilem.

Použití s ledipasvirem a sofosbuvirem nebo sofosbuvirem a velpatasvirem nebo sofosbuvirem,
velpatasvirem a voxilaprevirem
Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/sofosbuviru,
sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru má za následek zvýšení
plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně s režimem léčby infekce
HIV obsahující tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku (ritonavir nebo
kobicistat).

Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při použití s ledipasvirem/sofosbuvirem,
sofosbuvirem/velpatasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem a přípravkem
optimalizujícím farmakokinetiku nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související
se současným podáváním, zejména u pacientů se zvýšeným rizikem dysfunkce ledvin. Pacienti
užívající ledipasvir/sofosbuvir nebo sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir a
současně tenofovir-disoproxil v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy mají být
sledováni z důvodu nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxilem.

Souběžné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu
Souběžné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).



Terapie trojkombinací nukleosidů

Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o výskytu rezistence, obojí v časném stadiu, když
byl tenofovir-disoproxil podáván současně s lamivudinem a abakavirem, stejně jako s lamivudinem a
didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně. Lamivudin a emtricitabin si jsou strukturálně velmi
podobné a farmakokinetika a farmakodynamika těchto dvou látek je rovněž podobná. Proto mohou být
při podávání přípravku Torad s třetím nukleosidovým analogem pozorovány stejné problémy.

Starší pacienti

Emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u osob starších 65 let. Snížená funkce ledvin je
u osob starších 65 let pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při podávání přípravku
Torad starším osobám.

Pomocné látky

Přípravek Torad obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1 tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Protože přípravek Torad obsahuje emtricitabin a tenofovir-disoproxil, mohou se u přípravku Torad
objevit jakékoli interakce, které byly zjištěny u těchto látek jednotlivě. Studie interakcí byly
provedeny pouze u dospělých.

Ustálená farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru nebyla ovlivněna při souběžném podávání
emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu oproti jejich samostatnému podávání.

Studie in vitro a klinické farmakokinetické studie interakcí ukázaly, že jsou málo pravděpodobné
interakce emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.

Současné podávání se nedoporučuje

Emtricitabin/tenofovir-disoproxil nemá být podáván současně s jinými léčivými přípravky, které
obsahují emtricitabin nebo tenofovir-disoproxil, tenofovir-alafenamid nebo jiná cytidinová analoga,
jako je lamivudin (viz bod 4.4). Emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nemá současně podávat
s adefovir-dipivoxilem.

Didanosin: Současné podávání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje (viz
bod 4.4 a tabulka 2).

Léčivé přípravky eliminované ledvinami: Emtricitabin a tenofovir jsou primárně eliminovány
ledvinami. Současné podávání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu s léčivými přípravky, které snižují
funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci (např. cidofovir), může
proto zvyšovat sérové koncentrace emtricitabinu, tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých
přípravků.

Emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání
nefrotoxických léčivých přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B,
foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny
jen na tyto léčivé přípravky (viz bod 4.4).

Další interakce

Interakce mezi emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem nebo jeho jednotlivými složkami a jinými
léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 2 níže (nárůst je označen „↑“, snížení „↓“, beze změny
„↔“, dvakrát denně „b.i.d.“ a jednou denně „q.d.“). Jsou-li k dispozici, jsou v závorkách uvedeny
90 % intervaly spolehlivosti.

Tabulka 2: Interakce kombinací emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebo mezi jejími jednotlivými
složkami a jinými léčivými přípravky

Léčivé přípravky podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin s 90%
intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se
současného podávání
s kombinací emtricitabin/
tenofovir-disoproxil
(emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil
245 mg)
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirotika
Inhibitory proteázy
Atazanavir/ritonavir/tenofovir-disoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)
Atazanavir:
AUC: ↓ 25 % (↓ 42 až ↓ 3)
Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 až ↑ 5)
Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 až ↑ 10)

Tenofovir:
AUC: ↑ 37 %
Cmax: ↑ 34 %
Cmin: ↑ 29 %
Není doporučena žádná
úprava dávkování. Zvýšená
expozice tenofoviru by
mohla potencovat nežádoucí
účinky spojené
s tenofovirem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci
ledvin (viz bod 4.4).
Atazanavir/ritonavir/emtricitabin Interakce nebyly studovány.
Darunavir/ritonavir/tenofovir-disoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)
Darunavir:
AUC: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 22 %
Cmin: ↑ 37 %
Není doporučena žádná
úprava dávkování. Zvýšená
expozice tenofoviru by
mohla potencovat nežádoucí
účinky spojené
s tenofovirem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci
ledvin (viz bod 4.4). Darunavir/ritonavir/emtricitabin Interakce nebyly studovány.
Lopinavir/ritonavir/tenofovir-disoproxil
(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.)
Lopinavir/ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 32 % (↑ 25 až ↑ 38)
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 až ↑ 66)
Není doporučena žádná
úprava dávkování. Zvýšená
expozice tenofoviru by
mohla potencovat nežádoucí
účinky spojené
s tenofovirem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci
ledvin (viz bod 4.4).
Lopinavir/ritonavir/emtricitabin Interakce nebyly studovány.
NRTI
Didanosin/tenofovir-disoproxil Současné podávání tenofovir-
disoproxilu a didanosinu má za
následek 40-60 % zvýšení
systémové expozice didanosinu


Současné podávání
emtricitabinu/tenofovir-
disoproxilu a didanosinu se
nedoporučuje (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin s 90%
intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se
současného podávání
s kombinací emtricitabin/
tenofovir-disoproxil
(emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil
245 mg)
Didanosin/emtricitabin Interakce nebyly studovány. Zvýšená systémová expozice
didanosinu může zvýšit
riziko nežádoucích účinků
spojených s užíváním
didanosinu. Vzácně byly
zaznamenány případy
pankreatitidy a laktátové
acidózy, někdy fatální.
Současné podávání
tenofovir-disoproxilu a
didanosinu v denní dávce
400 mg bylo spojováno
s významným snížením
počtu buněk CD4,
pravděpodobně z důvodu
intracelulární interakce
zvyšující hladinu
fosforylovaného (tj.
aktivního) didanosinu.
Snížení dávky didanosinu na
250 mg současně podávané
s tenofovir-disoproxilem
mělo za následek vysoký
výskyt virologického selhání
v rámci několika
testovaných kombinací léčby
HIV-1 infekce.

Lamivudin/tenofovir-disoproxil Lamivudin:
AUC: ↓ 3 % (↓ 8 % až ↑ 15)
Cmax: ↓ 24 % (↓ 44 až ↓ 12)
Cmin: NC

Tenofovir:
AUC: ↓ 4 % (↓ 15 až ↑ 8)
Cmax: ↑ 102 % (↓ 96 až ↑ 108)
Cmin: NC
Lamivudin a
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil se nemají podávat
současně (viz bod 4.4).
Efavirenz/tenofovir-disoproxil- Efavirenz:
AUC: ↓ 4 % (↓ 7 až ↓ 1)
Cmax: ↓ 4 % (↓ 9 až ↑ 2)
Cmin: NC

Tenofovir:
AUC: ↓ 1 % (↓ 8 až ↑ 6)
Cmax: ↑ 7 % (↓ 6 až ↑ 22)
Cmin: NC
Není nutná žádná úprava
dávkování efavirenzu.
ANTIINFEKTIVA
Antivirotika k léčbě hepatitidy B (HBV)
Léčivé přípravky podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin s 90%
intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se
současného podávání
s kombinací emtricitabin/
tenofovir-disoproxil
(emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil
245 mg)
Adefovir-dipivoxil/tenofovir-disoproxil Adefovir-dipivoxil:
AUC: ↓ 11 % (↓ 14 až ↓ 7)
Cmax: ↓ 7 % (↓ 13 až ↓ 0)
Cmin: NC

Tenofovir:
AUC: ↓ 2 % (↓ 5 až ↑ 0)
Cmax: ↓ 1 % (↓ 7 až ↑ 6)
Cmin: NC
Adefovir-dipivoxil a
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil se nemají
podávat současně (viz bod
4.4).
Antivirotika k léčbě hepatitidy C (HCV)
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.)+
atazanavir/ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.)+
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)Ledipasvir:
AUC: ↑ 96 % (↑ 74 až ↑ 121)
Cmax: ↑ 68 % (↑ 54 až ↑ 84)
Cmin: ↑ 118 % (↑ 91 až ↑ 150)

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42 % (↑ 34 až ↑ 49)

Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 63 % (↑ 45 až ↑ 84)

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 45 % (↑ 27 až ↑ 64)

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 47 % (↑ 37 až ↑ 58)
Cmin: ↑ 47 % (↑ 38 až ↑ 57)
Zvýšené koncentrace
tenofoviru vyplývající ze
současného podání
tenofovir-disoproxilu,
ledipasviru/sofosbuviru a
atazanaviru/ritonaviru
mohou potencovat
nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem,
včetně poruch funkce
ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu
při použití s ledipasvirem/
sofosbuvirem a přípravkem
optimalizujícím
farmakokinetiku (např.
ritonavirem nebo
kobicistatem) nebyla
stanovena.

Jestliže nejsou k dispozici
jiné alternativy, má být tato
kombinace podávána
s opatrností a s častým
sledováním funkce ledvin
(viz bod 4.4).
Léčivé přípravky podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin s 90%
intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se
současného podávání
s kombinací emtricitabin/
tenofovir-disoproxil
(emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil
245 mg)
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.)+
atazanavir/ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.)+
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
(200 mg/245mg q.d.)Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Sofosbuvir:
AUC: ↓ 27 % (↓ 35 až ↓ 18)
Cmax: ↓ 37 % (↓ 48 až ↓ 25)

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 48 % (↑ 34 až ↑ 63)

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 50 % (↑ 42 až ↑ 59)
Cmax: ↑ 64 % (↑ 54 až ↑ 74)
Cmin: ↑ 59 % (↑ 49 až ↑ 70)
Zvýšené koncentrace
tenofoviru vyplývající ze
současného podání
tenofovir-disoproxilu,
ledipasviru/sofosbuviru a
atazanaviru/ritonaviru
mohou potencovat
nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem,
včetně poruch funkce
ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu
při použití s ledipasvirem/
sofosbuvirem a přípravkem
optimalizujícím
farmakokinetiku (např.
ritonavirem nebo
kobicistatem) nebyla
stanovena.

Jestliže nejsou k dispozici
jiné alternativy, má být tato
kombinace podávána
s opatrností a s častým
sledováním funkce ledvin
(viz bod 4.4).
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.)+
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Ledipasvir:
AUC: ↓ 34 % (↓ 41 až ↓ 25)
Cmax: ↓ 34 % (↓ 41 až ↑ 25)
Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 až ↑ 24)

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Není doporučena žádná
úprava dávkování. Zvýšená
expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci
ledvin (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin s 90%
intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se
současného podávání
s kombinací emtricitabin/
tenofovir-disoproxil
(emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil
245 mg)

Tenofovir:
AUC: ↑ 98 % (↑ 77 až ↑ 123)
Cmax: ↑ 79 % (↑ 56 až ↑ 104)
Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 až ↑ 197)
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40 % (↑ 31 až ↑ 50)
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 91 % (↑ 74 až ↑ 110)
Není doporučena žádná
úprava dávkování. Zvýšená
expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci
ledvin (viz bod 4.4).
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir
(50 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-
disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Dolutegravir
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Není doporučena žádná
úprava dávkování. Zvýšená
expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci
ledvin (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin s 90%
intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se
současného podávání
s kombinací emtricitabin/
tenofovir-disoproxil
(emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil
245 mg)

Tenofovir:
AUC: ↑ 65 % (↑ 59 až ↑ 71)
Cmax: ↑ 61 % (↑ 51 až ↑ 72)
Cmin: ↑ 115 % (↑ 105 až ↑ 126)
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
atazanavir/ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42 % (↑ 37 až ↑ 49)

Velpatasvir:
AUC: ↑ 142 % (↑ 123 až ↑ 164)
Cmax: ↑ 55 % (↑ 41 až ↑ 71)
Cmin: ↑ 301 % (↑ 257 až ↑ 350)

Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 39 % (↑ 20 až ↑ 61)

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 29 % (↑ 15 až ↑ 44)

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 55 % (↑ 43 až ↑ 68)
Cmin: ↑ 39 % (↑ 31 až ↑ 48)
Zvýšené plazmatické
koncentrace tenofoviru
vyplývající ze současného
podání tenofovir-
disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru a
atazanaviru/ritonaviru
můžou potencovat nežádoucí
účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při
použití se sofosbuvirem/
velpatasvirem a přípravkem
optimalizujícím
farmakokinetiku (např.
ritonavirem nebo
kobicistatem) nebyla
stanovena.

Tato kombinace může být
podávána s opatrností a
s častým sledováním funkce
ledvin (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin s 90%
intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se
současného podávání
s kombinací emtricitabin/
tenofovir-disoproxil
(emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil
245 mg)
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
darunavir/ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↓ 28 % (↓ 34 až ↓ 20)
Cmax: ↓ 38 % (↓ 46 až ↓ 29)

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 24 % (↓ 35 až ↓ 11)
Cmin: ↔

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 39 % (↑ 33 až ↑ 44)
Cmax: ↑ 55 % (↑ 45 až ↑ 66)
Cmin: ↑ 52 % (↑ 45 až ↑ 59)
Zvýšené plazmatické
koncentrace tenofoviru
vyplývající ze současného
podání tenofovir-
disoproxilu, sofosbuviru/
velpatasviru a darunaviru/
ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem,
včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-
disoproxilu při použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem
optimalizujícím
farmakokinetiku (např.
ritonavirem nebo
kobicistatem) nebyla
stanovena.

Tato kombinace může být
podávána s opatrností a
s častým sledováním funkce
ledvin (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin s 90%
intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se
současného podávání
s kombinací emtricitabin/
tenofovir-disoproxil
(emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil
245 mg)
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
lopinavir/ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) +
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↓ 29 % (↓ 36 až ↓ 22)
Cmax: ↓ 41 % (↓ 51 až ↓ 29)

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30 % (↓ 41 až ↓ 17)
Cmin: ↑ 63 % (↑ 43 až ↑ 85)

Lopinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 42 % (↑ 27 až ↑ 57)
Cmin: ↔
Zvýšené plazmatické
koncentrace tenofoviru
vyplývající ze současného
podání tenofovir-
disoproxilu, sofosbuviru/
velpatasviru a lopinaviru/
ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem,
včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-
disoproxilu při použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem
optimalizujícím
farmakokinetiku (např.
ritonavirem nebo
kobicistatem) nebyla
stanovena.

Tato kombinace může být
podávána s opatrností a
s častým sledováním funkce
ledvin (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin s 90%
intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se
současného podávání
s kombinací emtricitabin/
tenofovir-disoproxil
(emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil
245 mg)
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
raltegravir
(400 mg b.i.d.) +
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Raltegravir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 21 % (↓ 58 až ↑ 48)

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40 % (↑ 34 až ↑ 45)
Cmax: ↑ 46 % (↑ 39 až ↑ 54)
Cmin: ↑ 70 % (↑ 61 až ↑ 79)
Není doporučena žádná
úprava dávkování. Zvýšená
expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci
ledvin (viz bod 4.4).
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 38% (↑ 14 až ↑ 67)

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↓ 53 % (↓ 61 až ↓ 43)
Cmax: ↓ 47 % (↓ 57 až ↓ 36)
Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 až ↓ 48)

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 81 % (↑ 68 až ↑ 94)
Cmax: ↑ 77 % (↑ 53 až ↑ 104)
Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 až ↑ 143)
V případě současného
podávání sofosbuviru/
velpatasviru a efavirenzu se
očekává pokles
plazmatických koncentrací
velpatasviru. Současné
podávání sofosbuviru/
velpatasviru s režimy
obsahujícími efavirenz se
nedoporučuje.
Léčivé přípravky podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin s 90%
intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se
současného podávání
s kombinací emtricitabin/
tenofovir-disoproxil
(emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil
245 mg)
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40 % (↑ 34 až ↑ 46)
Cmax: ↑ 44 % (↑ 33 až ↑ 55)
Cmin: ↑ 84 % (↑ 76 až ↑ 92)
Není doporučena žádná
úprava dávkování. Zvýšená
expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci
ledvin (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin s 90%
intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se
současného podávání
s kombinací emtricitabin/
tenofovir-disoproxil
(emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil
245 mg)
Sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir (400 mg/100 mg/
100 mg+100 mg q.d.)3 + darunavir
(800 mg q.d.) + ritonavir (100 mg q.d.)
+ emtricitabin/tenofovir-disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: N/A

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax:↔
Cmin: N/A

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Voxilaprevir:
AUC: ↑ 143%
Cmax:↑ 72%
Cmin: ↑ 300%

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 34%

Ritonavir:
AUC: ↑ 45%
Cmax: ↑ 60%
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 48%
Cmin: ↑ 47%
Zvýšené plazmatické
koncentrace tenofoviru
vyplývající ze současného
podání tenofovir-
disoproxilu, sofosbuviru/
velpatasviru/ voxilapreviru a
darunaviru/ritonaviru mohou
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při
použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem/
voxilaprevirem a přípravkem
optimalizujícím
farmakokinetiku (např.
ritonavirem nebo
kobicistatem) nebyla
stanovena.

Tato kombinace může být
podávána s opatrností a
s častým sledováním funkce
ledvin (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin s 90%
intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se
současného podávání
s kombinací emtricitabin/
tenofovir-disoproxil
(emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil
245 mg)
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil-
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 19 % (↓ 40 až ↑ 10)

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 23 % (↓ 30 až ↑ 16)

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 25 % (↑ 8 až ↑ 45)
Cmin: ↔
Není nutná žádná úprava
dávkování.
Ribavirin/tenofovir-disoproxil Ribavirin:
AUC: ↑ 26 % (↑ 20 až ↑ 32)
Cmax: ↓ 5 % (↓ 11 až ↑ 1)
Cmin: NC
Není nutná žádná úprava
dávkování ribavirinu.
Antivirotika proti herpetickým virům
Famciklovir/emtricitabin Famciklovir:
AUC: ↓ 9 % (↓ 16 až ↓ 1)
Cmax: ↓ 7 % (↓ 22 až ↑ 11)
Cmin: NC

Emtricitabin:
AUC: ↓ 7 % (↓ 13 až ↓ 1)
Cmax: ↓ 11 % (↓ 20 až ↑ 1)
Cmin: NC
Není nutná žádná úprava
dávkování famcikloviru.
Antimykobakteriální přípravky
Rifampicin/tenofovir-disoproxil Tenofovir:
AUC: ↓ 12 % (↓ 16 až ↓ 8)
Cmax: ↓ 16 % (↓ 22 až ↓ 10)
Cmin: ↓ 15 % (↓ 12 až ↓ 9)
Není nutná žádná úprava
dávkování.
PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE
Norgestimát/ethinylestradiol/tenofovir-
disoproxil
Norgestimát:
AUC: ↓ 4 % (↓ 32 až ↑ 34)
Cmax: ↓ 5 % (↓ 27 až ↑ 24)
Cmin: NC

Ethinylestradiol:
AUC: ↓ 4 % (↓ 9 až ↑ 0)
Cmax: ↓ 6 % (↓ 13 až ↑ 0)
Cmin: ↓ 2 % (↓ 9 až ↑ 6)
Není nutná žádná úprava
dávkování norgestimátu/
ethinylestradiolu.
IMUNOSUPRESIVA
Léčivé přípravky podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin s 90%
intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se
současného podávání
s kombinací emtricitabin/
tenofovir-disoproxil
(emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil
245 mg)
Takrolimus/tenofovir-
disoproxil/emtricitabin
Takrolimus:
AUC: ↑ 4 % (↓ 3 až ↑ 11)
Cmax: ↑ 3 % (↓ 3 až ↑ 9)
Cmin: NC

Emtricitabin:
AUC: ↓ 5 % (↓ 9 až ↓ 1)
Cmax: ↓ 11 % (↓ 17 až ↓ 5)
Cmin: NC

Tenofovir:
AUC: ↑ 6 % (↓ 1 až ↑ 13)
Cmax: ↑13 % (↑ 1 až ↑ 27)
Cmin: NC
Není nutná žádná úprava
dávkování takrolimu.
NARKOTICKÁ ANALGETIKA
Methadon/tenofovir-disoproxil Methadon:
AUC: ↑ 5 % (↓ 2 až ↑ 13)
Cmax: ↑ 5 % (↓ 3 až ↑ 14)
Cmin: NC
Není nutná žádná úprava
dávkování methadonu.
NC = nevypočtené
Údaje získané ze současného podávání s ledipasvirem/sofosbuvirem. Střídavé podávání (po 12 hodinách) poskytlo podobné
výsledky.
Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.
Studie provedená s přidáním voxilapreviru v dávce 100 mg k dosažení expozic voxilapreviru předpokládaných u pacientů
infikovaných HCV

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje získané z velkého souboru těhotných žen (více než 1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují
žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s emtricitabinem a tenofovir-
disoproxilem. Studie reprodukční toxicity na zvířatech s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem
neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Proto podávání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu
během těhotenství lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.

Kojení

Bylo prokázáno, že se emtricitabin a tenofovir vylučují do lidského mateřského mléka. Informace
o účincích emtricitabinu a tenofoviru na novorozence/děti jsou nedostatečné. Proto se
emtricitabin/tenofovir-disoproxil během kojení nemá podávat.

Jako obecné pravidlo se doporučuje, aby ženy infikované HIV za žádných okolností nekojily své děti,
aby nedošlo k přenosu HIV na kojence.

Fertilita

O účincích emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu u člověka nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na
zvířatech nenaznačují škodlivé účinky emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxilu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Jedinci mají být
informováni o tom, že při léčbě jak emtricitabinem, tak tenofovir-disoproxilem byly zaznamenány
stavy závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti

Infekce HIV-1: Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u dospělých v otevřené randomizované
klinické studii (GS-01-934, viz bod 5.1), které možná nebo pravděpodobně souvisejí s emtricitabinem
a/nebo tenofovir-disoproxilem, byly nauzea (12 %) a průjem (7 %). Bezpečnostní profil emtricitabinu
a tenofovir-disoproxilu v této studii byl konzistentní s předchozími zkušenostmi s těmito látkami, když
každá z nich byla podávána s jinými antiretrovirotiky.

Preexpoziční profylaxe: Ve dvou randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích
(iPrEx, Partners PrEP), ve kterých byl emtricitabin/tenofovir-disoproxil podáván jedenkrát denně jako
preexpoziční profylaxe 2 830 dospělým, kteří nebyli infikovaní HIV-1, nebyly hlášeny žádné nové
nežádoucí účinky v souvislosti s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem. Pacienti byli dále sledováni
po dobu s mediánem 71 týdnů, resp. 87 týdnů. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem ve studii
iPrEx ve skupině s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem byla bolest hlavy (1 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky z klinických studií a zkušeností získaných po uvedení na trh s pacienty, kteří byli
infikovaní HIV-1, které pravděpodobně souvisejí s léčbou emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem, jsou
uvedeny v tabulce 3 dále, v rozdělení podle orgánových systémů a frekvence. V každé skupině
frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabulka 3: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s jednotlivými složkami
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem na základě zkušeností z klinických studií a zkušeností
po uvedení na trh

Frekvence Emtricitabin Tenofovir-disoproxil
Poruchy krve a lymfatického systému:
Časté: neutropenie
Méně časté: anemie2
Poruchy imunitního systému:
Časté: alergické reakce
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté: hypofosfatemieČasté: hyperglykemie, hypertriacylglycerolemie
Méně časté: hypokalemieVzácné: laktátová acidóza
Psychiatrické poruchy:
Časté: insomnie, abnormální sny
Poruchy nervového systému:
Velmi časté: bolest hlavy závratě
Časté: závratě bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: průjem, nauzea průjem, zvracení, nauzea
Časté:
zvýšená hladina amylázy včetně
zvýšené hladiny pankreatické
amylázy, zvýšená hladina sérové
lipázy, zvracení, bolest břicha,
dyspepsie
bolest břicha, břišní distenze,
flatulence
Méně časté: pankreatitida
Frekvence Emtricitabin Tenofovir-disoproxil
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté:
zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy v séru (AST)
a/nebo zvýšená hladina
alaninaminotransferázy v séru (ALT),
hyperbilirubinemie
zvýšení hladin aminotransferáz
Vzácné: jaterní steatóza, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté: vyrážka
Časté:
vezikulo-bulózní vyrážka, pustulózní
vyrážka, makulo-papulózní vyrážka,
vyrážka, svědění, kopřivka, změna
barvy kůže (zvýšená pigmentace)
Méně časté: angioedém3
Vzácné: angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Velmi časté: zvýšená hladina kreatinkinázy
Méně časté: rhabdomyolýza1, svalová slabostVzácné:
osteomalacie (projevující se jako
bolest kostí a občas přispívající ke
vzniku fraktur)1,3, myopatiePoruchy ledvin a močových cest:
Méně časté:
zvýšení hladiny kreatininu,
proteinurie, proximální renální
tubulopatie včetně Fanconiho
syndromu
Vzácné:
selhání ledvin (akutní a chronické),
akutní tubulární nekróza, nefritida
(včetně akutní intersticiální
nefritidy)3, nefrogenní diabetes
insipidus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté: astenie
Časté: bolest, astenie
Tento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto onemocnění není
přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxilu.
Při podávání emtricitabinu dětským pacientům byla častá anémie a velmi častá změna barvy kůže (zvýšená pigmentace).
Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích
u dospělých nebo klinických studiích s emtricitabinem u dětských pacientů s infekcí HIV nebo v randomizovaných
kontrolovaných klinických studiích s tenofovir-disoproxilem nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu
pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů,
kteří užívali emtricitabin v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích (n = 1 563) nebo tenofovir-disoproxil
v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích a s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu (n = 7 319).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy funkce ledvin: Protože emtricitabin/tenofovir-disoproxil může způsobit poškození ledvin,
doporučuje se sledování funkce ledvin (viz bod 4.4). Proximální renální tubulopatie se obecně vyřešila
nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých pacientů, kteří byli infikovaní
HIV-1, se však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem.
Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými
faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léky) mají
zvýšené riziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem (viz
bod 4.4).


Laktátová acidóza: Byly hlášeny případy laktátové acidózy u tenofovir-disoproxilu podávaného
samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky. Pacienti s predispozičními faktory, jako jsou
pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním nebo pacienti užívající současně podávané léky,
o nichž je známo, že vyvolávají laktátovou acidózu, jsou ve zvýšené míře ohroženi závažnou
laktátovou acidózou během léčby tenofovir-disoproxilem, včetně fatálních následků.

Metabolické parametry: Během antiretrovirové léčby se mohou zvyšovat tělesná hmotnost a hladiny
lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace: Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou
imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní
infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a
autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou
objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza: Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými
rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich
frekvence není známa (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Hodnocení nežádoucích účinků souvisejících s emtricitabinem je založeno na poznatcích ze třech
pediatrických studií (n = 169), v nichž byli léčeni emtricitabinem v kombinaci s jinými
antiretrovirovými látkami pediatričtí pacienti s infekcí HIV-1 ve věku 4 měsíce až 18 let dosud
neléčení (n = 123) a pacienti již léčení (n = 46). Vedle nežádoucích účinků hlášených u dospělých se
v klinických hodnoceních u pediatrických pacientů častěji než u dospělých vyskytla anémie (9,5 %)
a změna barvy kůže (31,8 %) (viz bod 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků).

Hodnocení nežádoucích účinků souvisejících s užíváním tenofovir-disoproxilu je založeno na dvou
randomizovaných studiích (studie GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352) se 184 pediatrickými
pacienty infikovanými HIV-1 (ve věku 2 až < 18 let), kteří po dobu 48 týdnů dostávali léčbu
tenofovir-disoproxilem (n = 93) nebo placebo/aktivní kontrolu (n = 91) v kombinaci s jinými
antiretrovirovými látkami (viz bod 5.1). Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů
léčených tenofovir-disoproxilem byly shodné s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických
studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých (viz body 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a
5.1).

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 (ve věku až < 18 let) bylo Z-skóre BMD pozorované u jedinců léčených tenofovir-disoproxilem nižší než
u jedinců dostávajících placebo. U dětí infikovaných HIV-1 (ve věku 2 až 15 let) bylo Z-skóre BMD
pozorované u jedinců, kteří byli převedeni na tenofovir-disoproxil, nižší než u jedinců, kteří zůstali na
režimu obsahujícím stavudin nebo zidovudin (viz body 4.4 a 5.1).

Ve studii GS-US-104-0352 užívalo 89 pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 s mediánem věku
let (od 2 do 15 let) tenofovir-disoproxil s mediánem trvání 331 týdnů. Osm z 89 pacientů (9,0 %)
ukončilo léčbu hodnoceným přípravkem kvůli renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů (5,6 %)
mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu
tenofovir-disoproxilem ukončili. Sedm pacientů mělo odhadovanou rychlost glomerulární filtrace
(GFR) mezi 70 a 90 ml/min/1,73 m2. U 3 z těchto pacientů byl pozorován klinicky významný pokles
odhadované GFR, přičemž po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem došlo ke zlepšení.

Další zvláštní populace

Osoby s poruchou funkce ledvin: Protože tenofovir-disoproxil může být nefrotoxický, u všech
dospělých s poruchou funkce ledvin, kteří byli léčeni emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem, se
doporučuje pečlivé sledování funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Používání
emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu u jedinců mladších než 18 let s poruchou funkce ledvin se
nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).

Pacienti souběžně infikovaní HIV/HBV nebo HCV: Profil nežádoucích účinků emtricitabinu a
tenofovir-disoproxilu u omezeného počtu pacientů infikovaných HIV ve studii GS-01-934 se
souběžnou infekcí HBV (n = 13) nebo HCV (n = 26) byl podobný jako u pacientů infikovaných HIV
bez souběžné infekce. Podle očekávání se zvýšené AST a ALT objevují u těchto pacientů častěji než
obecně u HIV infikované populace.

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby: U pacientů infikovaných HBV se po přerušení léčby
objevily klinické i laboratorní příznaky hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pokud dojde k předávkování, musí být u těchto osob sledovány příznaky toxicity (viz bod 4.8) a
v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Až 30 % dávky emtricitabinu a přibližně 10 % dávky tenofoviru může být odstraněno hemodialýzou.
Není známo, zda mohou být emtricitabin nebo tenofovir odstraněny peritoneální dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace. ATC kód: J05AR
Mechanismus účinku

Emtricitabin je nukleosidový analog cytidinu. Tenofovir-disoproxil je in vivo konvertován na
tenofovir, nukleosidový monofosfátový (nukleotidový) analog adenosin-monofosfátu. Jak emtricitabin
tak tenofovir mají specifický účinek na lidský virus imunodeficience (HIV-1 a HIV-2) a virus
hepatitidy B.

Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát a tenofovir-
difosfát. Studie in vitro ukázaly, že jak emtricitabin tak tenofovir mohou být plně fosforylovány,
jsou-li společně sloučeny v buňkách. Emtricitabin-trifosfát a tenofovir-difosfát kompetitivně inhibují
reverzní transkriptázu HIV-1, což vede k ukončení DNA řetězce.

Jak emtricitabin-trifosfát, tak tenofovir-difosfát jsou slabými inhibitory savčí DNA polymerázy a in
vitro ani in vivo nebyly zaznamenány žádné toxické účinky na mitochondrie.

Antivirová aktivita in vitro

Při kombinaci emtricitabinu a tenofoviru in vitro byla pozorována synergická antivirová aktivita.
Aditivní až synergický účinek byl pozorován v kombinovaných studiích s inhibitory proteázy a
s nukleosidovými a nenukleosidovými analogovými inhibitory HIV reverzní transkriptázy.

Rezistence

In vitro: Rezistence pozorovaná in vitro a u některých pacientů infikovaných HIV-1 byla způsobena
vznikem mutace M184V/I s emtricitabinem nebo mutací K65R tenofoviru. Viry rezistentní
k emtricitabinu s mutací M184V/I byly zkříženě rezistentní k lamivudinu, ale uchovaly si citlivost na
didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin. Mutace K65R může být také selektována abakavirem nebo
didanosinem a vede ke snížené citlivosti na tyto látky a lamivudin, emtricitabin a tenofovir. Pacienti
s HIV-1 obsahujícím mutaci K65R, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, nemají užívat tenofovir-
disoproxil. Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována substituce K70E, která
vede ke snížené citlivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin a tenofovir. HIV-1, který exprimoval tři
nebo více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidine analogue associated mutations,
TAMs), které zahrnovaly mutaci reverzní transkriptázy buď M41L nebo L210W, vykazovali sníženou
citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem.

Léčba infekce HIV-1 in vivo: V otevřené randomizované klinické studii (GS-01-934) u pacientů dosud
neléčených antiretrovirotiky byla provedena analýza genotypů na plazmatických izolátech HIV-všech pacientů s potvrzenou HIV RNA > 400 kopií/ml ve 48., 96. nebo 144. týdnu nebo při
předčasném přerušení studijní léčby. Ve 144. týdnu byly nálezy následující:

• Mutace M184V/I se vyvinula u 2/19 (10,5 %) izolátů analyzovaných u pacientů ve skupině
emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu/efavirenzu a u 10/29 (34,5 %) izolátů analyzovaných
u pacientů ve skupině lamivudinu/zidovudinu/efavirenzu (p-hodnota < 0,05, Fisherův exaktní
test porovnávající všechny pacienty ze skupiny emtricitabinu+tenofovir-disoproxilu se všemi ze
skupiny lamivudinu/zidovudinu).
• Žádný analyzovaný virus neobsahoval mutaci K65R nebo K70E.
• Genotypová rezistence k efavirenzu, převážně mutace K103N, se vyvinula ve viru u (68 %) pacientů ve skupině emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu/efavirenzu a ve viru u (72 %) pacientů v komparativní skupině.

Preexpoziční profylaxe in vivo: Vzorky plazmy ze 2 klinických studií, iPrEx a Partners PrEP, jedinců
neinfikovaných HIV-1 byly analyzovány na 4 varianty HIV-1 exprimující substituce aminokyselin (tj.
K65R, K70E, M184V a M184I), které potencionálně způsobují rezistenci na tenofovir nebo
emtricitabin. V klinické studii iPrEx nebyly zjištěny žádné varianty HIV-1 exprimující K65R, K70E,
M184V nebo M184I v době sérokonverze mezi jedinci, kteří byli infikovaní HIV-1 po zařazení do
studie. U 3 z 10 jedinců, kteří měli akutní infekci HIV v době zařazení do studie, byly zjištěny mutace
M184I a M184V viru HIV, u 2 ze 2 jedinců ve skupině užívající emtricitabin/tenofovir-disoproxil a
u 1 z 8 jedinců ve skupině užívající placebo.

V klinické studii Partners PrEP nebyly zjištěny žádné varianty HIV-1 exprimující K65R, K70E,
M184V nebo M184I v době sérokonverze u jedinců, kteří byli infikovaní HIV-1 během studie. U 2 ze
14 jedinců, kteří měli akutní infekci HIV v době zařazení do studie, byla zjištěna mutace K65R viru
HIV u 1 z 5 jedinců ve skupině užívající tenofovir-disoproxil 245 mg a mutace M184V viru HIV
(související s rezistencí na emtricitabin) u 1 ze 3 jedinců ve skupině užívající emtricitabin/tenofovir-
disoproxil.

Klinické údaje

Léčba infekce HIV-1: V otevřené randomizované klinické studii (GS-01-934) užívali dospělí pacienti
infikovaní HIV-1 a dosud neléčení antiretrovirotiky buď emtricitabin, tenofovir-disoproxil a efavirenz
v dávkovacím režimu jednou denně (n = 255), nebo fixní kombinaci lamivudinu a zidovudinu dvakrát
denně a efavirenz jednou denně (n = 254). Pacientům ve skupině emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu
byl podáván od 96. do 144. týdne emtricitabin/tenofovir-disoproxil a efavirenz. Randomizované
skupiny měly podobné výchozí hodnoty mediánu plazmatické HIV-1 RNA (5,02 a 5,00 log10 kopií/ml)
a počtu buněk CD4 (233 a 241 buněk/mm3). Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo
dosažení a udržení potvrzených koncentrací HIV-1 RNA < 400 kopií/ml po dobu 48 týdnů. Analýzy
sekundární účinnosti po dobu 144 týdnů zahrnovaly část pacientů s koncentracemi HIV-1 RNA < nebo < 50 kopií/ml a změny v počtu buněk CD4 v porovnání s výchozí hodnotou.

Ve 48. týdnu údaje týkající se primárního cílového parametru ukázaly, že kombinace emtricitabinu,
tenofovir-disoproxilu a efavirenzu vykazuje lepší antivirovou účinnost ve srovnání s fixní kombinací
lamivudinu a zidovudinu s efavirenzem, jak je uvedené v tabulce 4. Údaje týkající se sekundárního
cílového parametru ze 144. týdne jsou rovněž uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Údaje účinnosti ve 48. a 144. týdnu, získané ze studie GS-01-934, ve které pacienti
s infekcí HIV-1 dosud neléčení antiretrovirotiky užívali emtricitabin, tenofovir-disoproxil a
efavirenz

GS-01-Léčba po dobu 48 týdnů
GS-01-Léčba po dobu 144 týdnů
Emtricitabin+
tenofovir-
disoproxil+efavirenz
Lamivudin+
zidovudin+efavirenz
Emtricitabin+
tenofovir-
disoproxil+efavirenz*
Lamivudin+
zidovudin+efavirenz
HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml
(TLOVR)
84 % (206/244) 73 % (177/243)

71 % (161/227) 58 % (133/229)
p-hodnota 0,002** 0,004**
rozdíl v % (95% CI) 11 % (4 % až 19 %) 13 % (4 % až 22 %)
HIV-1 RNA
< 50 kopií/ml
(TLOVR)
80 % (194/244) 70 % (171/243)

64 % (146/227) 56 % (130/231)
p-hodnota 0,021** 0,082**
rozdíl v % (95% CI) 9 % (2 % až 17 %) 8 % (-1 % až 17 %)
Průměrná změna
v počtu buněk CDv porovnání
s výchozí hodnotou
(počet buněk/mm3)
+190 +158 +312 +p-hodnota 0,002a 0,089a
Rozdíl (95% CI) 32 (9 až 55) 41 (4 až 79)
* Pacientům užívajícím emtricitabin, tenofovir-disoproxil a efavirenz byl od 96. do 144. týdne podávány kombinace
emtricitabin/tenofovir-disoproxil a efavirenz.
** p-hodnota na základě testu Cochran-Mantel-Haenszel stratifikovaná pro výchozí hodnotu počtu buněk CDTLOVR = Time to Loss of Virologic Response (doba do ztráty virologické odpovědi)
a: Van Elterenův test

V randomizované klinické studii (M02-418) byl 190 dospělým dosud neléčeným antiretrovirotiky
podáván jednou denně emtricitabin a tenofovir-disoproxil v kombinaci s lopinavirem/ ritonavirem
podávaným jednou nebo dvakrát denně. Ve 48. týdnu bylo u 70 % a 64 % pacientů prokázáno
< 50 kopií/ml HIV-1 RNA u režimů s jednou nebo dvakrát denně podávaným
lopinavirem/ritonavirem. Průměrné změny v počtu buněk CD4 ve srovnání s výchozí hodnotou byly
+185 buněk/mm3, resp. +196 buněk/mm3.

Omezené klinické zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV a HBV infekcí naznačují, že léčba
emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxilem v kombinované antiretrovirové terapii ke kontrole HIV
infekce vede k redukci HBV DNA (redukce o 3 log10, resp. 4 až 5 log10) (viz bod 4.4).

Preexpoziční profylaxe: Studie iPrEx (CO-US-104-0288) hodnotila emtricitabin/tenofovir-disoproxil
nebo placebo u 2 499 mužů (nebo transsexuálních žen) neinfikovaných HIV, kteří mají sex s muži,
u kterých se předpokládá vysoké riziko infekce HIV. Pacienti byli sledováni po dobu 4 osoboroků. Základní charakteristiky jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Studovaná populace, studie CO-US-104-0288 (iPrEx)

Placebo
(n = 1248)
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
(n = 1251)
Věk (let), průměr (SD) 27 (8,5) 27 (8,6)
Rasa, N (%)
Černoch/Afroameričan 97 (8) 117 (9)
Běloch 208 (17) 223 (18)
Míšenec/jiné 878 (70) 849 (68)
Asiat 65 (5) 62 (5)
Hispánci/Latinoameričané, N (%) 906 (73) 900 (72)
Sexuální rizikové faktory při screeningu
Počet partnerů za uplynulých 12 týdnů, průměr (SD) 18 (43) 18 (35)
URAI za uplynulých 12 týdnů, N (%) 753 (60) 732 (59)
URAI s partnerem infikovaným HIV (nebo neznámého stavu)
za uplynulých 6 měsíců, N (%)
1009 (81) 992 (79)
Účast na transakčním sexu za posledních 6 měsíců, N (%) 510 (41) 517 (41)
Partner s potvrzenou infekcí HIV+ za posledních 6 měsíců, N
(%)
32 (3) 23 (2)
Syfilis - séroreaktivita, N (%) (13)
164/1240 (13)
Infekce herpes simplex virem 2 v séru, N (%) (35)
458/1241 (37)
Aktivita leukocytární esterázy v moči, N (%) 22 (2) 23 (2)
URAI = nechráněný receptivní anální styk

Incidence sérokonverze HIV celkově a ve skupině jedinců s hlášeným nechráněným receptivním
análním stykem jsou uvedeny v tabulce 6. Účinnost silně souvisela s dodržováním léčby při
vyhodnocení plazmatických nebo intracelulárních hladin léků ve studii případů a kontrol (tabulka 7).

Tabulka 6: Účinnost ve studii CO-US-104-0288 (iPrEx)

Placebo
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
P-hodnotaa,
b
Analýza účinnosti mITT
Sérokonverze/N 83/1217 48/1224 0,Relativní snížení rizika (95% CI)b 42 % (18 %; 60 %)
URAI během 12 týdnů před screeningem, analýza mITT
Sérokonverze/N 72/753 34/732 0,Relativní snížení rizika (95% CI)b 52 % (28 %; 68 %)
a P-hodnoty podle logrank testu. P-hodnoty pro URAI se vztahují k nulové hypotéze, že se účinnost lišila mezi vrstvami
podskupiny (URAI, bez URAI).
b Relativní snížení rizika vypočtené pro mITT na základě incidentní sérokonverze, tj. vyskytující se na počátku léčby až po
první návštěvu (přibližně 1 měsíc po posledním výdeji studijního léku).

Tabulka 7: Účinnost a dodržování léčby ve studii CO-US-104-0288 (iPrEx, strukturálně
vyvážená studie případů a kontrol)

Skupina Lék zjištěn Lék nezjištěn
Relativní snížení
rizika
(2stranný 95% CI)a
HIV-pozitivní jedinci 4 (8 %) 44 (92 %) 94 % (78 %, 99 %)
HIV-negativní jedinci s vyváženou
kontrolou 63 (44 %) 81 (56 %) —
a Relativní snížení rizika na základě incidentní sérokonverze, (po počátku léčby) z dvojitě zaslepené periody léčby až po
periodu 8týdenního sledování. K vyhodnocení detekovatelných plazmatických nebo intracelulárních hladin léků TDF-DP
byly použity pouze vzorky subjektů randomizovaných do skupiny užívajících emtricitabin/tenofovir-disoproxil.

Klinická studie Partners PrEP (CO-US-104-0380) hodnotila emtricitabin/tenofovir-disoproxil,
tenofovir-disoproxil 245 mg nebo placebo u 4 758 jedinců neinfikovaných HIV-1 z Keni a Ugandy
v serodiskordantních heterosexuálních párech. Jedinci byli sledováni po dobu 7 830 osobo-roků.
Základní charakteristiky jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8: Studovaná populace, studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)


Placebo
(n = 1584)
Tenofovir-
disoproxil
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
(n = 1579)
245 mg
(n = 1584)
Věk (let), medián (Q1, Q3) 34 (28; 40) 33 (28; 39) 33 (28; 40)
Pohlaví, N (%)
muži 963 (61) 986 (62) 1013 (64)
ženy 621 (39) 598 (38) 566 (36)
Klíčové párové charakteristiky, N (%) nebo medián (Q1, Q3)
Vdaná/ženatý za partnera účastnícího
se studie
1552 (98) 1543 (97) 1540 (98)
Doba (roky) spolužití s partnerem
účastnícím se studie
7,1 (3,0; 14,0) 7,0 (3,0; 13,5) 7,1 (3,0; 14,0)
Doba (roky), po kterou je znám
diskordantní stav
0,4 (0,1; 2.0) 0,5 (0,1; 2,0) 0,4 (0,1; 2,0)

Incidence sérokonverze HIV je uvedena v tabulce 9. Míra sérokonverze HIV-1 u mužů byla 0,osobo-roků expozice emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu a míra sérokonverze HIV-1 u žen byla
0,95/100 osoboroků expozice emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu. Účinnost silně souvisela
s dodržováním léčby při vyhodnocení hladin léků v plazmě nebo intracelulárních hladin léků a byla
vyšší mezi účastníky podstudie, kterým bylo poskytnuto poradenství o adherenci, jak je uvedeno
v tabulce 10.

Tabulka 9: Účinnost ve studii CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Placebo
Tenofovir-
disoproxil
245 mg
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sérokonverze/Na 52/1578 17/1579 Výskyt na 100 osoboroků (95% CI)
1,99 (1,49;
2,62)
0,65 (0,38; 1,05) 0,50 (0,27; 0,85)
Relativní snížení rizika (95% CI) — 67 % (44 %;
81 %)
75 % (55 %; 87 %)
a Relativní snížení rizika vypočtené pro mITT na základě incidentní sérokonverze (po začátku léčby). Porovnání aktivních
skupin a placeba.

Tabulka 10: Účinnost a adherence ve studii CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Kvantifikace léku
Počet se zjištěným tenofovirem / celkový
počet vzorků (%)

Odhad rizika k ochraně před
HIV-1:
Zjištěný tenofovir oproti
nezjištěnému tenofoviru
Případ Kohorta
Relativní snížení
rizika (95 % CI) p-hodnota
Skupina
FTC/tenofovir-
disoproxila
3/12 (25 %) 375/465 (81 %) 90 % (56 %; 98 %) 0,Skupina tenofovir-
disoproxila 6/17 (35 %) 363/437 (83 %) 86 % (67 %; 95 %) < 0,Podstudie
Adherence
(dodržování léčby)
Účastníci podstudie adherenceb
Placebo
Tenofovir-disoproxil
245 mg (j)+
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Relativní snížení
rizika (95 % CI) p-hodnota
Sérokonverze / Nb 14/404 (3,5 %) 0/745 (0 %) 100 % (87 %; 100 %) < 0,a Případ‘ = sérokonvertr HIV; Kohorta‘ = 100 náhodně vybraných subjektů z obou skupin, s tenofovir-disoproxilem 245 mg a
s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem. K vyhodnocení detekovatelné plazmatické hladiny tenofoviru byly použity pouze
vzorky ze skupin Případ nebo Kohorta od subjektů randomizovaných buď do skupiny užívající tenofovir-disoproxil 245 mg
nebo do skupiny užívající emtricitabin/tenofovir-disoproxil.
b Účastníci podstudie byli aktivně sledováni ohledně adherence, např. prováděním nečekaných návštěv v domácnosti a
počítáním prášků a bylo jim poskytováno poradenství za účelem dodržování studijní léčby.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu u dětí mladších než 12 let nebyly
stanoveny.

Léčba infekce HIV-1 u pediatrické populace
U pediatrické populace s infekcí HIV-1 nebyly provedeny žádné klinické studie s emtricitabinem/
tenofovir-disoproxilem.

Klinická účinnost a bezpečnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu byly stanoveny na základě studií
s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem podávanými samostatně.

Studie s emtricitabinem
U kojenců a dětí starších 4 měsíců dosáhla, nebo si udržela, většina pacientů užívajících emtricitabin
kompletní supresi HIV-1 RNA v plazmě po dobu 48 týdnů (89 % dosáhlo ≤ 400 kopií/ml a 77 %
dosáhlo ≤ 50 kopií/ml).

Studie s tenofovir-disoproxil
V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve věku až < 18 let tenofovir-disoproxil (n = 45) nebo placebo (n = 42) v kombinaci s optimalizovaným
základním režimem (optimised background regimen, OBR) po dobu 48 týdnů. V důsledku omezení
studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-
disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace
údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů (viz bod 5.2).

U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre
BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změna ve 48. týdnu (konec dvojitě zaslepené fáze) byla -0,215 a -0,165 pro Z-skóre BMD
bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil, resp. ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině
užívající tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající
placebo významný úbytek BMD bederní páteře (definovaný jako > 4 % úbytek). U 28 pacientů, kteří
dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxilem, došlo k poklesu Z-skóre BMD bederní
páteře o -0,341 a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí a léčených režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno, buď na nahrazení
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem (n = 48) nebo na pokračování původního režimu
(n = 49) po dobu 48 týdnů. Ve 48. týdnu byla u 83 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil a u 92 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml. Rozdíl v poměru pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl
ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-disoproxil. Po
vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil a u 94 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem, nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní
páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny
v 48. týdnu (na konci randomizované fáze) byly 0,032 a 0,087 pro BMD Z-skóre bederní páteře
a -0,184 a -0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině
užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve 48.
týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo
zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti
skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek (> 4 %) BMD bederní páteře byl
ve 48. týdnu pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován
u žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro
bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů.
Hodnoty BMD Z-skóre nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo pacientů (9,0 %) léčbu hodnoceným přípravkem kvůli renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů
(5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu
tenofovir-disoproxilem ukončili (medián expozice tenofovir-disoproxilu 331 týdnů).

Preexpoziční profylaxe u pediatrické populace
Předpokládá se, že účinnost a bezpečnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu při preexpoziční
profylaxi u dospívajících, kteří dodržují denní dávkovací schéma, budou podobné jako u dospělých,
kteří dodržují stejné denní dávkovací schéma. Možné účinky dlouhodobého užívání
emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu na ledviny a kosti při preexpoziční profylaxi u dospívajících jsou
nejisté (viz bod 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Bioekvivalence jedné potahované tablety s fixní kombinací emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu
s jednou tvrdou tobolkou obsahující 200 mg emtricitabinu a jednou potahovou tabletou obsahující
245 mg tenofovir-disoproxilu byla stanovena po podání jednorázové dávky zdravým jedincům
nalačno. Po perorálním podání potahované tablety obsahující emtricitabin/tenofovir-disoproxil v dávce
200 mg/245 mg zdravým jedincům jsou emtricitabin a tenofovir-disoproxil rychle absorbovány a
tenofovir-disoproxil je konvertován na tenofovir. Maximální koncentrace emtricitabinu a tenofoviru
jsou pozorovány v séru během 0,5 až 3,0 h po podání nalačno. Podání emtricitabinu/tenofovir-
disoproxilu s jídlem vede ke zpoždění v dosažení maximálních koncentrací tenofoviru přibližně o tři
čtvrtě hodiny a ke vzestupu AUC tenofoviru přibližně o 35 % a Cmax přibližně o 15 %, je-li podán
s velmi tučným nebo lehkým jídlem, ve srovnání s podáním nalačno. Za účelem optimalizace absorpce
tenofoviru se doporučuje, aby byl emtricitabin/tenofovir-disoproxil užíván s jídlem.

Distribuce

Objem distribuce po intravenózním podání byl u emtricitabinu přibližně 1,4 l/kg a u tenofoviru
přibližně 800 ml/kg. Po perorálním podání emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxilu jsou emtricitabin
a tenofovir distribuovány po celém lidském organismu. Vazba emtricitabinu na lidské plazmatické
proteiny byla in vitro < 4 % a probíhala nezávisle na koncentraci v rozmezí od 0,02 do 200 μg/ml.
V rozmezí koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml byla in vitro vazba tenofoviru na plazmatické
proteiny menší než 0,7 % a na sérové proteiny menší než 7,2 %.

Biotransformace

Metabolismus emtricitabinu je omezený. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny
thiolu, přičemž vzniká 3'-sulfoxid diastereoisomer (přibližně 9 % dávky), a konjugaci s kyselinou
glukuronovou, přičemž vzniká 2'-O-glukuronid (přibližně 4 % dávky). Studie in vitro prokázaly, že ani
tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy CYP450. Ani emtricitabin a ani
tenofovir neinhiboval in vitro metabolismus léku zprostředkovaný kterýmikoliv hlavními lidskými
izoformami CYP450, účastnícími se biotransformace léku. Emtricitabin rovněž neinhiboval
uridin-5'-difosfoglukuronyl transferázu, enzym zodpovídající za glukuronidaci.

Eliminace

Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči
(přibližně 86 %) a částečně ve stolici (přibližně 14 %). Třináct procent dávky emtricitabinu se objevilo
v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu byla 307 ml/min. Po
perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.

Tenofovir je primárně vylučován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním
systémem. Po intravenózním podání se přibližně 70-80 % dávky vylučuje močí v nezměněném stavu.
Průměrná zjevná clearance tenofoviru byla přibližně 307 ml/min. Renální clearance byla odhadnuta
přibližně na 210 ml/min, což je více než míra glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární
sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po perorálním podání je poločas eliminace
tenofoviru přibližně 12 - 18 hodin.

Starší populace

Farmakokinetické studie s emtricitabinem či tenofovirem (podávaným jako tenofovir-disoproxil)
nebyly prováděny u starších lidí (ve věku nad 65 let).

Pohlaví

Farmakokinetiky emtricitabinu a tenofoviru jsou podobné jak u pacientů tak u pacientek.

Etnikum

U emtricitabinu nebyl zjištěn žádný klinicky důležitý farmakokinetický rozdíl z důvodu etnického
původu. Farmakokinetika tenofoviru (podávaného jako tenofovir-disoproxil) nebyla specificky
studována u různých etnických skupin.

Pediatrická populace

Farmakokinetické studie s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem nebyly prováděny u dětí a
dospívajících (ve věku do 18 let). Ustálená farmakokinetika tenofoviru byla hodnocena u dospívajících pacientů infikovaných HIV-1 (ve věku 12 až < 18 let) s tělesnou hmotností ≥ 35 kg a
u 23 dětí infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let. Expozice tenofoviru u těchto pediatrických
pacientů užívajících perorálně denní dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxil
vdávce 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti v maximální dávce až 245 mg byla podobná jako expozice u
dospělých pacientů užívajících jednou denně dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg. Farmakokinetické
studie s tenofovir-disoproxilem nebyly prováděny u dětí mladších než 2 roky. Obecně je
farmakokinetika emtricitabinu u kojenců, dětí a dospívajících (ve věku od 4 měsíců do 18 let) podobná
jako u dospělých.

Předpokládá se, že farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru (podávaného jako tenofovir-disoproxil)
bude u dospívajících infikovaných a neinfikovaných HIV-1 podobná, a to na základě podobných
expozic emtricitabinu a tenofoviru u dospívajících a dospělých infikovaných HIV-1 a podobných
expozic emtricitabinu a tenofoviru u dospělých infikovaných a neinfikovaných HIV-1.

Porucha funkce ledvin

Pro emtricitabin a tenofovir po souběžném podání samostatných přípravků nebo ve formě fixní
kombinace existují u pacientů s poruchou funkce ledvin pouze omezené farmakokinetické údaje.
Farmakokinetické parametry byly převážně stanoveny po podání jednorázových dávek emtricitabinu
200 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg jedincům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruch
funkce ledvin. Stupeň poruchy funkce ledvin byl definován podle výchozí clearance kreatininu (CrCl)
(normální funkce ledvin je při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50-79 ml/min;
středně těžká porucha funkce při CrCl = 30-49 ml/min a těžká porucha funkce při
CrCl = 10-29 ml/min).

Průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice emtricitabinu 12 (25 %) μg•h/ml u jedinců
s normální funkcí ledvin, je zvýšena na 20 (6 %) μg•h/ml u jedinců s lehkou poruchou, na
25 (23 %) μg•h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou a na 34 (6 %) μg•h/ml u jedinců s těžkou
poruchou funkce ledvin. Průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice tenofoviru
185 (12 %) ng•h/ml u jedinců s normální funkcí ledvin, je zvýšena na 3 064 (30 %) ng•h/ml
u jedinců s lehkou poruchou, na 6 009 (42 %) ng•h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou a na
15 985 (45 %) ng•h/ml u jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin.

Očekává se, že prodloužený interval mezi dávkami emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu u pacientů
infikovaných HIV-1 se středně těžkou poruchou funkce ledvin by měl vést k vyšší vrcholové
plazmatické koncentraci a nižší hodnotě Cmin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.
U jedinců v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD), kteří potřebují
hemodialýzu, se léková expozice mezi dialýzami podstatně zvýšila během 72 hodin na
53 (19 %) μg•h/ml emtricitabinu, a během 48 hodin na 42 857 (29 %) ng•h/ml tenofoviru.

U HIV infikovaných pacientů s poruchou funkce ledvin byla provedena malá klinická studie hodnotící
bezpečnost, antivirovou aktivitu a farmakokinetiku tenofovir-disoproxilu v kombinaci
s emtricitabinem. Podskupina pacientů s výchozí clearance kreatininu mezi 50 a 60 ml/min,
užívajících jednu dávku denně, měla 2 - 4krát vyšší expozici tenofoviru a zhoršení funkce ledvin.

Farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru (podávaného jako tenofovir-disoproxil) u pediatrických
pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována. Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě
by bylo možné doporučit dávkování (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater

Farmakokinetika emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu nebyla studována u jedinců s poruchou funkce
jater.

Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u jedinců neinfikovaných HBV s různým stupněm
poruchy funkce jater. Obecně byla farmakokinetika emtricitabinu u jedinců infikovaných HBV
podobná jako farmakokinetika u zdravých jedinců a u jedinců infikovaných HIV.

Jedincům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruchy funkce jater hodnocené podle Child-Pugh-
Turcottovy (CPT) klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg tenofovir-disoproxilu.
Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatnĕji změněna, což
nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné hodnoty (koeficient
odchylky v %) Cmax a AUC0-∞ tenofoviru u zdravých jedinců byly 223 (34,8 %) ng/ml, resp.
050 (50,8 %) ng•h/ml v porovnání s 289 (46,0 %) ng/ml a 2 310 (43,5 %) ng•h/ml u jedinců se
středně těžkou poruchou funkce jater a 305 (24,8 %) ng/ml a 2 740 (44,0 %) ng•h/ml u jedinců
s těžkou poruchou funkce jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Emtricitabin: Neklinické údaje o emtricitabinu získané na základě konvenčních farmakologických
studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního
potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Tenofovir-disoproxil: Neklinické farmakologické studie bezpečnosti s tenofovir-disoproxilem
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Údaje ze studií toxicity po opakovaném podávání
u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo rovné klinické expozici, které jsou významné pro
klinické použití, zahrnují toxicitu pro ledviny a kosti a pokles koncentrace fosfátů v séru. Kostní
toxicita byla diagnostikována jako osteomalacie (opice) a snížená hustota kostních minerálů (bone
mineral density, BMD) (potkani a psi). Kostní toxicita u mladých dospělých potkanů a psů se
vyskytovala při expozicích ≥ 5násobných ve srovnání s expozicí u pediatrických nebo dospělých
pacientů. Kostní toxicita se vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích
po subkutánním podání (≥ 40násobná ve srovnání s expozicí u pacientů). Poznatky ze studií u potkanů
a opic naznačily, že v závislosti na podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu
s možnou sekundární redukcí BMD.

Studie genotoxicity ukázaly pozitivní výsledky v in vitro testu u myšího lymfomu, neprůkazné
výsledky v jednom z kmenů použitých v Amesově testu a slabě pozitivní výsledky v testu
neplánované syntézy DNA (unscheduled DNA synthesis, UDS) s primárními potkaními hepatocyty.
Výsledky však byly negativní v in vivo mikronukleárním testu v kostní dřeni myši.

Studie kancerogenity po perorálním podání u potkanů a myší ukázaly jen nízký výskyt duodenálních
tumorů v případě velmi vysoké dávky u myší. Není pravděpodobné, že by tyto tumory byly významné
pro použití u člověka.

Studie reprodukční toxicity u potkanů a králíků neprokázaly vliv na páření, fertilitu, březost nebo na
parametry plodu. Ve studii perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxil při dávkách
toxických pro matku snížil index životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat.

Kombinace emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu: Ve studiích genotoxicity a studiích po opakovaném
podávání s použitím kombinace těchto dvou složek, trvajících jeden měsíc nebo kratších, nebyla ve
srovnání se studiemi s jednotlivými složkami nalezena exacerbace toxikologických účinků.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa (E460)
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát (E572)

Potahová vrstva:
Hypromelosa (E464)
Monohydrát laktosy
Triacetin (E1518)
Oxid titaničitý (E171)
Hlinitý lak indigokarmínu (E132)


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Doba použitelnosti po prvním otevření lahvičky: 90 dní.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním
uzávěrem obsahující 30 nebo 90 potahovaných tablet a silikagelové vysoušedlo.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými
tabletami nebo 1 lahvičku s 90 potahovanými tabletami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AV Medical CZ s.r.o., Dobronická 1257, 148 00 Praha 4 - Kunratice, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

42/387/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 2.