TAZIP - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tazip 4 g/0,5 g prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje piperacillinum 4 g (jako piperacillinum natricum) a tazobactamum
0,5 g (jako tazobactamum natricum).

Pomocné látky se známým účinkem
216 mg (9.4 mmol) sodíku

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok
Bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tazip je indikován pro terapii následujících infekcí u dospělých a dětí starších 2 let (viz
body 4.2 a 5.1):

Dospělí a dospívající pacienti:
- závažné pneumonie zahrnující nozokomiální a ventilátorovou pneumonii;
- komplikované infekce močového ústrojí (včetně pyelonefritidy);
- komplikované nitrobřišní infekce;
- komplikované infekce kůže a měkkých tkání (včetně infekcí diabetické nohy).

Léčba pacientů s bakteriémií, která se vyskytne ve spojení s, nebo u níž existuje podezření, že je
spojená s některou z výše uvedených infekcí.

Přípravek Tazip je možné užívat při léčbě neutropenických pacientů s horečkou, u níž existuje
podezřením, že je způsobena bakteriální infekcí.

Děti ve věku od 2 do 12 let
- komplikované nitrobřišní infekce.
Přípravek Tazip je možné užívat při léčbě neutropenických pacientů s horečkou, u níž existuje
podezřením, že je způsobena bakteriální infekcí.

Je potřeba dbát ohled na oficiální pokyny týkající se náležitého používání antibakteriálních přípravků.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávka a frekvence podávání přípravku Tazip závisí na závažnosti a lokalizaci infekce a očekávaných
patogenech.

Dospělí a dospívající pacienti
Infekce
Obvyklá dávka Tazipu je 4 g piperacilinu/0,5 g tazobaktamu podávaná každých 8 hodin.

U nozokomiální pneumonie a bakteriálních infekcí u neutropenických pacientů je doporučená dávka g piperacilinu/0,5 g tazobaktamu podávaná každých 6 hodin. Tento režim může být rovněž použit při
léčbě pacientů s jinými obzvláště závažnými infekcemi.

V následující tabulce je shrnuta frekvence léčby a doporučená dávka pro dospělé a dospívající
pacienty podle indikace a stavu:

Frekvence léčby Tazip
Po 6 hodinách Závažná pneumonie
Neutropeničtí dospělí pacienti s horečkou, u níž existuje podezření,
že je způsobena bakteriální infekcí
Po 8 hodinách Komplikované infekce močového ústrojí (včetně pyelonefritidy)
Komplikované nitrobřišní infekce
Infekce kůže a měkkých tkání (včetně infekcí diabetické nohy)

Porucha funkce ledvin
Intravenózní dávku je potřeba přizpůsobit podle stupně aktuální poruchy funkce ledvin
následujícím způsobem (každého pacienta je potřeba pečlivě sledovat kvůli známkám toxicity
látky; dávku léčivého přípravku a interval podání je potřeba adekvátně přizpůsobit):

Clearence kreatininu
(ml/min)
Tazip (doporučené dávkování)
> 40 Není nutná úprava dávkování
20 - 40 Maximální doporučená dávka: 4 g/0,5 g každých 8 hodin
<20 Maximální doporučená dávka: 4 g/0,5 g každých 12 hodin

Pacientům na hemodialýze je potřeba podat navíc jednu dávku 2 g / 0,25 g piperacilinu/tazobaktamu
po každé dialýze, jelikož hemodialýza odstraňuje 30 % – 50 % piperacilinu za 4 hodiny.

Porucha funkce jater
Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2).

Dávkování u starších pacientů
U starších pacientů s normální funkcí ledvin nebo s hodnotami clearance kreatininu nad 40 ml/min
není úprava dávkování nutná.

Pediatrická populace (2 - 12 let)

Infekce
V následující tabulce je shrnuta frekvence léčby a dávka ve vztahu k tělesné hmotnosti u
pediatrických pacientů ve věku od 2 do 12 let podle indikace nebo stavu:


Dávka podle hmotnosti a frekvence léčby Indikace/stav
80 mg piperacilinu / 10 mg tazobaktamu / na 1 kg
tělesné hmotnosti / každých 6 hodin
Neutropenické děti s horečkou, u níž existuje
podezření, že je způsobena bakteriální infekcí*
100 mg piperacilinu / 12,5 mg tazobaktamu / na kg tělesné hmotnosti / každých 8 hodin
Komplikované nitrobřišní infekce *
* Nemá být překročeno maximum 4 g/0,5 g v jedné dávce během 30 minut.

Porucha funkce ledvin
Intravenózní dávku je potřeba přizpůsobit podle stupně aktuální poruchy funkce ledvin následujícím
způsobem (každého pacienta je potřeba pečlivě sledovat kvůli známkám toxicity látky; dávku
léčivého přípravku a interval podání je potřeba adekvátně přizpůsobit.):

Clearence kreatininu
(ml/min)
Přípravek Tazip (doporučená dávka)
> 50 Není nutná úprava dávkování
< 50 70 mg piperacilinu / 8,75 mg tazobaktamu / kg každých 8 hodin

U dětí na hemodialýze je potřeba po každé dialýze podat jednu dávku 40 mg piperacilinu / mg tazobaktamu / kg navíc.

Použití u dětí do 2 let
Bezpečnost a účinnost přípravku Tazip nebyla u dětí ve věku 0 až 2 roky stanovena.
Nejsou k dispozici žádné údaje z kontrolovaných klinických studií.

Délka léčby
Obvyklá délka léčby pro většinu indikací je v rozsahu 5 až 14 dní. Délka léčby by se však měla
řídit závažností infekce, patogenem a klinickou a bakteriologickou odpovědí pacienta na léčbu.

Způsob podání
Přípravek Tazip lze podávat intravenózní infuzí (doba podání infuze více než 30 min).

Pro instrukce pro rekonstituci viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky, jakékoli jiné antibakteriální agens nebo na kteroukoli pomocnou
látku.
Akutní závažná alergická reakce na jakékoli betalaktamové antibiotikum (např. cefalosporin,
monobaktam, karbapenem) v anamnéze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při výběru piparacilinu/tazobaktamu k léčbě jednotlivých pacientů je třeba vzít v úvahu vhodnost
použití širokospektrého semisyntetického penicilinu v závislosti na faktorech jako jsou závažnost
infekce a prevalenci rezistence k jiným vhodným antibakteriálním agens

Před zahájením léčby Tazipem má být pečlivě zjištěn předchozí výskyt hypersenzitivních reakcí na
peniciliny, jiná betalaktamová agens (např. cefalosporin, monobaktam, karbapenem) a další alergeny.
Byly hlášeny závažné a občas fatální hypersenzitivní (anafylakticko/anafylaktoidní) reakce [včetně
šoku] u pacientů, kteří byli léčeni penicilinovými antibiotiky včetně piperacilinu/tazobaktamu. Tyto
reakce se častěji objevily u osob s anamnézou polyvalentních alergií. Závažná alergická reakce může
vyžadovat přerušení podávání antibiotika, podání adrenalinu a jiná život zachraňující opatření.


Přípravek Tazip může způsobit závažné kožní nežádoucí účinky jako například Stevens-Johnsonův
syndrom, toxickou epidermální nekrolýzu, polékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky a
akutní generalizovanou exantematózní pustulózu (viz bod 4.8). Pokud se u pacientů objeví kožní
vyrážka, mají být pečlivě sledováni a v případě zhoršení postižených míst má být přípravek Tazip
vysazen.

Pseudomembranózní kolitida vyvolaná antibiotiky se může projevit závažným, přetrvávajícím
průjmem, který může být život ohrožující. Symptomy pseudomembranózní kolitidy se mohou objevit
během nebo po antibakteriální léčbě. V takovém případě musí být podávání peracilinu/tazobaktamu
přerušeno.

Léčba přípravkem Tazip může mít za následek vznik rezistentních mikroorganizmů, které mohou
způsobovat superinfekce.

U některých pacientů léčených beta-laktamovými antibiotiky se objevilo krvácení. Tyto reakce byly
spojeny někdy s abnormalitami v koagulačních testech, například doby srážlivosti, agregace krevních
destiček a protrombinového času. Pravděpodobnější byly u pacientů se selháním ledvin. Dojde-li
k projevům krvácení, je třeba léčbu antibiotiky přerušit a zahájit jinou vhodnou terapii.

Může se objevit leukopenie a neutropenie, zejména v průběhu dlouhodobé terapie. Proto se má
provádět pravidelné zhodnocení hematopoézní funkce.

Podobně jako při léčbě jinými peniciliny se mohou při podávání vysokých dávek objevit
neurologické komplikace ve formě křečí, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin.


U pacientů s nízkými zásobami draslíku nebo u pacientů, kteří souběžně užívají léčivé přípravky,
které mohou snižovat hladiny draslíku, se může objevit hypokalémie. U těchto pacientů je vhodné
opakovaně měřit koncentrace elektrolytů.

Porucha funkce ledvin

Vzhledem ke své potenciální nefrotoxicitě (viz bod 4.8) má být piperacilin/tazobaktam používán
s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u dialyzovaných pacientů. Intravenózní
dávky a intervaly podávání mají být přizpůsobeny stupni poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).

Sekundární analýza využívající data z velké multicentrické, randomizované kontrolované studie,
při které se zkoumala rychlost glomerulární filtrace (GFR) po podání často používaných
antibiotik u kriticky nemocných pacientů ukázala, že použití piperacilinu/tazobaktamu vedlo k
nižší rychlosti vratného GFR zlepšení ve srovnání s jinými antibiotiky. Tato sekundární analýza
vedla k závěru, že piperacilin/tazobaktam způsobil opožděné zotavení ledvin u těchto pacientů.

Kombinované použití piperacilinu/tazobaktamu a vankomycinu může být spojeno se zvýšeným
výskytem akutního poškození ledvin (viz bod 4.5).

Hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH)

U pacientů léčených piparacilinem/tazobaktamem byly hlášeny případy hemofagocytární
lymfohistiocytózy, často po léčbě delší než 10 dnů. Hemofagocytární lymfohistiocytóza je život
ohrožující syndrom patologické imunitní aktivace, který je charakterizován klinickými známkami
a příznaky rozsáhlého systémového zánětu (jako jsou horečka, hepatosplenomegalie,
hypertriacylglycerolemie, hypofibrinogenemie, vysoká hladina feritinu v séru, cytopenie a
hemofagocytóza). Pacienty, u nichž se objeví časné projevy patologické imunitní aktivace, je

třeba okamžitě vyšetřit. Pokud je diagnostikována hemofagocytární lymfohistiocytóza, je třeba
léčbu piparacilinem/tazobaktamem ukončit.

Obsah sodíku:

Jedna injekční lahvička přípravku Tazip obsahuje 216 mg sodíku, což odpovídá 10,8% doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO.
Maximální denní dávka tohoto přípravku odpovídá 43,2 % doporučeného maximálního denního
příjmu sodíku podle WHO.
Tazip je považován za přípravek s vysokým obsahem sodíku. To je třeba vzít v úvahu zejména u
pacientů s dietou s nízkým obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nedepolarizující myorelaxancia
Při současném podávání piperacilinu s vekuroniem dochází k prodloužení neuromuskulární blokády
vekuroniem. Z důvodu stejného mechanismu účinku se očekává, že neuromuskulární blokáda
způsobovaná všemi nedepolarizujícími myorelaxancii, se může v přítomnosti piperacilinu prodloužit.

Perorální antikoagulancia
Při současném podávání heparinu, perorálních antikoagulancií a jiných léčiv, které mohou ovlivnit
koagulační systém, včetně funkce trombocytů, je třeba častěji provádět vhodné koagulační testy a
pravidelně sledovat jejich parametry.

Metotrexát
Piperacilin může zpomalovat vylučování metotrexátu; proto je třeba u pacientů sledovat hladiny
metotrexátu v séru, aby se předešlo toxicitě této látky.

Probenecid
Jako u jiných penicilinů, současné podávání probenecidu a piperacilinu/tazobaktamu má za následek
delší poločas vylučování a nižší renální clearance jak pro piperacilin, tak u tazobaktamu. Vrcholové
koncentrace obou látek v plazmě se však nemění.

Aminoglykosidy
Piperacilin, ať už samostatně, nebo s tazobaktamem, významně nezměnil farmakokinetiku
tobramycinu u pacientů s normální funkcí ledvin a s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce
ledvin. Rovněž farmakokinetika piperacilinu, tazobaktamu a metabolitu M1 nebyla významně
změněna podáním tobramycinu.
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin byla prokázána inaktivace tobramycinu a
gentamicinu piperacilinem.
Informace související s podáním piperacilinu/tazobaktamu s aminoglykosidy viz body 6.2 a 6.6.

Vankomycin

Studie ukázaly zvýšený výskyt akutního poškození ledvin u pacientů, kterým byl současně podáván
piperacilin/tazobaktam a vankomycin ve srovnání se samotným vankomycinem (viz bod 4.4). Některé
z těchto studií uváděly, že interakce je závislá na dávce vankomycinu.

Nebyly zaznamenány žádné farmakokinetické interakce mezi piperacilinem/tazobaktamem a
vankomycinem.

Účinek na laboratorní testy

Neenzymové metody stanovení glukózy v moči mohou vést k falešně pozitivním výsledkům, stejně
jako při podávání jiných penicilinů. Proto je třeba provádět při léčbě přípravkem Tazip enzymové
stanovení glukózy v moči.

Řada chemických metod ke stanovení bílkovin v moči může vést k falešně pozitivním výsledkům.
Stanovení bílkovin pomocí testovacích proužků není ovlivněno

Přímý Coombsův test může být pozitivní.

Testy Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA mohou vést k falešně pozitivním výsledkům u
pacientů užívajících přípravek Tazip. U testů Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA byly
hlášeny zkřížené reakce s neaspergilovými polysacharidy a polyfuranózami.

Pozitivní výsledky testů uvedených výše je třeba u pacientů užívajících přípravek Tazip potvrdit
jinými diagnostickými metodami.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání přípravku Tazip těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie u zvířat prokázaly vývojovou toxicitu, ale nikoliv teratogenitu v dávkách toxických pro matku
(viz bod 5.3).

Piperacilin a tazobaktam procházejí přes placentu. Piperacilin/tazobaktam se má během těhotenství
používat jen tehdy, je-li to jednoznačně indikováno, např. pokud očekávaný přínos léčby převáží
možná rizika pro těhotnou ženu a plod.

Kojení
Piperacilin se v nízkých koncentracích vylučuje do lidského mléka. Koncentrace tazobaktamu
v mateřském mléce nebyla u lidí studována. Kojící ženy mají být léčeny pouze pokud očekávaný
přínos léčby převáží možná rizika pro matku a dítě.

Fertilita
Studie fertility u potkanů neprokázaly po itraperitoneálním podání tazobaktamu a kombinace
piperacilinu/ tazobaktamu žádný účinek na fertilitu a páření (viz bod

5.3.).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly prováděny žádné studie na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je průjem (objevuje se u 1 z 10 pacientů).

Z nejzávažnějších nežádoucích účinků se pseudomembranózní kolitida a toxická epidermální
nekrolýza vyskytují u 1 až 10 pacientů z 10 000. Četnosti výskytu pancytopenie, anafylaktického šoku
a Stevens-Johnsonova syndromu nelze z dostupných údajů určit.

V následující tabulce jsou shrnuty nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a preferovaných
termínů MedDRA. V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti.


Třídy orgánových
systémů
Velmi časté
(≥ 1/10)
Časté
(≥ 1/100 až <
1/10)
Méně časté
(≥ 1/1000 až <
1/100)
Vzácné
(≥ 1/10000 až
< 1/1000)
Není známo (z
dostupných
údajů nelze urči
Infekce a infestace kandidóza* pseudomembra
nózní kolitida

Poruchy krve a
lymfatického systému
trombocytopeni
e, anémie*
leukopenie agranulocytóz
a
pancytopenie* ,
neutropenie,
hemolytická
anémie*,
trombocytóza*,
eozinofilie*
Poruchy imunitního
systému
anafylaktoidní
šok*,
anafylaktický
šok*,
anafylaktoidní
reakce*,
anafylaktická
reakce*,
hypersenzitivita*
Poruchy metabolismu a
výživy
hypokalemie
Psychiatrické poruchy insomnie
Poruchy nervového
systému
bolest hlavy
Cévní poruchy hypotenze,
tromboflebitida,
flebitida,
zrudnutí

Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
epistaxe eozinofilní
pneumonie
Gastrointestinální
poruchy
průjem abdominální
bolest, zvracení,
nauzea, zácpa,
dyspepsie
stomatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
hepatitida*,
žloutenka
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka,
pruritus
erythema
multiforme*,
kopřivka,
makulopapulózn
í vyrážka*
toxická
epidermální
nekrolýza*
Stevens-
Johnsonův
syndrom*,
exfoliativní
dermatitida,
poléková reakce s
eozinofilií a
systémovými

příznaky
(DRESS)*, akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza
(AGEP)*, bulózní
dermatitida,
purpura
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
artralgie,
myalgie

Poruchy ledvin a
močových cest
renální selhání,
tubulointersticiální
nefritida*
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
pyrexie, reakce
v místě injekce
zimnice
Vyšetření zvýšení hladiny
alaninaminotran
sferázy, zvýšení
hladiny
aspartátaminotra
nsferázy,
celkové snížení
hladiny
proteinu, snížení
hladiny
krevního
albuminu,
pozitivní přímý
Coombsův test,
zvýšení hladiny
kreatininu
v krvi, zvýšení
hladiny
alkalické
fosfatázy v krvi,
zvýšení hladiny
močoviny
v krvi,
prodloužený
aktivovaný
parciální
tromboplastinov
ý čas
snížení hladiny
glukózy v krvi,
zvýšení hladiny
bilirubinu
v krvi,
prodloužený
protrombinový
čas
prodloužení doby
krvácení, zvýšení
hladiny gamma-
glutamytransferáz
y

*Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení léčivého přípravku na trh

Léčba piperacilinem byla spojena se zvýšeným výskytem horečky a vyrážky u pacientů s cystickou
fibrózou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
V postmarketingovém sledování bylo hlášeno předávkování piperacilinem/tazobaktamem. Většina
těchto příznaků, které se objevily při předávkování včetně nauzey, zvracení a průjmu, byly také
hlášeny při doporučeném dávkování. U pacientů se může vyskytnout neuromuskulární podráždění
nebo křeče při intravenózním podávání dávek vyšších, než jsou doporučené dávky (zvláště u pacientů
s poruchou funkce ledvin).

Léčba
V případě předávkování se má léčba piperacilinem/tazobaktamem přerušit.
Není známo žádné specifické antidotum.

Léčba má být podpůrná a symptomatická podle klinických příznaků pacienta. Příliš vysoké
koncentrace piperacilinu nebo tazobaktamu v séru se mohou snížit hemodialýzou (viz bod 4.4).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibiotika k systémovému užití, kombinace penicilinů, inhibitory
betalaktamáz.
ATC kód: J01CR
Mechanizmus účinku:

Piperacilin, širokospektrý semisyntetický penicilin, působí baktericidně inhibicí syntézy septa a
buněčné stěny. Tazobaktam, betalaktam strukturálně podobný penicilinům, je silný inhibitor mnoha
betalaktamáz, které jsou často příčinou rezistence na peniciliny a cefalosporiny, ale neinhibuje AmpC
enzymy a metalo-betalaktamázy. Tazobaktam rozšiřuje antibiotické spektrum piperacilinu, aby
působil na mnohé bakterie, produkující betalaktamázu, které jsou obvykle rezistentní vůči piperacilinu
samotnému.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Čas nad minimální inhibiční koncentrací (T > MIC) je považován za hlavní farmakodynamický
ukazatel účinnosti piperacilinu.

Mechanizmus rezistence:
Existují 2 hlavní mechanizmy vzniku rezistence na piperacilin / tazobaktam:
- Inaktivace složky piperacilinu betalaktamázami, které nejsou inhibovány tazobaktamem:
betalaktamázy v molekulární třídě B, C a D. Navíc, tazobaktam nechrání proti betalaktamázám
s rozšířeným spektrem (ESBLs) v molekulární třídě A a D enzymových skupin.
- Změnou proteinů vázajících penicilin (PBPs), která způsobuje snížení afinity piperacilinu
k molekulárnímu terči baktérie.


Navíc, změna permeability bakteriální membrány, tak jako exprese mnoha lékových efluxních pump,
mohou způsobit nebo přispět k bakteriální rezistenci k piperacilinu / tazobaktamu, zejména
gramnegativních bakterií.

Hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence

EUCAST klinické hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence MIC pro
piperacilin/tazobaktam (tabulka EUCAST klinických hraničních hodnot verze 10.0,
platná od 1. 1. 2020). Pro účely testování citlivosti je koncentrace tazobaktamu fixně
mg/l.

Patogen Hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a
rezistence ve vztahu ke druhu (S ≤/R >), mg/l
piperacillin
Enterobacterales (dříve Enterobacteriaceae) 8/16
Pseudomonas aeruginosa <0.Druhy rodu Staphylococcus -Druhy rodu Enterococcus -Streptococcus skupinyA, B, C a G -Streptococcus pneumoniae -Skupina viridujících streptokoků -Haemophilus influenzae 0.25/0.Moraxella catarrhalis -Grampozitivní anaeroby (kromě Clostridioides
difficile)
8/16
Gramnegativní anaeroby Hraniční hodnoty pro
rozlišování citlivosti a rezistence (PK/PD)
nespojené s druhem
4/16
Pro několik látek zavedl EUCAST hraniční hodnoty, které kategorizují organismy divokého typu
(organismy bez fenotypicky detekovatelných mechanismů získané rezistence vůči látce) jako „Citlivý,
zvýšená expozice (I)“ místo „Citlivý, standardní dávkovací režim (S)“. Citlivé hraniční hodnoty pro
tyto kombinace organismus-látka jsou uvedeny jako libovolné hraniční hodnoty „mimo měřítko“
S ≤ 0,001 mg/.l
Většina stafylokoků je producentem penicilinázy a některé jsou rezistentní na meticilin. Oba
mechanismy je činí odolnými vůči benzylpenicilinu, fenoxymethylpenicilinu, ampicilinu, amoxicilinu,
piperacilinu a tikarcilinu. Stafylokoky, které jsou citlivé na benzylpenicilin a cefoxitin, lze označit jako
citlivé na všechny peniciliny. Stafylokoky, které jsou rezistentní na benzylpenicilin, ale jsou citlivé na
cefoxitin, jsou citlivé na kombinace inhibitorů β-laktamázy, na isoxazolylpeniciliny (oxacilin,
kloxacilin, dikloxacilin a flukloxacilin) a nafcilin. U perorálně podávaných látek je třeba věnovat
pozornost dosažení dostatečné expozice v místě infekce. Stafylokoky, které v testech vychází jako
rezistentní na cefoxitin, jsou rezistentní na všechny peniciliny. S. saprophyticus citlivý na ampicilin je
mecA-negativní a citlivý na ampicilin, amoxicilin a piperacilin (bez nebo s inhibitorem betalaktamázy).
Citlivost na ampicilin, amoxicilin a piperacilin (s inhibitorem betalaktamázy nebo bez něj) lze odvodit
podle ampicilinu. Rezistence na ampicilin je u E. faecalis (potvrzeno pomocí MIC) méně častá, u E.
faecium je však běžná.
Citlivost streptokoků skupin A, B, C a G na peniciliny se odvozuje od citlivosti na benzylpenicilin, s
výjimkou fenoxymethylpenicilinu a isoxazolylpenicilinů pro streptokokovou skupinu B. Streptokoky

skupiny A, B, C a G neprodukují beta-laktamázu. Přidání inhibitoru beta-laktamázy nepřináší klinický
přínos.
K vyloučení mechanismů rezistence na beta-laktam se použije screeningový 1 μg diskový test na
oxacilin nebo MIC test na benzylpenicilin. Pokud je screening negativní (zóna inhibice oxacilinu ≥ mm nebo benzylpenicilin MIC ≤ 0,06 mg / l), lze všechny beta-laktamové látky, pro které jsou k
dispozici klinické hraniční hodnoty, včetně těch s poznámkou „Note“ označit jako citlivé bez dalšího
testování, s výjimkou cefakloru, který, pokud je uveden, by měl být označen jako „citlivý, zvýšená
expozice“ (I). Streptococcus pneumoniae neprodukuje beta-laktamázu. Přidání inhibitoru beta-
laktamázy nepřináší klinický přínos. Citlivost odvozená z ampicilinu (MIC nebo průměr zóny).
U izolátů citlivých na benzylpenicilin lze citlivost odvodit z benzylpenicilinu nebo ampicilinu. U
izolátů rezistentních na benzylpenicilin je citlivost odvozena od ampicilinu.
Citlivost lze odvodit od kombinace amoxicilin-kyselina klavulanová.

Citlivost
Prevalence získané rezistence se pro vybrané kmeny může měnit geograficky a s časem, přičemž jsou
potřebné místní informace o rezistenci, hlavně při léčbě závažných infekcí. Je-li to nutné, je třeba
kontaktovat experta v případech, kdy lokální prevalence rezistence je taková, že funkčnost přípravku u
některých typů infekcí je problematická.

Skupiny příslušných kmenů podle citlivosti na piperacilin/tazobaktam
BĚŽNĚ CITLIVÉ KMENY
Aerobní grampozitivní mikroorganizmy
Enterococcus faecalis (pouze izoláty citlivé na ampicilin nebo penicilin)
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus (pouze izoláty citlivé vůči meticilinu) £
Druhy rodu Staphylococcus, koaguláza-negativní,(pouze izoláty citlivé vůči meticilinu)
Streptococcus agalactiae (streptokoky skupiny B)†
Streptococcus pyogenes (streptokoky skupiny A)†

Aerobní gramnegativní mikroorganizmy
Citrobacter koseri
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis
Anaerobní grampozitivní mikroorganizmy
Druhy rodu Clostridium
Druhy rodu Eubacterium
Anaerobní grampozitivní koky††
Anaerobní gramnegativní mikroorganizmy
Skupina Bacteroides fragilis
Druhy rodu Fusobacterium
Druhy rodu Porphyromonas
Druhy rodu Prevotella
DRUHY, U NICHŽ MŮŽE ZÍSKANÁ REZISTENCE PŘEDSTAVOVAT PROBLÉM
Aerobní grampozitivní mikroorganizmy
Enterococcus faecium
Streptococcus pneumonia†
Skupina Streptococcus viridans†
Aerobní gramnegativní mikroorganizmy
Acinetobacter baumannii$
Citrobacter freundii
Enterobacter spp.
Escherichia coli

Klebsiella pneumonia
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia ssp.
Pseudomonas aeruginosa
Druhy rodu Serratia
TRVALE REZISTENTNÍ ORGANIZMY
Aerobní grampozitivní mikroorganizmy
Corynebacterium jeikeium
Aerobní gramnegativní mikroorganizmy
Burkholderia cepacia
Druhy rodu Legionella
Ochrobactrum anthropi
Stenotrophomonas maltophilia $
Ostatní mikroorganizmy
Chlamydophilia pneumonia
Mycoplasma pneumonia
† Streptokoky nejsou bakterie produkující β-laktamázu; rezistence v těchto organismech je způsobena
změnami v proteinech vázajících penicilin (PBP), a proto jsou izoláty citlivé na samotný piperacilin.
Rezistence na penicilin nebyla u S. pyogenes hlášena.
† † Včetně Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus a Peptostreptococcus spp.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Nejvyšší koncentrace piperacilinu a tazobaktamu po podání 4 g / 0,5 g v průběhu 30 minut
intravenózní infuzí je 298 μg/ml, respektive 34 μg/ml.

Distribuce
30 % piperacilinu a tazobaktamu se váže na plazmatické proteiny. Vazba piperacilinu nebo
tazobaktamu na proteiny krevní plazmy není ovlivněna přítomností druhé látky. Vazba metabolitu
tazobaktamu na proteiny je nevýznamná.

Piperacilin/tazobaktam se z velké části distribuuje do tkání a tělních tekutin včetně intestinálních
sliznic, žlučníku, plic, žluči a kostí. Střední tkáňové koncentrace jsou většinou 50 až 100%
koncentrací v plazmě. Distribuce do mozkomíšního moku u pacientů s nezánětlivou meningitidou je
nízká, jako u ostatních penicilinů.

Biotransformace
Piperacilin se z malé části metabolizuje na mikrobiologicky aktivní desethylmetabolit. Tazobaktam se
metabolizuje na jediný metabolit, o kterém se zjistilo, že je mikrobiologicky neaktivní.

Eliminace
Piperacilin a tazobaktam se eliminují ledvinami prostřednictvím glomerulární filtrace a tubulární
sekrece.

Piperacilin se vylučuje rychle v nezměněné formě, přičemž 68 % podané dávky se vylučuje močí.
Tazobaktam a jeho metabolity se vylučují především renální cestou, přičemž 80 % podané dávky se
objeví v nezměněné formě a zbytek jako jediný metabolit. Piperacilin, tazobaktam a desetyl
piperacilin se vylučují také do žluče.


Po jednorázovém nebo opakovaném podání piperacilinu/tazobaktamu zdravým jedincům se
plazmatický poločas piperacilinu a tazobaktamu pohyboval v rozmezí od 0,7 do 1,2 hodin a nebyl
ovlivňován dávkou ani trváním infuze. Poločas eliminace piperacilinu i tazobaktamu se zvyšuje
s klesající renální clearencí.

Neexistují žádné signifikantní změny ve farmakokinetice piperacilinu působením tazobaktamu. Zdá
se, že piperacilin snižuje eliminační rychlost tazobaktamu.

Zvláštní populace
U pacientů s cirhózou jater, ve srovnání se zdravými osobami je poločas piperacilinu a tazobaktamu
zvýšen o přibližně 25%, respektive 18%.

Poločas vylučování piperacilinu a tazobaktamu se prodlužuje se snižující se clearance
kreatininu. Při clearance kreatininu nižší než 20 ml/min je prodloužení dvojnásobné u
piperacilinu a čtyřnásobné u tazobaktamu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.

Hemodialýzou se odstraní 30 % až 50 % piperacilinu/tazobaktamu a navíc 5 % dávky
tazobaktamu ve formě metabolitu tazobaktamu. Peritoneální dialýzou se odstraní přibližně 6 %
dávky piperacilinu a 21 % dávky tazobaktamu, přičemž až 18 % dávky tazobaktamu se odstraní
ve formě metabolitu tazobaktamu.

Pediatričtí pacienti
V populační farmakokinetické analýze je odhadovaná clearance pro 9-měsíční až 12-leté děti
srovnatelná s dospělými pacienty, se střední hodnotou (SE) 5,64 (0,34) ml/min/kg. Odhadovaná
clearance piperacilinu u pacientů ve věku 2 – 9 měsíců je 80 % této hodnoty. Střední hodnota (SE)
pro distribuční objem piperacilinu je 0,243 (0,011) l/kg a nezávisí na věku.

Starší pacienti
U starších osob byl průměrný poločas vylučování piperacilinu a tazobaktamu ve srovnání s mladšími
subjekty o 32 %, respektive o 55 % delší. Tento rozdíl může být způsoben změnami v clearance
kreatininu souvisejícími s věkem.

Rasa
Ve farmakokinetice piperacilinu a tazobaktamu nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi asijskými
(n=9) a bělošskými (n=9) zdravými dobrovolníky, kteří dostali jednorázovou dávku 4g / 0,5g.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném
podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie kancerogenity nebyly
s piperacilinem/tazobaktamem prováděny.

Studie fertility a obecně reprodukce u potkanů po intraperitoneálním podání tazobaktamu nebo
kombinace piperacilinu/tazobaktamu odhalila, souběžně s toxicitou pro matku, pokles ve velikosti
vrhu a zvýšení počtu plodů se zpožděnou osifikací a změnami žeber, Fertilita F1 generace a
embryonální vývoj F2 generace se nezhoršila.

Studie teratogennity u myší a potkanů po intravenózním podání tazobaktamu nebo kombinace
piperacilinu/tazobaktamu v dávkách toxických pro matku prokázaly malé snížení hmotnosti plodu u
potkanů, ale neprokázaly žádné teratogenní účinky.

Peri/postnatální vývoj byl u potkanů po intraperitoneálním podání tazobaktamu nebo kombinace
piperacilinu/tazobaktamu zhoršen (snížená hmotnost plodu, zvýšený počet narozených mrtvých plodů,
zvýšená mortalita mláďat) souběžně s toxicitou pro matku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Žádné.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jiným léčivými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

Pokud se piperacilin/tazobaktam podává současně s jinými antibiotiky (tj. aminoglykosidy), musí se
léčivé přípravky podávat odděleně. Smícháním piperacilinu/tazobaktamu s aminoglykosidy in vitro
dochází k inaktivaci aminoglykosidu.

Piperacilin/tazobaktam se nesmí míchat s dalšími látkami v injekční stříkačce nebo v infuzní lahvi,
dokud není ověřena kompatibilita.

Piperacilin/tazobaktam má být podáván infuzním setem odděleně od ostatních léčivých přípravků,
pokud kompatibilita není stanovena.

Vzhledem k chemické nestabilitě se peperacilin/tazobaktam nesmí použít s roztoky obsahujícími
hydrogenuhličitan sodný.

Složený roztok mléčnanu sodného (Ringerův roztok s laktátem) není kompatibilní
s piperacilinem/tazobaktamem

Piperacilin/tazobaktam se nesmí přidávat do přípravků vyrobených z krve nebo hydrolyzátu albuminu.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřený: 2 roky

Po rekonstituci
Po rozpuštění je chemicky a fyzikálně stabilní 24 hodin při uchování v chladničce při teplotě 2-8 °C.

Po rekonstituci a ředění:
Po rozpuštění a ředění je chemicky a fyzikálně stabilní 48 hodin při uchování v chladničce při teplotě
2-8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba
neměla být delší než 24 hodin při 2-8°C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25° C.

Podmínky pro uchovávání rekonstituovaného/naředěného roztoku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení


Skleněná injekční lahvička typu II (50 ml) s brombutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým krytem s
polypropylenovým flip-off systémem.

Velikost balení: 1 x 1 injekční lahvička, 5 x 1 injekční lahvička, 10 x 1 injekční lahvička, 12 x injekční lahvička

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituce a zředění se má provádět za aseptických podmínek. Rekonstituovaný roztok se má před
podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice a zda není zabarven. Roztok se má použít
pouze v případě, že je čirý a neobsahuje částice.

Intravenózní podání
Rozpusťte obsah každé lahvičky příslušným objemem rozpouštědla podle tabulky níže, za použití
kompatibilního rozpouštědla pro rekonstituci.
Při rekonstituci lahvičkou lehce poklepejte, aby se prášek oddělil od stěn a dna. Za neustálého třepání
zvlhčete rozpouštědlem celý vnitřní povrch lahvičky. Třepejte tak dlouho, dokud nebude veškerý
prášek rozpuštěn, to většinou trvá 5 až 10 minut (pokyny pro zacházení vyhledejte, prosím, níže).

Obsah lahvičky Objem roztoku* přidaného do lahvičky
g/0,5 g (4 g piperacilinu a 0,5 g tazobaktamu) 20 ml

* Kompatibilní rozpouštědla pro rekonstituci:
• 0,9% (9 mg/ml) roztok chloridu sodného na injekci
• voda pro injekci1)
(1) Maximální doporučený objem vody pro injekci na dávku je 50 ml.

Rekonstituované roztoky je třeba odebrat z injekční lahvičky pomocí stříkačky. Po rekonstituci
provedené podle pokynů bude obsah injekční lahvičky odebraný stříkačkou obsahovat deklarované
množství piperacilinu a tazobaktamu.

Rekonstituované roztoky mohou být dále ředěny na požadovaný objem (např. 50 ml na 150 ml)
jedním z následujících kompatibilních rozpouštědel:
• voda pro injekci1)
• 0,9% (9 mg/ml) roztok chloridu sodného na injekci
• 5% glukóza

Pouze k jednorázovému podání. Nepoužitý roztok zlikvidujte.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HEATON k.s.
140 00 Praha Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)


15/671/08-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 11. 7. 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 12.